DE3228595A1

DE3228595A1 - System zur parenteralen verabreichung eines wirkstoffs

Info

Publication number: DE3228595A1
Application number: DE19823228595
Authority: DE
Inventors: Felix 94022 Los Altos Calif. Theeuwes; John 94301 Palo Alto Calif. Urquhart
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-07-31
Filing date: 1982-07-30
Publication date: 1983-02-17
Also published as: FR2510413A1; CH659775A5; IE821845L; CA1173795A; NO822558L; FI75738C; IE53549B1; NL191282C; NL191282B; DK159379C; FR2510413B1; FI822654L; SE8204503L; ATA295482A; IT1212664B; MX158878A; DE3228595C2; DK340982A; PT75300B; SE462365B

Description

System zur parenteralen Verabreichung eines

Wirkstoffs

Die Erfindung betrifft sowohl ein parenterales Verabreichungssystem (Infusions-System) als auch eine Wirkstoffkammer, in der ein Wirkstoff enthalten ist (und aus der dieser Wirkstoff an die Flüssigkeit abgegeben wird).

Die parenterale Verabreichung (Infusion) von medizinischen Flüssigkeiten ist übliche klinische Praxis. Die Flüssigkeiten werden insbesondere intravenös verabreicht und dieses Verfahren wird außerordentlich weit verbreitet als Teil der täglichen Behandlung von internistischen und chirurgischen Patienten angewandt. Die üblicherweise verabreichten (infundierten) Flüssigkeiten umfassen Blut und Blutersatzstoffe, Dextroselösung, Elektrolytlösung und Salzlösung. Im allgemeinen werden die Flüssigkeiten aus einem Infusions-System verabreicht, das einen

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Behälter umfaßt, der oberhalb des Patienten aufgehängt ist und bei dem die Flüssigkeit über eine Infusionsnadel dem Patienten zugeführt wird.
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Die Infusion von Flüssigkeiten ist ein wertvoller und wichtiger Bestandteil der optimalen Behandlung von Patienten. Sie stellt jedoch noch kein befriedigendes Mittel dar, um gleichzeitig damit einen zusätzlichen Wirkstoff (beneficial agent) zu verabreichen. Zur Zeit wird ein solcher zusätzlicher Wirkstoff intravenös auf folgende Arten verabreicht;

1. Entfernung des Infusions-Systems und Unterbrechen des Flüssigkeitsstroms und anschließen-, de intravenöse Verabreichung des Wirkstoffs bzw. Mittels an den Patienten und erneutes Anschließen des Infusions-Systems;

2. der Wirkstoff wird zu der Flüssigkeit in

dem Infusions-Behälter zugesetzt und dann durch den Flüssigkeitsstrom an den Patienten verabreicht;

3. der Wirkstoff wird zu einer Flüssigkeit in einem getrennten Behälter zugesetzt, der als Teilfüllung (partial fill) bezeichnet und mit der ersten Infusions-Leitung verbunden ist, durch die der Wirkstoff mit dem Flüssigkeitsstrom zu dem Patienten gelangt·;

4. ein Wirkstoff ist in einei^'piggyback" Flasche enthalten, in die eine Infusions-Flüssigkeit eingefüllt wird und wobei die Flasche anschließend mit der ersten Leitung verbunden wird, durch die der Wirkstoff an den Patienten gelangt, oder

5. der Wirkstoff wird mit Hilfe einer Pumpe verabreicht, die eine Kraft auf eine den Wirkstoff enthaltende Flüssigkeit zur intravenösen Ver-

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abreichung ausübt.

Obwohl diese Verfahren angewandt werden, besitzen sie entscheidende Nachteile. Zum Beispiel führt die Verabreichung eines Wirkstoffs durch wiederholtes Einstechen einer Nadel zu nicht notwendigen Schmerzen und Verletzungen, außerdem erfordern die anderen Methoden getrennte Zuleitungen und Verbindungen, mit der ersten Infusions-Leitung, durch die die Verabreichung weiter erschwert wird. Die Verwendung von Pumpen kann zu Drücken führen, die an der Verabreichungsstelle variieren und der Druck kann zur Bildung von Trombosen führen und die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff an den Patienten verabreicht wird, ist oft nicht bekannt, da keine geschwindigkeitsbestimmende Verabreichung möglich ist, sondern diese von dem Strom der Flüssigkeit abhängt. Darüber hinaus ist häufig eine Vorbereitung des Wirkstoffs durch den Krankenhausapotheker oder die Schwester erforderlich. Im Hinblick auf die obigen Ausführungen besteht ein Bedarf auf dem Gebiet der parenteralen Therapie besonders auf dem Gebiet der Infusion an einem für Krankenhauszwecke geeigneten Verfahren zur Verabreichung eines Wirkstoffs mit geregelter Geschwindigkeit über parenterale, insbesondere intravenöse d. h. Infusions-Systeme.

Es ist folglich Aufgabe der Erfindung, ein parenterales Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffs mit geregelter Geschwindigkeit zu entwickeln, um dadurch die Behandlung eines Menschen zu verbessern, dem ein bestimmter Wirkstoff intravenös verabreicht bzw. infundiert werden soll. Ein solches Abgabesystem soll eine Wirkstoff-

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kammer umfassen, in der ein Wirkstoff enthalten ist und aus der der Wirkstoff an die parenterale Flüssigkeit (Infusions-Lösung) mit geregelter Geschwindigkeit abgegeben wird.

Die Erfindung betrifft ein parenterales Abgabe-

*) system und eine Wirkstoffkammer, die zusammen mit diesem parenteralen (Infusions-)System angewandt werden kann. Die Wirkstoff kammer enthält a) einen Wirkstoff, der sich selbst mit der in die Wirkstoffkammer eintretenden parenteralen Flüssigkeit in situ mischt und dann einem Patienten (biological recipient) infundiert werden kann oder die Wirkstoffkammer enthält b) einen Wirkstoff, der in einem Abgabemittel enthalten ist, z. B. in einer Abgabevorrichtung für den Wirkstoff oder einer geschwindigkeitsbestimmenden Dosierungsfonn, das sich in der Kammer befindet und in dem eine Menge des Wirkstoffs festgehalten wird, um ein vorbestimmtes Programm zur Verabreichung zu ermöglichen und eine vorprogrammierte unbeeinflußte Abgabe des Wirkstoffs an die Flüssigkeit zu ermöglichen, die in die Wirkstoff kammer eintritt. Der Wirkstoff wird nach der Freisetzung aus dem Abgabemittel, d. h.

der Vorrichtung bzw. Dosierungsform, in situ mit der parenteralen (Infusions-flüssigkeit, die in die Wirkstoffkammer eintritt, vermischt bzw. formuliert. Das Abgabemittel setzt in einer bevorzugten Ausführungsform den Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit frei, die im wesentlichen unabhängig ist von der Geschwindigkeit. (dem Volumen) mit der die Infusions-Flüssigkeit in die Wirkstoffkammer eintritt und dann an den

*) (Mischkammer = formulation /5 chamber)

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Patienten infundiert wird. Die Erfindung betrifft auch ein parenterales Abgabesystem (Infusions-System) zur Verabreichung eines flüssigen Mittels, in dem das Mittel bzw. der Wirkstoff in situ mit der Flüssigkeit vermischt bzw. formuliert wird und wobei das parenterale Abgabesystem eine Kombination folgender Bestandteile umfaßt:

a) einen Behälter zur Aufbewahrung einer pharmakologisch geeigneten Flüssigkeit, die auch ein pharmakologisch annehmbarer Träger für den Wirkstoff ist;

b) eine Wirkstoffkammer, umfassend eine Wand, die einen Hohlraum umschließt und an der Oberseite eine Einlaßöffnung besitzt, die eine Kommunikation mit dem Behälter erlaubt, damit Flüssigkeit aus dem Behälter in die Wirkstoffkammer gelangen kann sowie einen Auslaß, durch den der zubereitete Wirkstoff aus der Kammer austritt;

c) einen Wirkstoff, eine Dosierungsform oder eine Abgabevorrichtung in der Wirkstoffkammer und

d) eine Leitung, die mit der Auslaßöffnung der Kammer in Verbindung steht und sich bis zu dem Patienten erstreckt.

Die Erfindung betrifft auch ein parenterales Abgabesystem, das folgende Bestandteile umfaßt: 1. Eine erste oder primäre· Flüssigkeitsleitung, bestehend aus einem Behälter mit einer medizinischen Flüssigkeit und einem ersten Schlauch, der sich von dem Behälter bis zu einem gemeinsamen Schlauch erstreckt, der zu der Infusionsstelle bei dem Patienten (bzw. Tier) führt und

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2. eine zweite Flüssigkeitsleitung, bestehend aus einem Minibehälter für eine medizinische Flüssigkeit, der in Verbindung steht mit einer Wirkstoffkammer, die mit einem zweiten Schlauch in Verbindung steht und dann mit dem gemeinsamen Flüssigkeitsschlauch zur Infusion.

Die Erfindung betrifft auch ein parenterales Abgabesystem, umfassend
1. eine erste Flüssigkeitsleitung, bestehend aus einem Behälter mit einer medizinischen Flüssigkeit, einer Tropfkammer, einer Wirkstoffkammer und einem ersten Schlauch, der mit der Wirkstoffkamer in Verbindung steht, sowie einem gemeinsamen Schlauch, der zu der Infusionsstelle führt, und

2. einer zweiten Flüssigkeitsleitung, bestehend aus einem Behälter mit einer medizinischen Flüssigkeit, einer Tropfkammer, einer Wirkstoffkammer und einem zweiten Schlauch, der mit der Wirkstoffkammer und dem gemeinsamen Schlauch, der zu der Infusionssstelle führt, in Verbindung steht.

Die Figur 1 zeigt ein wirksames intravenöses Verabreichungssystem (Infusions-System) nach der Erfindung, das allgemein als 10 bezeichnet wird. Das System 10 umfaßt einen Behälter 11 aus einem flexiblen oder halbstarren vorzugsweise transparenten Kunststoff wie Polyvinylchlorid oder einem Polyolefin, der eine medizinische Flüssigkeit 12 enthält, die zur intravenösen Verabreichung bzw. Infusion geeignet ist. Die medizinische Flüssigkeit in dem Behälter 11 ist typischerweise eine sterile Lösung, wie eine wäßrige Lösung von Dextrose, eine Lösung von Dextrose in Salzlösung, eine Elektrolytlösung und/oder Salzlösung. Die medizinische Flüssig-

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keit 12 ist auch ein pharmazeutischer Träger zur intravenösen Verabreichung und ein pharmazeutischer Träger für einen Wirkstoff, der an den Patienten verabreicht werden soll. Der Behalter 11 besitzt bei der gezeigten Ausführungsform keine Belüftungsöffnung und die medizinische Flüssigkeit steht unter Atmosphärendruck und der Behälter fällt in sich zusammen, wenn die Flüssigkeit 12 ausfließt. Der Behälter 11 ist üblicherweise so ausgebildet, daß er mit dem Hals nach unten an einen Haken 13 gehängt werden kann mit Hilfe einer Öse oder eines Loches 14, die mit dem Behälter verbunden oder das ein integraler Bestandteil des Behälters 11 ist.

Der Behälter 11 besitzt an der von Aufhängesteile entfernten Seite,d. h. am Hals,eine Verabreichungs-Öffnung 15» in die ein Verabreichungsset eingeführt werden kann.

Das erfindungsgemäß vorgesehene Verabreichungsset wird angewandt, um die Flüssigkeit 12 und einen zu dem Infusionssystem 10 zugesetzten Wirkstoff an den Patienten zu verabreichen. Das Verabreichungsset ist steril, pyrogenfrei und nach einmaliger Verwendung wegwer'fbar.Das Verabre ichungs set umfaßt die später näher beschriebenen Bestandteile und wird mit der Öffnung 15 des Behälters 11 verbunden. Die "Öffnung" 15 kann ein in dem Behälter vorhandenes ( nicht gezeigtes) Diaphragma sein oder ein hohles Verbindungsstück 16. Das Verbindungsstück 16 ist geeignet, um das Ende 17 einer Tropfkammer 18 aufzunehmen, wobei das Ende' 17 dicht über das Verbindungsstück 16 paßt. Die Tropfkammer

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•wird angewandt, um Luft abzufangen und eine Einstellung der Fließgeschwindigkeit der Flüssig- - keit 12 von dem Behälter 11 zu ermöglichen, so daß der Fluß tropfenweise statt findet. Der Auslaß in der Tropfkammer 18 ist mit einem ersten Abschnitt eines Schlauches 20 verbunden, der in den Auslaß 19 paßt. Eine einstellbare Klemme 21 vom Roll- oder Schraubentyp an dem Schlauch 20 klemmt den Schlauch ab und verringert den inneren ■10 Durchmesser, um den Flüssigkeitsfluß zusammen mit der Tropf-Sicht-Kammer 18 zu regeln. Ein zweiter Abschnitt des Schlauches 20 ist mit dem Einlaß 23 einer Wirkstoffkammer 22 verbunden. Ein dritter Abschnitt des Schlauches 20 ist mit dem Auslaß 26 der Wirkstoffkammer 22 und mit einer Adapter-Nadel-Anordnung 27 verbunden, die in eine Vene oder gegebenenfalls eine Arterie eines Menschen (bzw. Warmblüters) eingeführt ist.

Die Wirkstoffkammer 22 ist ein einzigartiger Bestandteil des Infusions*-Systems sowohl allein als auch in Verbindung mit dem System. Diefy/irkstoffkammer 22 besitzt eine solche Größe und ist geeignet zur Anwendung in Infusions-Systemen«,

sie enthält den ganzen Wirkstoff und wird in jeder Weise selbst tätig (is self-contained, self-priming, self-powered, self-formulating), und kann billig hergestellt werden. Die Wirkstoffkammer 22 enthält einen intravenös verabreichbaren Wirkstoff und die Anwendung der Wirkstoffkammer mit dem darin enthaltenen Wirkstoff erfordert keine Vorbereitung oder kein Vermischen vor der Anwendung. Die Wirkstoffkammer 22 ist eine leichte wegwerfbare Kammer, umfassend eine Wand 24, die einen Innenraum oder Hohlraum 25 umschließt. Die

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Kammer 22 besitzt einen Einlaß 23, der in Form und Größe geeignet ist, die Kammer 22 in ein Infusions-System einzusetzen und einen Auslaß 26, der ebenfalls geeignet ist, um die Kammer in das System einzufügen. Der Einlaß 23 und der Auslaß 26 sind so ausgebildet, daß der Schlauch 20 daran angeschlossen werden kann. Die Kammer 22 besteht aus Glas, Kunststoff oder ähnlichem und ist in der Zeichnung aus einem transparenten

.10 Material, um die Struktur und den darin befindlichen Wirkstoff bzw. das Mittel zu zeigen. Der Wirkstoff bzw. das Mittel in der Kammer 22 kann in irgendeiner pharmazeutischen Form vorliegen, die mit der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit eine Wirkstoffzubereitung (ein Wirkstoffmittel) ergibt. Beispiel für pharmazeutisch geeignete Formen sind fesi^kristallin, mikrokristallin in Form von Teilchen, Pellets, Granulat bzw. Körnern Pulver, Tabletten, sprühgetrocknet, lypophilisiert und verpreßte Formen, die in Gegenwart der Infusions-Flüssigkeit zerfallen und/oder sich lösen, wie verpreßte Teilchen, verpreßtes Pulver, verpreßte Granulate, zerbrechliche Schichten des Wirkstoffs in Form einer Abgabevorrichtung, bei der der Wirkstoff mit einer durch die Vorrichtung gesteuerten Geschwindigkeit an die Flüssigkeit, die in die Wirkstoffkammer 22 eintritt₍abgegeben wird, in einer Dosierungsform und ähnlichem. In der Wirkstoffkammer 22 ist im allgemeinen eine Menge des Wirkstoffs in einer Abgabevorrichtung, einer Dosierungsform, in einer pharmazeutischen Form oder ähnlichem enthalten, um ein vorgeschriebenes therapeutisches oder sonst nützliches Programm zu ermöglichen, d. h. eine Menge an Wirkstoff für das vorbestimmte nicht beeinflußte Abgabepro-

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gramm einer therapeutisch oder sonst günstigen wirksamen Menge des Wirkstoffs, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Die Wirkstoffkammer 22 besitzt allgemein ein Fassungsvermögen von ungefähr 10 bis zu 250 ml Flüssigkeit oder darüber und sie kann ungefähr 5 mg bis 20 g Wirkstoff oder darüber in den verschiedenen pharmazeutischen Formen und Abgabevorrichtungen enthalten.

Der Ausdruck "Wirkstoff",wie er hier verwendet wird,bezeichnet allgemein irgendeine Substanz, die zu einer therapeutischen oder sonstigen günstigen Wirkung führt, wie ein Arzneimittel, ein Kohlenhydrat, ein Elektrolyt und/oder ähnliches, Der Ausdruck "Flüssigkeit" bezieht sich auf eine Flüssigkeit, die parenteral einschließlich intravenös bzw. durch Infusion verabreicht werden kann und umfaßt pharmazeutisch bzw. pharmakologisch verträgliche Flüssigkeiten, die gleichzeitig ein pharmazeutisch verträglicher Träger für den Wirkstoff sind, wie Wasser, isotonische Salzlösung, Ringer's Laktat und ähnliches. Der Ausdruck "wirksames Mittel" oder "Zubereitung", wie er hier verwendet wird, gibt allgemein an, daß der Wirkstoff mit der Flüssigkeit in einer chemisch physikalischen Form vermischt^ in ihr gelöst oder suspendiert zugesetzt oder von ihr getragen wird und/oder ähnliches zur parenteralen bzw. intravenösen Verabreichung. Bei einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Infusionsvorrichtung kann die Wirkstoffkammer 22 gleichzeitig als Tropfkammer dienen, während sie eine Vorrichtung oder ein Mittel enthält. Bei dieser

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Ausführungsform wird die Wirkstoff-Tropf-Kammer angewandt, um die gewünschte Tropfgeschwindigkeit der Flüssigkeit zu erreichen. Z. B. kann die Wirkstoff-Tropf-Kammer eine schnelle Tropfgeschwindigkeit für erwachsene oder eine langsamere Tropfgeschwindigkeit für Kinder ergeben. Die Wirkstoff-Tropf-Kammer kann mit verschieden großen Einlassen zur Regelung der Tropfgeschwindigkeit hergestellt werden oder die Tropfgeschwindigkeit kann durch eine Regelklemme an dem Schlauch,der die Flüssigkeit zu der Kammer hinführt, geregelt werden. Die Wirkstoff-Tropf-Kammer kann z. B. 2 bis 75 Tropfen pro ml über 1 min bis zu 1 h abgeben. Vorzugsweise kann der Arzt (Therapeut) die Fließgeschwindigkeit auf 1 bis 20 Tropfen pro min oder je nach Bedarf des Patienten einstellen. Eine nähere Beschreibung der Wirkstoffkammer 22 ist später angegeben.

Die Figur 2 zeigt ein anderes wirksames Infusions-System nach der Erfindung, das allgemein als 10 bezeichnet wird. Das System 10 wird durch den Träger bzw. Halter 30 in der für die Abgabe geeigneten Haltung festgehalten. Das System 10 ist belüftet und erfordert den Zutritt von Luft, um wirksam zu werden. Das System 10 umfaßt einen Behälter 31 aus Glas oder einem starren Kunststoff, der in geeigneter Weise mit einem - nicht gezeigten - Gummistopfen verschlossen ist, der in dem Behälter 21 durch einen ringförmigen Verschlußring 32 festgehalten wird. Der Behälter 31 enthält eine Flüssigkeit 33» die vorzugsweise zur intravenösen Verabreichung geeignet ist. Luft tritt durch den Einlaß 34 in das System 10 ein, der als Teil des Einlaßverschlußes 35 der Tropfkammer

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ausgebildet ist. Eine Spitze 37 einer Hohlnadel durchsticht den Gummistoff des Behälters 31 und dient als Leitung,durch die Luft von dem Einlaß 34 in den Behälter 31 gelangen kann und durch die die Flüssigkeit 33 von dem Behälter 31 in die Tropfkammer 36 gelangen kann. Ein Punkt der Spitze oder Nadel 37 ist in dem Behälter 31 zu sehen und das andere Ende der Nadel 37 (nicht gezeigt) ragt in die Tropfkammer 36hinein und leitet die Flüssigkeit 33 aus dem Behälter 31 in die Tropfkammer 36. Die Tropfkammer 36 besitzt eine übliche hohle, rohrartige Form und besteht aus einer Wand, die einen inneren, die Flüssigkeit aufnehmenden Hohlraum bildet und mit einer Wirkstoffkammer 39 über einen ersten Abschnitt des Schlauches 40 verbunden ist, der sich zwischen dem Auslaß 41 der Tropfkammer 36 und dem Ende 42 der Wirkstoffkammer, das den Schlauch aufnehmen kann, befindet. Das andere Ende 43 der Wirkstoffkammer 39 ist so ausgebildet, daß es ein zweites Schlauchstück 44 aufnehmen kann. Die Wirkstoffkammer 39 besteht aus Glas oder Kunststoff und ist vorzugsweise transparent bzw. durchsichtig. Die Wirkstoffkammer 39 kann irgendeine Form haben, die geeignet ist für Infusions-Systeme und sie ist vorzugsweise rund und ihre Länge ist größer als die Breite (zylinderförmig). Die Enden 42 und 43 passen dicht über die Wand der Kammer 39 und bilden einen luftdichten, auslaufbeständigen Verschluß zur Aufnahme eines Abgabe-systems, das einen Wirkstoff abgibt zur Bildung einer wirkstoff haltigen Lösung in situ in der Kammer 39 mit der aus dem Behälter 31 in die Kammer 39 eintretenden Flüssigkeit durch Vermischen oder Lösen. Der Schlauch 44 führt die den Wirkstoff enthaltende

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Lösung von der Kammer 39 zu der Nadel 45 zur Verabreichung an einen Patienten. Eine Regelklemme 46 ist an dem Schlauchstück vorgesehen, um den Innendurchmesser des Schlauches 40 zu verringern und damit den Strom der Flüssigkeit 33 durch das System zu regeln.

Die Figur 3 zeigt ein anderes erfindungsgemäßes Infusions-System 10. Das System 10 umfaßt eine Kombination aus einem Behälter 48, der ein Reservoir für eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit darstellt und ein Belüftungsröhrchen umfaßt, das es erlaubt, daß Luft in den Behälter eintritt, während die medizinische Flüssigkeit an den Patienten infundiert wird. Der Behälter 48 ist mit einem-nicht gezeigten-Stopfen verschlossen und besitzt eine Öffnung für das Luftzuleitungsröhrchen 49. Der Behälter 48 ist über einen nicht gelüfteten Adaptor 50 für eine Hohlnadel mit dem Infusions-System verbunden, um die medizinische Flüssigkeit aus dem Behälter 48 durch das System an den Patienten zu leiten. Die Nadel 50 ragt in einen ersten Schlauchabschnitt 51, der mit einer Tropfkammer 52 verbunden ist. Die Tropfkammer ist,wie oben beschrieben vorzugsweise aus einem durchsichtigen Material wie Glas oder einem Kunststoff hergestellt, um die Anzahl der Tropfen zählen zu können , die während der Zeiteinheit durch die Kammer hindurch gehen. Ein zweiter Schlauchabschnitt verbindet die Tropfkammer 52 mit einer Wirkstoffkammer 53. Dieser zweite Schlauchabschnitt 51 geht durch eine Klemme 54 zur Regelung des Durchflusses. Die Wirkstoff kammer 53 umfaßt eine Viand ^, die einen Innenraum 56 umschließt. Die Kammer 55 enthält in dem Hohlraum 56 eine Einheitsdosis des

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Wirkstoffs 57, wie durch Punkte angegeben, zur Durchführung eines Behandlungsprogramms oder sie kann eine Abgabevorrichtung oder eine sonstige pharmazeutische Form enthalten. Der Wirkstoff 57 liegt in einer pharmazeutisch verträglichen Form vor, die in Gegenwart einer Flüssigkeit in der Kammer 55 sich lösen kann oder in kleinere Teilchen zerfallen (und sich lösen) kann unter Bildung einer wirkstoffhaltigen Lösung. Die Kammer 55 kann gegebenenfalls einen Filter umfassen, um eine sterile Flüssigkeit zu ergeben durch Entfernung von feinteiligen Bestandteilen und/oder Bakterien aus der Flüssigkeit. Dieser Filter darf die Geschwindigkeit des Flüssigkeitsdurchgangs durch die Kammer nicht stören. Die Abgabe aus einem solchen System kann z. B. gesteuert werden durch die Lösungsgeschwindigkeit, die durch die Teilchengröße des Wirkstoffs und die Löslichkeit des Wirkstoffs in der Flüssigkeit bestimmt wird, durch die Abgabegeschwiridigkeit aus einer Abgabevorrichtung und ähnliches. Die Kammer 55 besitzt ein Ende 58, das den Schlauch 51 aufnimmt und durch das die aus dem Behälter 48 kommende Flüssigkeit in die Kammer eintreten kann und ein Ende49, das den austretenden Schlauch aufnimmt. Der Schlauch trägt die wirkstoffhaltige Lösung von der Kammer 53, enthaltend eine wirksame Menge des Wirkstoffs durch die Nadel 60 zu dem Patienten, um die beabsichtigte Wirkung zu erzielen.

Figur 4 zeigt ein erfindungsgemäßes Infusions-System 10, Das System 10 umfaßt einen ersten Behälter 62 aus einem flexiblen oder halbstarren vorzugsweise transparenten Kunststoff, wie einem nicht-toxischen

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Polyolefin,· Polyvinylchlorid oder ähnlichem. Der erste Behälter ist ein großer Behälter zur Infusion (large volume parenteral, LVP) und enthält eine medizinische Flüssigkeit 63 zur parenteralen intravenösen oder sonstigen Therapie. Die medizinische Flüssigkeit 63 in dem Behälter ist typischerweise eine sterile Lösung wie eine wäßrige Lösung von Dextrose, Elektrolyten oder Salzlösung. Der Behälter 62 ist in der abgebildeten Ausführungsform nicht belüftet und die medizinische Flüssigkeit steht unter Atmosphärendruck und der Behälter fällt beim Austreten der medizinischen Flüssigkeit 63 in sich zusammen. Der Behälter 62 ist üblicherweise so ausgebildet, daß er mit dem Hals nach unten über eine Öse oder ein Loch 65, das mit dem Behälter verbunden oder ein integraler Bestandteil von ihm ist, an einen Haken 64 gehängt werden kann. Der Behälter 62 besitzt an dem von dem Haken entfernten Ende, d. h.

dem Ende des Halses eine Verabreichungsöffnung, die eine erste Flüssigkeitsleitung aufnehmen kann.

Die erste Leitung dient dazu, die medizinische Flüssigkeit 62 über ein parenterales therapeutisches System (Infusions-System) 10 an einen Patienten zu verabreichen. Die erste Leitung ist steril, pyrogenfrei und kann nach Verwendung weggeworfen werden. Sie umfaßt die später näher beschriebenen Bestandteile und ist mit der Äustrittsöffnung 66 des Behälters 62 verbunden. Die "Öffnung" 66 kann ein Diaphragma (nicht gezeigt) in dem Behälter 62 sein oder Adaptor bzw. Ansatzstück, das ein hohles Verbindungsstück (Hohlnadel) 67 aufnehmen kann. Das Verbindungsstück 67 ist so ausgestaltet, daß es das Ende 68 der

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Tropfkammer 69 erreicht. Die Tropfkammer 69 wird angewandt, um Luft abzufangen und sie erlaubt es auch zusammen mit der Regelklemme 70 die Fließgeschwindigkeit der medizinischen Flüssigkeit 63 aus dem Behälter 62 so einzustellen, daß sie tropfenweise fließt. Ein Auslaß 71 der Tropfkammer 69 ist mit einem Ende eines ersten Schlauchs 72 verbunden, der durch die Regelklemme 70 läuft, die den inneren Durchmesser verringern kann, um

.10 den Fluß zusammen mit der Tropf-Sicht-Kammer 69 zu regeln. Das andere Ende des ersten Schlauchs 72 ist mit einem Ventil (Hahn) 73 verbunden, hinter dem sich ein gemeinsamer Schlauch 74 zu einer Nadel 75 erstreckt, die z. B. in die Vene eines Patienten (Warmblüters) eingesetzt ist.

Das System 10 umfaßt ferner eine zweite Leitung, bestehend aus einem zweiten Behälter 76 oder einem Minibeutel aus einem flexiblen oder halbstarren vorzugsweise transparenten Kunststoff wie einen nicht-toxischen Polyolefin, Polyvinylchlorid oder ähnlichem. Der zweite Behälter ist ein kleiner Behälter zur Infusion (small volume parenteral, SVP) und enthält eine medizinische Flüssigkeit 78 zur parenteralen intravenösen oder sonstigen Therapie. Die medizinische Flüssigkeit 78 ist ein pharmazeutischer· Träger zur parenteralen Verabreichung, d. h. ein pharmazeutischer Träger für einen Wirkstoff, der an einen Patienten verabreicht werden soll. Der Behälter 76 ist in der in der Abbildung gezeigten Ausführungsform nicht belüftet und die medizinische Flüssigkeit 78 steht unter Atmosphärendruck und der Behälter fällt beim Austritt der medizinischen Flüssigkeit 78 in sich zusammen. Der Behälter 76 ist so ausgestaltet, daß er mit Hilfe einer Öse oder eines Lochs 79,

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das mit dem Behälter verbunden oder als integraler Bestandteil von ihm ausgebildet ist, an einem Haken 64 aufgehängt werden kann. Der Behälter 76 weist an dem von der Aufhängvorrichtung entfernten Ende, d. h. dem Hals, eine Abgabeöffnung auf, in die eine zweite Flüssigkeitsleitung eingeführt werden kann.

Die zweite Flüssigkeitsleitung nach der Erfindung wird angewandt, um die medizinische Flüssigkeit 78, zu der ein Arzneimittel zugesetzt v/erden kann, an einen Patienten zu verabreichen. Die zweite Leitung ist steril, pyrogenfrei und nach der Verwendung wegwerfbar. Sie umfaßt die später näher beschriebenen Bestandteile und ist mit der Öffnung 80 des Behälters 76 verbunden.

Die "Öffnung" 80 kann ein (nicht gezeigtes) Diaphragma in dem Behälter 76 sein oder es kann ein Adaptor bzw. Ansatzstück sein, das ein hohles Verbindungsstück 81 aufnimmt. Das Verbindungsstück 81 ist so ausgebildet,daß es mit dem Ende der Tropfkammer 83 zusammen paßt. Die Tropfkammer wird angewandt, um Luft abzufangen und erlaubt außerdem zusammen mit der Regelklemme 84 die Einstellung der Fließgeschwindigkeit der medizinischen Flüssigkeit 78 aus dem Behälter 76, so daß die Flüssigkeit tropfenweise hindurchgeht. Der Auslaß 85, der Tropfkammer 83, ist mit einem Ende eines Stückes des zweiten Schlauchs 86 verbunden, der durch die Regelklemme 84 hindurchgeht, um den inneren Durchmesser des Schlauches zu verändern, und damit die Fließ'geschwindigkeit zusammen mit

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der Tropf-Sicht-Kammer 83 zu steuern. Das andere Ende des zweiten Schlauchs 86 ist mit einer Wirkstoffkammer 87 verbunden. Die Regelklemme 84 wird angewandt, um den Strom der Flüssigkeit in die Wirkstoffkammer 87 zu steuern. Die Wirkstoffkammer 87 besteht aus Glas oder Kunststoff und ist vorzugsweise transparent bzw. durchsichtig. Die Wirkstoffkammer 87 kann irgendeine Form haben, die zur Anwendung in einem Infusions-System geeignet ist und. sie ist vorzugsweise rund ind ihre Länge ist größer als ihr Durchmesser (zylinderförmig). Das Ende des zweiten Schlauchs 86 paßt dicht mit dem Ende 89 der Kammer zusammen. Das Ende des zweiten Schlauchs kann in die Kappe 89 hinein passen oder es kann über ein Aufnahmestück der Kappe 89 übergestreift werden, um eine luftdichte, auslaufsichere Kammer zu bilden, die zumindestens einen Wirkstoff oder eine Abgabevorrichtung enthält. Die Kammer 87 ist gegebenenfalls mit einer die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden - nicht gezeigten- Membran versehen, z. B. einer mikroporösen Membran oder ähnlichem, die die Abgabegeschwindigkeit der Wirkstoff lösung aus der Kammer 87 regelt. Eine die Abgabegeschwindigkeit regelnde Membran kann auf einem Sinterglasträger liegen, der ein integraler Bestandteil der Kammer ist, oder gegebenenfalls kann eine Membran fest an die Innenseite der Kammer angeklebt, damit verschmolzen, von der nach innen verengten Wand der Kammer festgehalten, auf einem Rand der Kammer liegen oder sie kann von der Kappe 90 in der Kammer 87 getragen.oder auf ihr festgehalten sein. Ein zweites Schlauchstück 91 leitet die Wirkstofflösung von der Kammer 87 zu dem Hahn 73. Eine Regelklemme 92 ist gegebenen-

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falls an dem Schlauch 91 vorgesehen als Hilfe zur Regelung der Fließgeschwindigkeit der Wirkstoff lösung aus der Wirkstoffkammer. Die Regelklemme 91 kann allein zusammen mit der Klemme 84, zusammen mit dem Hahn . 73 oder beide zusammen mit dem Hahn 73 angewandt werden, um den Flüssigkeitsstrom der Wirkstofflösung durch die zweite Leitung zu steuern. Das Ventil bzw. der Hahn 73 ist vorzugsweise ein 3-Wege-Hahn und die Wirkstofflösung gelangt über den Hahn 73 durch den gemeinsamen Schlauch 74 an die Nadel 75 zur Verabreichung an den Patienten. D. h. die Flüssigkeit kann von der ersten Leitung, von der zweiten Leitung oder von beiden Leitungen je nach Einstellung des Hahns 73 an den Patienten verabreicht werden. Z. B. kann Flüssigkeit durch den Schlauch 72,den Hahn 73, den Schlauch 74 und die Nadel 75 oder durch den Schlauch 91» den Hahn 73, den Schlauch 74 und die Nadel 75 an den Patienten gelangen oder der Hahn kann so eingestellt werden, daß Flüssigkeit aus beiden Leitungen zugeführt wird.

Die Figurjzeigt ein erfindungsgemäßes Infusions-System 10. Das System 10 der Figur 5 ist ein belüftetes System, das, um wirksam zu werden, die Zufuhr von Luft erfordert. Das System 10 umfaßt einen Glasbehälter 94, der günstigerweise mit einem Gummistopfen dicht verschlossen ist und eine medizinische Flüssigkeit enthält, die zur parenteralen einschließlich intravenösen Verabreichung geeignet ist. Der Behälter 94 wird zur Abgabe von einem Halter 95 gehalten und Luft tritt über einen Luftfilter 96, der über eine" hohle Nadel 97, die durch den Gummistopfen hindurchgeht,· mit dem Behälter

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verbunden ist. Das andere Ende der Hohlnadel 97 (nicht gezeigt) tritt in die Tropfkammer 98 ein und leitet die medizinische Flüssigkeit aus dem Behälter 94 in die Tropfkammer 98. Die Tropfkammer ist mit einer ersten Flüssigkeitsleitung 99 verbunden, bestehend aus einem Schlauch für medizinische Zwecke, der die medizinische Flüssigkeit zu der Nadel 100 führt. Eine Rcllventilklemme 101 ist an der Flüssigkeitsleitung 99 vorgesehen, um den Flüssigkeitsstrom durch die erste Leitung 99 zu regeln. Das System 10 der Figur 5 umfaßt auch eine zweite Flüssigkeitsleitung 102, die zu einer gemeinsamen Leitung 103 in dem Verzweigungsstück bzw. Kupplungs&tück 104 führt. Das Kupplungsstück kann als Y-förmiges Verbindungsrohr ausgebildet sein, an das die erste Leitung 99, die zweite Leitung 102 und die gemeinsame Leitung 103 angeschlossen sind.

Die zweite Leitung umfaßt einen Behälter 105, der ein Minibehälter oder eine Miniflasche aus Glas ist und der günstigerweise mit einem Gummistopfen (nicht gezeigt) verschlossen ist und der eine medizinische Flüssigkeit enthält, die zur parenteralen wie intravenösen Verabreichung geeignet ist. Der Behälter 105 wird in Abgabestellung von einem Halter 95 gehalten und Luft tritt über einen Filter 1067, der über eine Hohlnadel 107, die durch den Gummistopfen/Öen Behälter 105 hinein geht, mit diesem verbunden /.Das andere Ende der Hohlnadel (nicht gezeigt) ragt in eine Tropfkammer 108 und führt die medizinische Flüssigkeit von dem Behälter 105 in die Tropfkammer 108. Die Tropfkammer 108 ist mit einer zweiten Flüssigkeitsleitung 102 verbunden, bestehend aus einem Schlauch für medizinische Zwecke,

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der die medizinische Flüssigkeit, die einen Wirkstoff transportiert,zu der Nadel 100 führt. Eine Rollventilklemme 109 ist in der zweiten Flüssigkeitsleitung 102 vorgesehen, um den inneren Durchmesser der zweiten Leitung 102 zu verringern und dadurch die Fließgeschwindigkeit der Flüssigkeit durch die zweite Leitung in eine Wirkstoffkammer zu regeln. Die Wirkstoffkammer 110 besitzt eine solche Form und ist geeignet, um in einem Infusions-System 10 angewandt zu werden. Die Wirkstoffkammer enthält den Wirkstoff und ist in jeder Weise selbst tätig und billig herzustellen. ' - Die Wirkstoffkammer 110 ist leicht und kann nach der Verwendung weggeworfen werden. Sie besteht aus einer Wand 111, die einen inneren Hohlraum 112 umschließt. Die Wirkstoff kammer 110 besitzt einen Einlaß 113, der die zweite Leitung 102 aufnimmt,und einen Auslaß 114, der. ebenfalls geeignet ist, die Kammer 110 in die zweite Leitung 102 einzufügen. Die Kammer 110 besteht aus Glas, Kunststoff oder ähnlichem und ist günstigerweise aus einem transparenten oder durchsichtigen Material, um ihre Struktur zu zeigen. Die Kammer 110 kann einen Wirkstoff oder eine den Wirkstoff freisetzende Abgabevorrichtung enthalten.

Ein wirkstoffhaltiges Mittel, das in der Kammer gebildet wird, verläßt diese über die zweite Leitung 102 und kommt mit der Flüssigkeit aus der Leitung 99 an dem Kupplungsstück 104 zusammen und gelangt dann über die gemeinsame Leitung 103 zur Infusion an einen Patienten.

Die Figur 6 zeigt ein anderes-Infusionssystem 10 nach der Erfindung. Das System 10 umfaßt eine erste Leitung 118 und eine zweite Leitung 119, die sich in Abgabe stellung oberhalb des Patienten an einem Halter 20 befinden. Die erste Leitung 118 umfaßt

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■ in Kombination einen Behälter 121, der ein Reservoir für eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit 122 darstellt -und ein inneres Belüftungsröhrchen 123 besitzt, das es erlaubt, 'daß Luft in den Behälter 121 eintritt, wenn die medizinische Flüssigkeit den Behälter 121 verläßt und einem Patienten infundiert wird. Der Behälter 121 enthält ein groSes Volumen einer sterilen Flüssigkeit zur Modifizierung und Aufrechterhaltung physiologischer Funktionen bei einem Patienten. Der Behälter 121 ist mit einem Stopfen 124 verschlossen, der durch einen umgebogenen Rand 125 festgehalten wird. Das Belüftungsröhrchen 123 erstreckt sich durch den Stopfen 124 und erlaubt es, daß Luft in den Behälter eindringt. Der Behälter 121 steht in Verbindung mit einer Tropfkammer 126 über das Ende der Hohlnadel 127, die durch den Stopfen 124 hindurchgeht. Die Tropfkammer 126 wird, wie oben beschrieben, angewandt, um die Zahl der Tropfen 128 der medizinischen Flüssigkeit 122 zu zählen, die durch die Tropfkammer 126 innerhalb einer Zeiteinheit hindurchgehen. Die Tropfkammer 126 umfaßt einen Raum, in dem die medizinische Flüssigkeit festgehalten wird und ist an den Enden durch Kappen und 130 verschlossen, die dicht über die rohrförmige Wand 131 passen und eine sterile Flüssigkeitskammer bilden. Die Flüssigkeitskammer besteht aus einem durchsichtigen Material wie Glas oder durchsichtigem Kunststoff, um die Tropfen sehen und damit zählen zu können. Die medizinische Flüssigkeit 122 verläßt die Tropfkammer 126 durch einen ersten Abschnitt eines Schlauch 132, der die medizinische Flüssigkeit zu der Wirkstoffkammer 133 leitet. Die Wirkstoffkammer 133 umfaßt eine Wand 134, die einen

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inneren Raum 135 umschließt und an den Enden 136 und 137 durch Kappen bzw. Verschlüsse verschlossen ist, die über die Wand der Kammer passen. Der Schlauch 132 tritt in die Verschlußkappe 136 ein und stellt eine Verbindung zwischen der Wirkstoffkammer und der Tropfkammer her und ein zweiter Schlauch 138, der durch eine Klemme 139 führt, transportiert die Flüssigkeit zu einem Zwei-Wege-Hahn 140. Die Flüssigkeit geht durch den Hahn 140 ΙΟ in den gemeinsamen Schlauch 141 und die Nadel zu dem Patienten.

Eine zweite Leitung 119 besteht aus einem Behälter 143, der zur Aufbewahrung einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit 144 dient. Der Behälter 143 besitzt ein inneres Belüftungsröhrchen 145 durch das Luft in den Behälter 143 eintreten kann. Der Behälter 143 ist durch einen Stopfen 146 verschlossen, der von einem Rand 147 festgehalten wird. Der Behälter 143 ist ein Minibehälter oder eine Miniflasche und faßt ungefähr 100 bis 500 ml Flüssigkeit, die angewandt wird zum kontinuierlichen Arzneimitteltransport oder zum unterbrochenen Transport an einen Patienten. Der Behälter 143 ist mit einer Tropfkammer 148 über eine Hohlnadel 149 verbunden,durch die die medizinische Flüssigkeit aus dem Behälter 143 über eine zweite Leitung an den Patienten gelangt. Die Tropfkammer 148 ist so ausgebildet, daß die Anzahl der Tropfen 150 gezählt werden kann, die innerhalb einer Zeiteinheit durch die Tropfkammer 148 hindurchgehen. Die medizinische Flüssigkeit verläßt die Tropfkammer über einen ersten Abschnitt eines Schlauchs 151, der zu einer Wirkstoffkammer 152 führt. Die Wirkstoffkammer 152 besteht, wie oben beschrieben,

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aus einer Wand aus einem flüssigkeitsundurchlässigen Material, das einen Raum umschließt, der eine Einheitsdosis eines Wirkstoffs oder eine Abgabevorrichtung aufnimmt. Die Kammer 152 besitzt ein bekanntes Volumen und vorzugsweise eine Skala, die das in der Kammer vorhandene Flüssigkeitsvolumen anzeigt. Die Kammer 152 besitzt ein Ende 153, das den Schlauch 151 aufnimmt und ein Ende 154, das im Stande ist, den austretenden Schlauch 155 aufzunehmen. Der Schlauch 155 läuft durch die Klemme 156 und kann zum An- und Abstellen oder zur Regelung des Durchflußvolumens oder zur Regelung der Fließgeschwindigkeit durch die zweite Leitung dienen. Der Schlauch 155 führt die den Wirkstoff enthaltende Flüssigkeit aus der Kammer 152 zu dem Hahn 14O und dann durch den gemeinsamen Schlauch 141 und die Nadel 142 zu dem Patienten.

Bei der Anwendung wird das Infusions-System 10 der Figur 6 ähnlich angewandt wie das Infusions-System der Figur 5. D. h. das System 10 der Figur 6 kann angewandt werden 1. zur Verabreichung einer vorgewählten medizinischen Flüssigkeit, enthaltend einen vorgewählten Wirkstoff durch Öffnen der Regelklemme 139 und Schließen der Regelklemme 156 und Einstellen des Hahns so^ daß Flüssigkeit aus dem Schlauch 138 in den Schlauch 141 gelangt; 2. zur Verabreichung einer unterschiedlichen vorgewählten medizinischen Flüssigkeit, enthaltend einen unterschiedlichen vorgewählten Wirkstoff durch Öffnen der Regelklemme und Schließen der-Regelklemme 139 und Einstellen des Hahns 140, um Flüssigkeit aus dem Schlauch in den Schlauch 141 zu leiten und 3. zur Verab-

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• ■ · ·

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reichung eines bestimmten Flüssigkeitsvolumens, enthaltend eine bestimmte Menge an Wirkstoff, eine vorgewählte Zeit lang, indem man a) Flüssigkeit durch die erste oder die zweite Leitung fließen läßt, während der Hahn 140 für die erste oder zweite Leitung geschlossen ist; b) ein bekanntes Flüssigkeitsvolumen in eine der beiden Wir list off kammern eintreten läßt, das bestimmt wird durch Ablesen des Meniskus gegen die Skala der Kammer; c) den Wirkstoff in der Wirkstoffkammer durch Auflösen einer bestimmten Menge des in der Kammer vorhandenen Wirkstoffs oder des von der darin enthaltenen Abgabevorrichtung abgegebenen Wirkstoffs in' einem bekannten Volumen Flüssigkeit zubereitet, wobei die Menge durch die Löslichkeit in der Flüssigkeit über die Zeit bestimmt wird und d) den Wirkstoff dem Patienten verabreicht, wann immer das gewünscht wird, indem der Hahn 141 so gertellt wird, daß er einen Zustrom aus der jeweils gev/ünschten Wirkstoff kammer ermöglicht. So ermöglicht es das erfindungsgemäße Infusions-System die gleiche Flüssigkeit und unterschiedliche Arzneimittel oder unterschiedliche Flüssigkeiten und unterschiedliche Arzneimittel an einen Patienten zu verabreichen durch entsprechende Auswahl der Flüssigkeit und des Arzneimittels für eine erste oder zweite Leitung. Die Erfindung macht es auch möglich, Arzneimittel■kontinuierlich abwechselnd oder unterbrochen entsprechend der jeweiligen Therapie zu verabreichen.

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Figur 7 zeigt ein Infusions-System 10 nach der Erfindung. Das System 10 ist ein durch die Schwerkraft wirkendes System zur Verabreichung von zwei medizinischen Flüssigkeiten und zwei Wirkstoffen mit unabhängigen oder aufeinander abgestimmten Geschwindigkeiten durch zwei Leitungen, eine erste und eine zweite Leitung. Die erste Leitung 158 umfaßt einen Behälter 159, der eine erste medizinische Flüssigkeit 160 enthält, die an einen Patienten über eine längere Zeit verabreicht werden soll, und wird in der für die Abgabe geeigneten Stellung gehalten mit Hilfe eines Hackens 1"6'1. Der erste Flüssigkeitsliefernde Behälter 159 ist aus Glas oder einem transparenten, nicht toxischen Kunststoff hergestellt und unter sterilen Bedingungen dicht verschlossen, worden. Der Behälter 159 ist mit einem Gummistopfen 162-verschlossen, der durch einen ringförmigen Rand in dem Behälter 159 festgehalten wird.

Der erste Behälter 159 steht in Verbindung mit einer Tropfkammer 164. Die Tropfkammer 164 steht in Verbindung mit dem Behälter 159 über eine Hohlnadel 165, die durch den Stopfen 162 hindurch in den Behälter 159 ragt. Die Tropfkammer 164 ist eine übliche belüftete 165 Tropfkammer, wie sie in der medizinschen Praxis bekannt ist. Die Tropfkammer 164 besteht grund sätzlich aus zwei Teilen, einem konischen Gehäuse

166 zur Aufnahme der Flüssigkeit und einer Kappe

167 am Einlaß und läuft in eine Auslaßöffnung 168 aus. Die Tropfkammer 164 läßt Luft über den Lufteinlaß 161 in das System eintreten, der als Teil der Kappe ausgebildet ist. Die Geschwindigkeit der Tropfen 169 der Flüssigkeit, die aus dem Behälter 159 fließt, wird durch eine Klammer 170, die sich

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in der ersten Leitung weiter unten befindet, geregelt. Ein erster Abschnitt eines Schlauch 171 für medizinische Zwecke, der an den Auslaß 168 angeschlossen ist, ergibt eine Flüssigkeitsleitung zwischen der Tropfkammer 164 und dem Einlaß 171 der Wirkstoffkammer 172.

Die Wirkstoffkammer 172 besitzt eine solche Größe und ist geeignet zur Anwendung in dem Infusions-System Die Wirkstoffkammer 172 enthält den Wirkstoff, ist in jeder Beziehung selbsttätig wirksam und kann billig hergestellt werden. Die Wirkstoffkammer ist leicht und kann nach der Verwendung weggeworfen werden und besteht vorzugsweise aus einem klaren transparenten Material wie Glas oder Kunststoff. Die Wirkstoffkammer 172 umfaßt eine Wand 173, die einen Hohlraum

174 bildet und umschließt und einen Einlaßverschluß

175 umfaßt, der den Schlauch 171 aufnimmt und einen Auslaßverschluß 176, der geeignet ist, den Schlauch 177 aufzunehmen. Der Schlauch 177 läuft durch die Klemme 170, die vorgesehen ist, um den inneren Durchmesser des Schlauchs 177 zu verringern, um den Strom der Flüssigkeit durch die erste Leitung zu regeln oder zu unterbrechen. Der Schlauch 177 tritt in ein Kupplungsstück 178 ein, das als Y-förmiges Verbindungsstück ausgebildet ist, und den Schlauch 177 der ersten Leitung aufnimmt und einen gemeinsamen Schlauch 179, der zu einer Injektionsnadel 180 führt, zur Verabreichung des wirkstoffhaltigen Mittels an den Patienten.

Die zweite Leitung 181 umfaßt einen Behälter 182, der ein Minibehälter oder eine Miniflasche aus Glas oder Kunststoff ist, günstigerweise mit einem Gummistopfen 183 dicht verschlossen, der durch den Verschlußring 184 in dem Behälter 182 festgehalten

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wird. Der Behälter 182 wird in der zur Abgabe geeigneten Position gehalten durch einen Halter 161 und er enthält eine medizinische Flüssigkeit 185, die sowohl zur parenteralen,einschließlich intravenösen Verabreichung geeignet ist, als auch als Träger für einen Wirkstoff. Luft tritt in den Behälter 182 über einen Lufteinlaß 186 ein, der als integraler Bestandteil der Spitze (Nadel) 187 ausgebildet ist, die hohl ist und den Gummistopfen 183 des Behälters 182 durchsticht. Der andere Punkt 188 der Nadel 187 geht durch den Einlaßvepschluß 189 der Tropfkammer 190 hindurch und bringt die medizinische Flüssigkeit in Tropfenform 191 aus dem Behälter in die Tropfkammer. Die Tropfkammer 190 steht in Verbindung über einen Schlauch

192 mit einer Wirkstoffkammer 193» Die Wirkstoffkammer 193 ist so ausgebildet wie die Wirkstoffkammer 172 der ersten Leitung. Die Wirkstoffkammer

193 ist mit einem zweiten Schlauch 194 verbunden, der aus einem medizinish verträglichen Material hergestellt ist und der durch eine V-Klemme 195 läuft zur Regelung oder Steuerung des Flusses des wirkstoffhaltigen Mittels durch die zweite Leitung. Der Schlauch 194 tritt in das Kupplungsstück 178 ein, um in einem gemeinsamen Strom 179 zur Infusion über die Nadel 180 an den Patienten zu gelangen.

• Der Wirkstoff in den Wirkstoffkammern 172 und 193 kann in irgendeinem pharmazeutischen Zustand vorliegen wie als reiner Wirkstoff oder in einer Vorrichtung, die ein flüssiges wirkstoffhaltiges Mittel bildet, bestehend aus einem Wirkstoff und einer medizinischen Flüssigkeit, die in die Kammern

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172 und 173 eindringt, und er braucht vor der Anwendung nicht zubereitet, rekonstituiert oder vermischt zu werden. Der Strom der medizinischen Flüssigkeit aus der Wirkstoffkammer 172 oder 193 kann gestartet, abgebrochen, geregelt oder unterbrochen werden durch die Klemmen 170 oder 195 allein oder zusammen, die es erlauben, daß der Schlauch 177 bzw. 194 offen, geschlossen oder teilweise verschlossen bleibt, um den Strom der Flüssigkeiten entsprechend zu regeln. Entsprechend kann der Strom der wirkstoffhaltigen Flüssigkeit aus der Kammer 172 bzw. 193 dirigiert werden.

Das Infusions-System 10, wie es in der Figur 7 dargestellt ist, kann in der Klinik von einem Arzt, einer Schwester oder einer Pflegekraft folgendermaßen angewandt werden: 1. Zur Verabreichung einer einen Wirkstoff enthaltenden medizinischen Flüssigkeit durch die erste Leitung durch Einstellung der Regelklemme 170 in offene Stellung und Verschluß der Regelklemme 19^» um den Flüssigkeitsstrom in der zweiten Leitung zu verhindern, wodurch der Fluß durch die erste Leitung in die Injektionsnadel 180 gewährleistet wird. 2. Zur Verabreichung einer wirkstoffhaltigen medizinischen Flüssigkeit durch die zweite Leitung durch Öffnen der Regelklemme 195 und Schließen der Regelklemme I70, um den Flüssigkeitsstrom in der ersten Leitung abzusperren, wodurch der Strom durch die zweite Leitung in die Injektionsnadel 180 gewährleistet wird, und 3. zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge in einem bekannten Flüssigkeitsvolumen durch beide Leitungen durch Regelung des Flüssigkeitsstroms durch die Regelklemmen 170 und 195, wobei sich die Flüssigkeiten in dem Kupplungsstück 178 vermischen und anschließend

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an den Patienten verabreicht werden» Die mit dieser Ausführungsform mögliche Arbeitsweise macht es möglich, zwei unterschiedliche Wirkstoffe in zwei unterschiedlichen Flüssigkeiten durch zwei verschiedene Leitungen kontinuierlich oder mit Unterbrechungen zu verabreichen sowie die Verabreichung von zwei unterschiedlichen Wirkstoffen in unterschiedlichen Flüssigkeiten zur gleichen Zeit.

Die Figuren 8 bis 25 zeigen Ausführungsformen der Wirkstoffkammern, die für die Infusions-Systeme der Figuren 1 bis 7 angewandt werden können. Figur 8 zeigt eine Wirkstoffkammer 197, die leicht und nach einmaliger Verwendung wegwerfbar ist und die geeignet ist zur Anwendung für Patienten, bei denen die parenterale Verabreichung (Infusion) einer Flüssigkeit, die einen Wirkstoff enthält, erforderlich ist. Die Kammer 197 umfaßt einen rohrförmigen Körper 198, der mit einem Paar von Kappen 199 und 200 verschlossen ist, zur Aufnahme von Flüssigkeit und Wirkstoff. Die Kappen 199 und 200 sitzen dicht auf dem Körper 198 usd bestehen vorzugsweise aus einem dicht schließenden (self-sealing Gummi, durch den eine Hohlnadel eingeführt werden kann^ oder aus Gummi mit einem vorgebohrten Loch, das mit einer Latexscheibe abgedeckt ist, durch die eine Verbindung zum Inneren der Kammer 197 hergestellt werden kann. Die Wirkstoffkammer 197 kann vorzugsweise hermetisch abgeschlossen sein, ist feuchtigkeitsbeständig,undurchlässig für Mikroorganismen und durchlässig für ionisierende Strahlung zur Sterilisierung.

Figur 9 zeigt eine Wirkstoffkammer 201, bei der ein Teil entfernt ist, um das Innere der Kammer

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zu zeigen. Die Kammer 201 der Figur 9 umfaßt eine Wand 202, von der ein Teil entfernt ist,sowie Endstücke 203 und 204. Die Endstücke 203 und 204 passen über den Körper der Wirkstoffkammer 201 und besitzen ein hohles Anschlußstück 205 bzw. 206 zur Aufnahme eines Schlauchs, der in oder über die Ansatzstücke gleiten kann. Die Wirkstoffkammer 201 enthält einen Wirkstoff 207, der in einer parenteral verabreichbaren Flüssigkeit wie einer intravenös verabreichbaren bzw«, für Injektionszwecke geeigneten Flüssigkeit löslich ist, und einem Film bzw. eine Folie 208 aus einem Material zur Regelung der Durchflußgeschwindigkeit von Flüssigkeit und Wirkstoff aus der Kammer 201. Die Folie 208 besteht bei einer bevorzugten Ausführungsform aus einem die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs regelnden Polymer wie einem mikroporösen Polymer wie einem Polycarbonat, einem semipermiablen Polymer wie Celluloseacetat oder einem Diffusionspolymer wie Ethylen-Vinylacetat-Copolymer. Die Polymer-Folie wird erfindungsgemäß bei einer bevorzugten Ausführungsform angewandt, um die Abgabegeschwindigkeit der wirkstoffhaltigen Lösung aus der Kammer 201 zu steuern, d. h. die Abgabegeschwindigkeit von Wirkstoff und Flüssigkeit aus der Kammer 201. Die Kammer 201 ist mit einer Folie am Auslaß dargestellt. Sie kann jedoch gegebenenfalls auch eine Folie am Einlaß aufweisen.

Die Figur 10 zeigt eine Wirkstoffkammer 209 in offener Darstellung, umfassend einen teilchenförmigen Wirkstoff 210, eine die Abgabegeschwindigkeit regelnde Polymer-Folie 211, z. B. aus Celluloseacetat oder . ähnlichem und einen Filter 212. Der Filter 212 ist

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ein üblicher Filter mit einer Porengröße von 0,1 bis 5 >im und insbesondere 0,22 ο der 0,45 >um, um Bakterien und unerwünschte Bestandteile aus der durchströmenden Flüssigkeit zurückzuhalten und damit beizutragen, die Lösung steril zu halten.

Die Figur 11 zeigt eine Wirkstoffkammer 213, bestehend aus einer Wand 214 in Form eines Rohres sowie Kappen 215 und 216 zur Bildung einer dicht verschlossenen Kammer, die(Flüssigkeit und)ein Abgabesystem enthält. Die Kappen 215 und 216 schliessen mit der Kammer 213 dicht und können ein integrales rohrförmiges Ansatzstück 217 bzw. 218 umfassen, das einen Schlauch aufnimmt. Die Ansatzstücke 217 und 218 sind vorzugsweise rund, um einen Schlauch aufzunehmen, der über diese Ansatzstücke oder in sie hinein gleitet. Das in der Wirkstoffkammer 213 angegebene Abgabesystem umfaßt eine "Vielzahl von winzigen Pillen 219 mit geregelter Abgabe eines Wirkstoffs wie eines Arzneimittels an eine in die Kammer 213 eintretende Flüssigkeit. Diese winzigen Pillen oder Perlen sind im Detail im Schnitt als 220 angegeben und umfassen einen Kern aus Wirkstoff 221, der von einer Wand oder Hülle 222 aus einem die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Material umgeben ist. Die kleinen Pillen 219 besitzen eine große Membranoberfläche, um hohe Abgabegeschwindigkeiten des Wirkstoffs zur Bildung einer wirkstoffhaltigen Lösung zu erreichen. Die Gesamtzahl der kleinen Pillen 219 in der Wirkstoffkammer 213 kann als weiteres Mittel zur Regelung der Menge an Wirkstoff, die zur Bildung einer Lösung abgegeben wird, variiert werden. Die Materialien, die die Hülle 222 bilden, können aus solchen Materialien

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ausgewählt werden, die den Wirkstoff 21 über unterschiedliche physikalisch -chemische Mechanismen abgeben. Diese Mechanismen umfassen eine Erosion, Diffusion und Osmose. Die Hülle 222 setzt, wenn sie durch Osmose wirkt, den Wirkstoff durch Aufbrechen frei. Der Wirkstoff 221 ist bei dieser Ausführungsform in Form eines osmotisch gelösten bzw. löslichen Stoffes wie eines therapeutisch annehmbaren Salzes vorhanden und ergibt einen osmotischen Druckgradienten über die Hülle 222 gegenüber der äußeren Flüssigkeit. Die zur Bildung der Hülle 222 angewandten Membranmaterialien sind solche, die für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig sind. Typische derartige Materialien sind ausgewählt aus der Gruppe Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosetriacetat und ähnlichen. Die osmotisch wirksame Hülle kann in verschiedener Dicke auf den Wirkstoff aufgebracht werden, z. B. durch Trommelbeschichten (pan coating), Aufsprühen (spray-pan coatin), Beschichten nach Wurster (Wurster fluid air-suspension coating) und ähnliches. Die Hülle wird gebildet unter Anwendung organischer Lösungsmittel wie Methylenchlorid-Methanol, Methylenchlorid-Aceton, Methanol-Aceton, Ethylendichlorid-Aceton und ähnliches. Materialien und Verfahren zur Herstellung von osmotisch wirksamen Wänden sowie das osmotische Aufbrechen dieser Wände sind angegeben in den US-PSen 2 799 241, 3 952 741, 4 014 334 und 4 016 880.

Bei einer anderen Ausführungsform kann die Hülle 222 der kleinen Perlen 219 aus einem die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs bestimmenden Material

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bestehen. D. h. der Wirkstoff 221 löst sich in der Hülle oder in (through) Poren in der Wand und tritt durch die Wand oder die Poren mit geregelter Geschwindigkeit durch Diffusion hindurch. Beispielhafte Materialien, die geeignet sind zur Herstellung von Diffusionswänden oder Wänden mit Poren sind u. a. Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethy] — cellulose, Polyethylen, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Copolymer, Polypropylen, Silicon und ähnliche. Die Hülle kann., durch die oben beschriebenen Verfahren aufgebracht werden und Materialien, die zur Bildung der Hülle geeignet sind, sind u. a. in den US-PSen 3 938 515, 3 948 262 und 4 014 335 beschrieben.

Die Hülle 222 der kleinen Perlen 219 kann auch aus biologisch abbaubaren (bioerodible) Materialien bestehen, die mit geregelter Geschwindigkeit abgebaut werden und den Wirkstoff 221 an die Flüssigkeit in der Kammer 213 abgeben. Biologisch abbaubare Materialien, die zur Herstellung der Hüllen 222 geeignet sind, umfassen Polycarbonsäuren, Polyester, Polyamide, Polyimide, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polyorthoester und Polycarbonate.

Diese Polymere und Verfahren zur Herstellung der Hülle 222 sind in den US-PSen 3 811 444, 3 867 519, 3 888 975, 3 971 367, 3 993 057 und 4 138 344 angegeben. Die Menge an Wirkstoff, die in einer kleinen (timed) Pille enthalten ist, betragt allgemein ungefähr 10 ng bis zu 20 mg und die Anzahl der kleinen Perlen in der Kammer beträgt ungefähr 10 bis 1 000, vorzugsweise 50 bis 150. Die kleinen Perlen, bestehend aus der Hülle und dem Wirkstoffkern, besitzen einen Durchmesser von mindestens 100 /um und vorzugsweise

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von mindestens 2 000 um. Die kleinen Perlen können einen oder mehrere Überzüge, aus den die Hülle bildenden Materialien besitzen. Die Kammer 213 besitzt gegebenenfalls einen Träger 223 für die Perlen. Der Träger 223 kann ein Film bzw. eine Folie mit die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Eigenschaften sein und aus einem Polymer bestehen, das den Wirkstoff aus der Kammer 213 abgibt. Der Träger 223 kann eine mikroporöse polymere Membran, ein Träger aus gesintertem Glas, ein Sieb, eine Lochplatte und/oder ähnliches sein.

Figur 12 zeigt eine Wirkstoffkammer 224, die ähnlich aufgebaut ist und aus einer Wand 226, die einen Hohlraum 227 umschließt, und einem Einlaß 228 und einem Auslaß 229 besteht. In der Kammer 224 sind viele kleine Kapseln 230 enthalten, von denen einige im Schnitt dargestellt sind (231)» die Kapseln 230 umfassen eine Wand oder Hülle 232, die eine Masse aus einem flüssigen Arzneimittel 233 umgibt. Die kleinen Kapseln können hergestellt werden durch Coacervationsverfahren (Zusammenfließen), die im wesentlichen darin bestehen, daß drei nicht miteinander mischbare Phasen hergestellt werden, eine flüssige Arbeitsphase, eine Phase aus dem Kernmaterial und eine Überzugsphase. Die Überzugsphase wird als Flüssigkeit auf dem Kern-rmaterial abgeschieden und üblicherweise durch thermische Behandlung, Vernetzung oder Verdampfen des Lösungsmittels verfestigt unter Bildung von Mikrokapseln.

Die auf diese Weise hergestellten Kapseln besitzen eine mittlere Teilchengröße von einigen Zehntel eines yum bis zu 5 000 /um und bei einigen Ausführungen kann auch eine größere, aber dennoch kleine Kapsel angewandt werden.

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Die Teilchengröße ist jedoch nicht kritisch für die erfindungsgemäße Vorrichtung. Geeignete Verfahren zur Herstellung von Mikrokapsel sind z. B₀ angegeben von Bungenberg de Jong und Kass, Biochem.Z₀, Bd. 232, So 338 bis 345, 1931; Colloid Science, Bd. 11, "Reversible System", herausgegeben von H.R. Kruyt, 1949, Elsevier Publishing Co., Inc., New York; J. Pharm. Sei., Bd. 59, Nr. 10, S. 1 367 bis 1 376, 1970 und Pharmaceutical Science, Remington, Bd. XIV, S. 1 676 bis 1 677, 1970, Mack Publishing Co., Easton, PA.. Die Wirkstoffkammer 224 enthält auch eine Folie 234, die die feinen Kapseln festhält und die auch als Mittel zur Regelung der Abgabegeschwindigkeit der Arzneimittellösung aus der V/irkstoffkammer 224 dienen kann.

Figur 13 zeigt eine Wirkstoffkammer 236, bestehend aus einer Wand 237, die einen Hohlraum 238 umgibt mit einem Einlaßende 239 und einem Auslaßende 240.

Die Kammer 236 enthält mehrere Hohlfasern 241, von denen eine teilweise im Schnitt dargestellt ist, umfassend eine Wand 242, die aus einem semipermiablen Polymer, einem Diffusionspolymer, einem mikroporösen Polymer, einer Schicht oder einem Laminat aus zwei oder mehreren Schichten bestehen kann und die einen Hohlraum 243 umgibt, in dem ein Arzneimittel 244 enthalten ist. Die Hohlfasern liefern eine große freie Oberfläche zur Abgabe einer großen Menge Wirkstoff in die Wirkstoffkammer. Die Hohlfasern können eine Länge von wenigen mm bis zu einigen cm oder darüber, einen Durchmesser von einem mm oder mehr besitzen und in der Kammer können mindestens eine bis zu einigen 100 oder mehr Hohlfasern enthalten sein. Die Hohlfasern sind an den Enden 241a und 241b offen und sie können aus nicht-Cellulose-

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Polymeren durch Spinnen in der Schmelze mit geformten Spinndüsen hergestellt werden. Hohlfasern können auch hergestellt werden durch Verspinnen einer Celluloselb"sung in einem organischen Lösungsmittel in bestimmte Regenerierungsmittel wie n-Octanol, wenn das Lösungsmittel Dialkylaxylamid ist und n-Hexanol, wenn das Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist. Die Hohlfasern können mit dem Arzneimittel gefüllt werden unter Verwendung einer Lösung des Arzneimittels, die in ein offenes Ende der Faser eingespritzt wird durch Tränken mit einer Arzneimittellösung und ähnliches. Die Hohlfasern können einen Wirkstoff durch Diffusion, Dialyse, osmotische Mechanismen Auslaugen oder ähnliches freisetzen. Die Menge an freigesetztem Wirkstoff aus den Fasern kann ferner reguliert werden durch Auswahl der Dimensionen und der Anzahl der Hohlfasern in der Wirkstoffkammer. Ein Verfahren zur Herstellung von Hohlfasern ist in der US-PS 4 086 418 angegeben. Die Wirkstoffkammer 236 enthält gegebenenfalls einen Träger 245, der die Fasern festhält und der den Durchgang von Arzneimittelzubereitung aus der Kammer 236 erlaubt.

Die Figur 14 zeigt eine Wirkstoffkammer 246 in aufgeschnittener Darstellung, umfassend eine Wand 247, die einen Hohlraum 248 umgibt, mit einem Einlaß 249 und einem Auslaß 250 zum Ein- und Austritt von Flüssigkeit aus der Kammer 246. In der Kammer 246 ist eine Vielzahl von Fasern 251 enthalten, die ein Arzneimittel 252 enthalten, das durch Punkte angegeben ist. Die Fasern 251, die das Arzneimittelabgabesystem darstellen, können natürlich oder synthetisch sein und können verschiedene Strukturen besitzen, sie können fest bzw₀ massiv, halbfest oder porös und ähnliches sein. Sie können auch eine

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Vielzahl von geometrischen Formen bzw. Querschnitten besitzen, z. B. rund, oval, rechteckig, quadratisch, dreiblättrig^ sowie verschiedene Längen, Querschnitte und ähnliches. Die Pasern können als Reservoir dienen, inblem der Wirkstoff dispergiert ist. Geeignete Fasern können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Z. B. können das Fasermaterial und das Arzneimittel bzw. der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst durch kleine Öffnungen eines Spitzkopfs extrudiert und dann verfestigt werden nach Standard-Schmelzspinn-, Naßspinn- oder Trockenspinnverfahren. Bei.einer anderen Arbeitsweise können die Fasern hergestellt werden durch Pumpen einer Schmelze von Faser und Arzneimittel durch eine Spinndüse. Bei einem solchen Verfahren kann der Faserdurchmesser von einigen Zehntel >um bis zu einem mm oder ähnlichem variiert werden durch Ziehen (by down-drawing, or by up-drawing techniques). In der Kammer können sich Fasern unterschiedlicher Stärke befinden. Die das Reservoir bildenden Fasern können gefüllt, gesättigt oder halbgefüllt v/erden mit dem Arzneimittel durch Eintauchen, Tränken oder ähnliches, wobei die gewünschte Menge an Arzneimittel in die Fasern eindringt. Andere Verfahren und Arzneimittel zur Herstellung von Fasern sind angegeben in den US-PSen 3 228 887 und 3 921 636. Die die Fasern bildenden Materialien können Polyolefine, Polyamide, Polyurethane, Cellulosematerialien und ähnliches " sein. Verfahren zur Herstellung von Fasern sind angegeben in Encyclopedia of Science- and Technology, Bd. 5, S. 263 bis 276, 1971,, erschienen bei McGraw Hill Co., New York. Die Kammer 246 enthält auch eine Membran 253, die die Fasern festhält und die aus einem Diffusions- oder porösen Polymfir bestehen kann, um zusammen mit den Fasern die Menge an

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J¹= ■··■

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Arzneimittellösung zu regeln, die dem Patienten infundiert wird.

Figur 15 zeigt eine Wirkstoffkammer 255» bei der ein Teil der Wand 256 entfernt ist und den Raum

257 zeigt, in dem sich ein Wirkstoffabgabesystem

258 befindet. Das System 258 umfaßt ein Reservoir aus einem abbaubaren (erodible) Polymer, von dem ebenfalls ein Teil entfernt ist, 259, um den darin dispergierten Wirkstoff 260 zu zeigen« Das abbaubare Polymer kann ausgewählt sein aus der Gruppe der Polyorthoester, Polyorthocarbonate, PoIyglykolsäure, Polymilchsäure, Polyacetalen, PoIyketalen, Polyaminosäuren und ähnlichen. Verfahren und abbaubare Polymere sind in der US-PS 4 180 64-6; in Int. J. of Pharmaceutics, Bd. 7, S. 1 bis 18, 1980 und in Biodegradables and Delivery Systems for Contrception, 2. Kapitel, herausgegeben von E.S.E. Hafex und W.A.A. Van Os, verlegt bei G.K.

Hall, Boston, 1980 angegeben. Die Kammer 255 kann auch eine die Abgabegeschwindigkeit regelnde polymere Folie 261 wie aus Celluloseacetat oder ähnlichem und einen Filter 262 umfassen. Der Filter 262 ist ein üblicher Filter mit Poren 263 mit einer Porengröße von 0,1 bis 5 yum und insbesondere 0,22 oder 0,45 /am zur Entfernung von Bakterien und unerwünschten Bestandteilen aus dem Flüssigkeitsstrom, wodurch er mit dazu beiträgt, eine sterile Lösung aufrechtzuerhalten.

Figur 16 zeigt eine Wirkstoffkammer 265, in der ein Wirkstoffabgab⁰system enthalten ist, bestehend aus einer Vielzahl von Teilchen 266 aus einem Ionenaustausche rharz, an die ein Wirkstoff 267 ionisch

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gebunden ist. Das Harz kann die Form von unregelmäßigen Teilchen, Perlen oder Tropfen besitzen. Die Teilchen oder ähnliches können in der Größe variieren. Die Größe beträgt üblicherweise 0,04 bis 2 mm (10 bis 350 mesh). Die Harze können Homopolymere, Copolymere, Derivate davon oder vernetzte Harze sein. Typische Harze umfassen Ionenaustauscherharze wie vernetztes Styrol-Divinylbenzol und ähnliches, an das der Wirkstoff 267 ionisch gebunden ist. Der Wirkstoff 267 wird von dem Harz 266 an die in die Wirkstoffkammer eintretende Flüssigkeit abgegeben, wobei in der Kammer eine Wirkstofflösung zur Verabreichung an den Patienten entsteht. Die Kammer 265 kann auch eine die Abgabegeschwindigkeit bestimmende Folie 268 und einen Filter 269 mit Poren 270 enthalten, um zu vermeiden, daß Bakterien und unerwünschte Bestandteile aus der Wirkstoffkammer austreten. Die Ionenaustauscherharze sind in der US-PS 4 203 440 angegeben.

Figur 17 zeigt eine Wirkstoffkammer, in der eine Abgabevorrichtung enthalten ist. Die Wirkstoffkammer kann in einer ersten Leitung, eira? zweiten Leitung oder beiden Leitungen angewandt werden. Die Wirkstoffkammer 272 der Figur 17 ist ein weiterer einzigartiger Bestandteil des parenteralen Abgabesystems bzw. Infusionssystems. Die Wirkstoffkammer umfaßt in der dargestellten Form eine Wand 273, die einen Innenraum 274 bildet und umgibt. Die Kammer 272 besitzt einen Einlaß 275, der geeignet ist, um die Kammer 272 in ein Infusionssystem einzufügen und einen Auslaß 276, der ebenfalls für diesen Zweck geeignet ist. Der Einlaß 275 und der Auslaß 276 sind so ausgebildet, daß

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sie jeweils mit einem Schlauch verbunden werden können. Die Kammer 272 besteht aus Glas, Kunststoff oder ähnlichem und ist, wie dargestellt, aus einem transparenten bzw. durchsichtigen Material hergestellt, um die Struktur und die darin befindliche Vorrichtung zu zeigen. Bei der gezeigten Ausführungsform besteht die Kammer 272 aus zwei ineinander passenden Hälften 277 und 278, die eine Abgabevorrichtung 279 innerhalb eines Hohlraums 274 aufnehmen. Eine Rückhaltevorrichtung 280 in der Hälfte 278 erlaubt den Durchgang von Flüssigkeit, hält die Vorrichtung 279 jedoch in dem Raum 274 fest und verhindert, daß die Vorrichtung 279 den Auslaß 276 verstopft.

Die in Figur 17 gezeigte Abgabevorrichtung 279 ist eine osmotisch wirksame geschwindigkeitsbestimmende feste Abgabevorrichtung wie sie in der US-PS 3 845 770 beschrieben ist. Die transparent dargestellte osmotische Abgabevorrichtung 279 umfaßt eine semipermeable Wand 281, ζ. B. aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat und ähnlichem, die eine Kammer 282 bildet, in der ein Wirkstoff 283 oder ein Arzneimittel (durch Punkte angegeben) enthalten ist. Die Wirkstoffzubereitung 283 ergibt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 281 der Vorrichtung 279 gegenüber der Flüssigkeit in der Kammer 272. Die Wirkstoffzubereitung kann einen Wirkstoff umfassen, der einen osmotischen Druckgradienten ergib"^ oder die Wirkstoffzubereitung kann einen Wirkstoff umfassen im Gemisch mit einem osmotisch wirksamen, gelösten bzw. löslichen Stoff wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid und ähnlichem, der einen

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osmotischen Druckgradienten ergibt, der wesentlich größer ist als die Flüssigkeit in der Kammer 272. Ein Durchgang 284 erstreckt sich durch die semipermeable Wand 288 und stellt eine Verbindung zwischen der Kammer 282 der Vorrichtung und dem Äußeren der Vorrichtung 279 dar. Bei der Anwendung tritt Flüssigkeit in die Kammer 272 ein und wird durch die semipermeable Wand 281 der Vorrichtung 279 in die Kammer 282 der Vorrichtung eingesaugt, um das osmotische Gleichgewicht herzustellen, mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand, wodurch in der Kammer der Vorrichtung eine Lösung entsteht, die den Wirkstoff 283 enthält und die über den Durchgang 284 mit einer Geschwindigkeit abgegeben wird, die durch die Vorrichtung 279 bestimmt wird, über längere Zeit. Die Abgabe der Wirkstofflösung aus der Vorrichtung 279 zum homogenen Vermischen mit der Flüssigkeit in der Kammer 272 wird bei dieser Ausführungsform durch die Vorrichtung 279 gesteuert und ist im wesentlichen unabhängig von der Fließgeschwindigkeit der Flüssigkeit durch die Kammer 272. Die Vorrichtung 279 behält ihre pysikalische und chemische Integrität während der gesamten Abgabezeit bei.

Figur 18 zeigt eine Wirkstoffkammer 272 in aufgeschnittener Darstellung, enthaltend eine andere Vorrichtung 285 zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine intravenös verträgliche Flüssigkeit, die in die Kammer 272 eintritt. Die Vorrichtung 285 ist aufgeschnitten dargestellt und umfaßt einen inneren Massenübertragungsleiter 286, der als fester Kern dargestellt ist und aus einem polymeren Material

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wie gehärtetem Polydimethylisoxan besteht, mit dem Wirkstoff 28? darin dispergiert. Diesen

Kern 286 umgibt eine, die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit regelnde, Membran 288, vorzugsweise aus einem polymeren Material wie Polyethylen. Sowohl der Kern 286 als auch die Membran 288 sind für den Durchgang des Wirkstoffs 287 durch Diffusion durchlässig, d. h. der Wirkstoff kann sich sowohl in dem Kern 286 als aucftⁿaer Membran 288 lösen und durch sie hindurchdiffundieren. Die Permiabilität des Kern 286 jedoch größer als diejenige der Membran 288 und die Membran 288 wirkt damit als geschwindigkeitsbestimmender Teil für die Wirkstoffabgabe aus der Vorrichtung 285. Die Vorrichtung behält ihre physikalische und chemische Integrität während der gesamten Abgabezeit bei. Eine Abgabevorrichtung 285 ist in der US-PS 3 845 480 beschrieben.

Figur 19 zeigt eine Wirkstoffkammer, bei der ein Teil der Wand entfernt ist und in der sich eine Abgabevorrichtung 289 zur Abgabe eines Wirkstoffs mit geregelter Geschwindigkeit aus der Vorrichtung

289 an die in die Kammer 272 eintretende Flüssigkeit befindet. Die Vorrichtung 289 ist ebenfalls aufgeschnitten dargestellt und umfaßt ein Reservoir

290 aus einem flüssigen Kern (Massenübertragungsleiter) 291 wie einem für medizinische Zwecke geeigneten flüssigen Öl, der für den Durchgang des Wirkstoffs durchlässig ist und den wirkstoff 292, z. B. das Arzneimittel Phenobarbital₍ enthält. Das Reservoir 290 ist von einer Wand 293 umgeben, aus einem die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs oder Arzneimittels regelnden Material, das für den Durchgang des Wirkstoff 292 durchlässig ist wie

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Vf

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einem Polyolefin. Die Durchgangsgeschwindigkeit des Wirkstoffs 292 durch die Wand 293 ist geringer als durch den Kern 291, so daß die Wirkstoff-Freisetzung durch die Wand 293 der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Abgabe des Wirkstoffs 292 aus der Vorrichtung 289 ist. Die Vorrichtung 289 behält ihre physikalische und chemische Integrität während der gesamten Abgabezeit bei. Eine Abgabevorrichtung 289 ist in der US-PS 3 993 073 angegeben.

Figur 20 zeigt eine Wirkstoffkammer 272, bei der ein Teil der Wand entfernt ist und in der sich eine andere Vorrichtung 294 zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine in die Kammer 272 eintretende Flüssigkeit unter Bildung einer intravenös verabreichbaren Wirkstoffzubereitung befindet. Die Vorrichtung ist teilweise aufgeschnitten dargestellt und umfaßt eine Wand 295, die ein Reservoir 296 umschließt, das den Wirkstoff 297 enthält. Das Reservoir besteht aus einem festen Träger, der für den Durchgang des Wirkstoffs durchlässig ist wie gehärtetem Polydimethylsiloxan, enthaltend z. B. als Wirkstoff Diazepam. Die Wand 295 besteht aus einem mikroporösen Material, in dessen Poren ein die Wirkstoffabgabegeschvindigkeit bestimmendes Medium enthalten ist, das für den Durchgang des Wirkstoffs 297 durchlässig ist, und ist hergestellt worden aus einem mikroporösen Polymer, das gebildet worden ist durch Copräzipitation eines Polykations und eines Polyanions. Die Freisetzung des Wirkstoffs 296 wird durch die Vorrichtung geregelt, die ihre physikalische und chemische Integrität, während sie sich in der Kammer 272 befindet, beibehält. Die Vorrichtung 294 ist in der US-PS

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3 993 072 beschrieben.

Figur 21 zeigt eine Wirkstoffkammer 272, die zum Teil aufgeschnitten dargestellt ist und in der eine Abgabevorrichtung 298 zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine medizinische Flüssigkeit, die in die Kammer 272 eintritt, unter in situ-Bildung einer intravenös verabreichbaren Wirkstofflösung enthalten ist. Die Vorrichtung 298 umfaßt eine Matrix 299, in der der Wirkstoff 300 verteilt ist. Die Matrix 299 besteht aus einem polymeren Material, das nicht abbaubar ist, d. h. seine physikalische und chemische Integrität über die Zeit beibehält und das für den Durchgang des Wirkstoffs 300 durch · Diffusion durchgängig ist. Die Abgabegeschwindigkeit aus der Matrix wird bestimmt durch die Geschwindigkeit, mit der sich der Wirkstoff löst und durch die Matrix hindurchdiffundiert, so daß die Diffusion aus der Matrix der abgabegeschwindigkeitsbestimmende Schritt ist. Die Matrix kann irgendeine beliebige Form besitzen, z. B. die eines Stabes, einer Scheibe und ähnliches, so daß sie in die Kammer 272 paßt. Die geeigneten Polymeren umfassen Polyolefine wie Polyethylen, das z. B. Muskelrelaxantien und ähnliches enthält. Materialien, die zur Herstellung derartiger Vorrichtungen geeignet sind, sind in der US-PS 3 921 636 angegeben.

Figur 22 zeigt eine Wirkstoffkammer 272, teilweise aufgeschnitten, in der sidi ein Vorrichtung 301 zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine in die Kammer 272 eintretende Flüssigkeit befindet. Die Vorrichtung 301 ist ebenfalls teilweise aufgeschnitten dargestellt und besteht aus einem mikroporösen polymeren Material 302, in dem der Wirkstoff 303 verteilt ist.

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Die Matrix 302 besteht aus einem nicht-toxischen inerten Polymer, das nicht abbaubar ist und eine Vielzahl von Mikroporen besitzt, durch die der Wirkstoff mit geregelter Geschwindigkeit an die in die Kammer 272 eintretende Flüssigkeit abgegeben wird. Mikroporöse Materialien, die für diesen Zweck geeignet sind, sind in den US-PSen 3 797 und 3 948 254 angegeben.

Figur 23 zeigt eine Wirkstoffkammer 272 in aufgeschnittener Ansicht, in der sich eine Vorrichtung

304 zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine in die Kammer 272 eintretende medizinische Flüssigkeit befindet. Die Vorrichtung 304 ist ebenfalls aufgeschnitten dargestellt und umfaßt Depots eines löslichen (gelösten) Wirkstoffs 305,dispergiert und im wesentlichen einzeln umgeben von einem Polymer 306, das für den Durchgang des löslichen Wirkstoffs undurchlässig und für den Durchgang der in die Kammer 272 eintretenden Flüssigkeit durchlässig ist. Der lösliche Wirkstoff oder das Arzneimittel

305 übt einen osmotischen Druckgradienten über das Polymer gegenüber der Flüssigkeit aus, die in die Kammer 272 eindringt. Der Wirkstoff 305 wird mit geregelter Geschwindigkeit freigesetzt, in^dem Flüssigkeit aus der Kammer durch das Polymer in die Depots eingesaugt wird und den löslichen Stoff löst und einen hydrostatischen Druck in den Depots erzeugt, der auf die Wand der Depots wirkt und dadurch Öffnungen bildet, die den Wirkstoff mit geregelter Geschwindigkeit über die Zeit freisetzen. Das Polymer 306 ist nicht abbaubar und die Vorrichtung 304 kann als Matrix, als Stab, als Scheibe oder ähnliches geformt sein. Verfahren und Materialien zur Herstellung von osmotisch aufbrechenden Abgabesystemen sind in der US-PS 4 177 256 beschrieben.

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Figur 24 zeigt eine Wirkstoffkammer 272 in aufgeschnittener Ansicht, in der eine Vorrichtung 307 enthalten ist, die zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine medizinisch verträgliche Flüssigkeit, die durch die Kammer 272 hindurchgeht, dient.

Die Vorrichtung 307 ist ebenfalls aufgeschnitten dargestellt und umfaßt eine äußere Wand 308 aus einem semipermeablen Polymer, das für die Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirk-Stoffs und gelöster Stoffe im wesentlichen undurchlässig ist- Eine Schicht 309 aus einem osmotisch v/irksamen löslichen Stoff, z. B. Natriumchlorid befindet sich auf der Innenseite der Wand 308. Die lösliche Schicht 309 umgibt einen inneren Behälter 310 aus einem flexiblen Material, das für den gelösten Stoff und den Wirkstoff undurchlässig ist. Der Behälter 310 besitzt einen Durchgang 311 zur Abgabe eines Wirkstoffs 312 an eine Flüssigkeit in der Kammer 272. Die Vorrichtung 307 gibt den Wirkstoff ab, in/dem Flüssigkeit aus der Kammer 272 durch die äußere V/and 308 hindurchgeht und kontinuierlich den löslichen Stoff 309 löst, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen, wodurch das Volumen zwischen der V/and 3O8 und dem Behälter 310 kontinuierlich wächst. Diese Volumenzunahme führt dazu, daß der Behälter 310 kontinu- -ierlich zusammengedrückt wird und den Wirkstoff 312 aus der Vorrichtung 307 mit geregelter Geschwindigkeit durch den Durchgang 311 an die durch die Kammer 272 hindurchgehende Flüssigkeit abgibt. Durch Osmose wirksame Abgabevorrichtungen sind in den US-PSen 3 760 984 und 3 995 631 angegeben.

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Figur 25 zeigt eine Wirkstoffkammer 314, die eine integrale Tasche 315 aufweist und einen Wirkstoff 316, z. B. ein Arzneimittel wie Ephedrin- sulfatι enthält. Die Tasche 315 besteht aus einer Wand 317» aus einem Material wie einem Diffusions-, semipereablen oder mikroporösen Polymer, das den Durchgang der medizinischen Flüssigkeit ■

in die Tasche 315 und den Austritt der darin gebildeten Lösung erlaubt. Bei einer Ausführungsform, wenn die Wand 317 aus einem semipermeablen Polymer besteht, kann sie eine Abgabeöffnung aufweisen, um die Wirkstofflösung an die Kammer 314 abzugeben. Die Wand 317 ist mit Hilfe eines Klebemittels.durch Heißverschmelzen oder auf ähnliche Weise mit der Wand 318 der Kammer 314 verbunden. Die Wand 318 besteht aus einem Material, das für den Durchgang des Wirkstoffs der medizinischen Flüssigkeit und der Wirkstofflösung im wesentlichen undurchlässig ist. Bei der Anwendung tritt Flüssigkeit in die Kammer 314 und dann in die Tasche 315 ein, in der sie eine den Wirkstoff enthaltende Lösung bildet, die in die Kammer 314 austritt und von dort an den Patienten verabreicht wird. Das System der Figur 25 erlaubt eine Steuerung des Flüssigkeitsεtroms unabhängig von der Wirkstoffabgabe. Die Abgabe wird gesteuert durch die Transportcharakteristika der Membran 317 und der Flüssigkeitsstrom wird gesteuert durch einen Widerstand, z. B. einen Strömungsregulator in der Flüssigkeitsleitung.

Das erfindungsgemäße parenterale Abgabesystem bzw. Infusionssystem kann angewandt werden zur Verabreichung zahlreicher Wirkstoffe, z. B. wenn es erwünscht ist, diesen Wirkstoff durch Infusion

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und insbesondere durch intravenöse, intra-arterielle, intraperitoniale oder subcutane Verabreichung zu zuführen. Z. B. wird bei einer Anwendungsform zur intraperitonialen Verabreichung von Flüssigkeit und Wirkstoff, das Verabreichungssystem mit einer Kanüle verbunden, die durch die Bauchwand des Patienten hindurchgeht. Das parenterale Verabreichungssystem wird vorzugsweise jedoch zur intravenösen Therapie angewandt. Bei der intravenösen Therapie kann das parenterale Abgabesystem angewandt werden zum intravenösen Flüssigkeitssatz, z. B. zur Verabreichung von Plasma, Salzlösung oder ähnlichem und gleichzeiiigenoder intermettierenden bzw. abwechselnden Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneimittels. Bei einer anderen Arbeitsweise zur Wiederherstellung des Elektrolytgleichgewichts, z. B. durch Zufuhr von Natrium? Kaliumj-Chloridionen oder ähnlichem zusammen mit einem Arzneimittel an einen Patienten, dem Elektrolyt sowie ein Arzneimittel intravenös zugeführt werden müssen. Bei der intravenösen Ernährung wie beim Ersatz von Dextrose und der gleichzeitigen oder periodischen Verabreichung eines Arzneimittels an einen Patienten, bei dem eine solche Therapie erforderlich ist. Das parenterale Abgabesystem nach der Erfindung, umfassend eine erste Leitung und eine zweite Leitung, wobei sich V/irkstoffkammer >jin einer oder beiden Leitungen befinden, kann auch zur intravenösen Behandlung in der Veterinärmedizin angewandt werden.

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Sl

Leerseite

Claims

PATEN TAN WALTE

WUE Sl HOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ

EUROPEAN PATENTATTORNEYS

3228591

DR.-INJ. FRANZ TPUESTHOFF

DR.PHIL. FREDA TPUESTHOFF (1927-I9J6)

DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-1971)

DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN

DR.-ING. DIETER SEHRENS

DIPL.-ING.; DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

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Anm.: Alza Corporation

D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE

TE LE FON: (089) 66 20 5 I TELEGRAMM: PROTECTPATENT

Telex: j24070

Patentansprüche

1.' System zur parenteralen Verabreichung eines Wirkstoffs, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Bestandteile umfaßt:

a) einen Behälter für eine pharmakologisch ver-5 trägliche Flüssigkeit,

b) eine Tropfkammer, die mit dem Behälter in Verbindung steht und die Geschwindigkeit bestimmt, mit der die Flüssigkeit durch das System fließt, und

10 c) eine Wirkstoffkammer, die mit der Tropfkammer in Verbindung steht, umfassend

1) eine einen Hohraum umschließende Viand,

2) einen Einlaß zum Eintritt der Flüssigkeit aus der Tropfkammer in die V/i rks to ff kammer,

15 3) einen Auslaß für die Flüssigkeit aus der

Wirkstoffkammer, und

4) einen Wirkstoff, der mit der in die Wirkstoffkammer eintretenden Flüssigkeit ein flüssiges wirkstoffhaltiges Mittel ergibt.

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2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Bestandteile umfaßt:

a) einen Behälter für eine pharmakologisch verträgliche Flüssigkeit,

b) eine Tropfkammer in Verbindung mit dem Behälter, und

c) eine gemeinsame Leitung, die mit der Tropfkammer in Verbindung steht und aus ihr Flüssigkeit aufnimmt, und mit der Wirkstoffkammer in Verbindung steht und aus ihr das flüssige wirkstoffhaltige Mittel aufnimmt ο

3. System nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß es die folgenden Bestandteile umfaßt:

a) einen Behälter für eine pharmakologisch verträgliche Flüssigkeit,

b) eine Tropfkammer in Verbindung mit dem Behälter, c) eine Wirkstoffkammer in Verbindung mit der Tropfkammer, umfassend

1) eine einen Hohlraum umschließende Wand,

2) einen Einlaß zum Eintritt der Flüssigkeit aus dem Behälter in die Wirkstoffkammer,

3) einen Auslaß für die Flüssigkeit aus der Wirkstoffkammer, und

4) einen Wirkstoff, der mit der in die Wirkstoffkammer eintretenden Flüssigkeit ein flüssiges wirkstoffhaltiges Mittel ergibt,

d) eine gemeinsame Leitung, die mit den Wirkstoffkammern in Verbindung steht, und die flüssigen wirkstoffhaltigen Mittel aus den V/i rks to ff kammern aufnimmt.

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4. System nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Wirkstoffkammer in einer Abgabevorrichtung enthalten ist.

5. System nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff in der Kammer in einer Dosierungsform enthalten ist.

6. System nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

7. System nach Anspruch 1 bis 3» dadurch g e kennzeichnet, daß eine Membran in der Wirkstoffkammer vorgesehen ist, die zur Regelung der Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Wirkstoffkammer beiträgt.

8. System nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet , daß es einen Schlauch zur Leitung der Flüssigkeit aus der Wirkstoffkammer umfaßt.

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