DK158929B

DK158929B - Medicinske klaebeark til transdermal administration af nitroglycerin samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK158929B
Application number: DK275482A
Authority: DK
Inventors: Toshio Ito
Original assignee: Nichiban Kk; Taiho Pharmaceutical Co Ltd; Nippon Kayaku Kk
Priority date: 1980-10-20
Filing date: 1982-06-18
Publication date: 1990-08-06
Also published as: JPH0314809B2; DK275482A; EP0062682B1; EP0062682A4; JPS5777617A; DK158929C; WO1982001317A1; US4505891A; RU1837875C; EP0062682A1

Description

i

DK 158929 B

Den foreliggende opfindelse angår medicinske klæbeark til transdermal administration af nitroglycerin samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

Nitroglycerin har i lang tid været anvendt til intern be-5 handling af iskæmiske hjertesygdomme. Nitroglycerin er blevet indgivet i form af forskellige præparater, f.eks. præparater til intravenøs injektion, sublinguale tabletter og salver. Varigheden af virkningerne af intravenøse injektionspræparater, sublinguale tabletter og salver er henholdsvis 10 nogle minutter, 20-30 minutter og 3-5 timer.

Sædvanligvis anvendes sublinguale tabletter til behandling af angina pectoris. Imidlertid er deres virkning kortvarig, og de sublinguale tabletter er derfor uegnede til forebyggelse af anfald.

15 En nitroglycerinholdxg salve anvendes, når nitroglycerinets virkninger skal opre'/holdes i et længere tidsrum, f.eks. til forebyggelse af angina pectoris. Når der anvendes en salve, påføres en passende mængde af salven på huden på patientens bryst, som derpå dækkes med en plastfolie eller lignende 20 for at forhindre fordampning af nitroglycerinet og pletning af tøjet. Den rigtige mængde salve er en sådan mængde, der netop er mindre end den mængde, som fremkalder hovedpine.

Salven påføres i forskellige mængder på de pågældende patienter til eksperimentel bestemmelse af den rigtige mængde.

25 Mængden af salven bestemmes ud fra længden af den streng, som trykkes ud af tuben, og det er vanskeligt at foretage nøjagtig bestemmelse af salvemængden på denne måde. Endvidere er anvendelse af salve forbundet med de ovenfor beskrevne ulemper.

30 i beskrivelsen til offentliggjort japansk patentansøgning nr. 2604/1980 er omtalt medicinske klæbeark indeholdende nitroglycerin. Imidlertid er tilbageholdelsen og frigørelsen af nitroglycerinet fra disse ark utilfredsstillende på grund af det anvendte klæbemiddelmateriale (der anvendes 35 et hæfteplastergrundlag).

DK 158929 B

2

Fra fransk fremlæggelsesskrift nr. 2.143.564 kendes en medicinsk bandage til administration af hormoner eller penicillin til kredsløbet ved overførsel gennem huden. Bandagen omfatter et underlag, hvorpå der er anbragt et trykfølsomt klæbemate-5 riale, som indeholder det virksomme stof. Det trykfølsomme klæbemateriale består af silikonegurami, acrylat-polymerer eller methacrylatpolymerer.

Det er kendt at anvende copolymere af alkylacrylater og alkylmethacrylater med 4-12 carbonatomer i alkylgruppen 10 som klæbemiddelmaterialer, der kun i ringe grad irriterer huden. Imidlertid har disse konventionelle klæbemidler stor tendens til at adsorbere nitroglycerin og derfor en ringe tendens til at f bigøre nitroglycerinet. De er derfor uegnede til anvendelse som bæremateriale for nitroglycerin, 15 der skal frigøres som en virksom bestanddel.

Fra EP 00 13 606 kendes en polymer diffusionsmatrix, som indeholder glycerol, polyvinylalkohol og en vandopløselig polymer, f.eks. polyvinylpyrrolidon, agar, agarose eller et vandopløseligt cellulos^derivat. Matrixen kan afgive 20 et deri dispergeret lægemiddel, der kan være penicillin eller trinitroglycerol.

Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe klæbemid-ler, som kun har en ringe irriterende virkning på huden, og som har udmærkede nitroglycerinfrigørende egenskaber.

25 Opfindelsens formål opnås ved anvendelse af en hidtil ukendt copolymer som klæbemiddel i et klæbemiddelmateriale til medicinske klæbeark til behandling af hjertesygdomme. Det medicinske klæbeark ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det omfatter et klæbemateriale indeholdende 30 (A) en copolymer fremstillet ved copolymerisering af (a) 60-98 vægtdele dodecylmethacrylat, (b) 40-2 vægtdele af en funktionel monomer valgt blandt acrylsyre, methacrylsyre, acrylamid, methacrylamid, hydroxyethylacrylat og hydroxy-ethylmethacrylat og (c) 0 til 40 vægtdele af mindst én 35 kortkædet umættet monomer valgt blandt vinylacetat, alkyl-

: DK 158929 B

3 acrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen og alkyl-methacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen, og (B) nitroglycerin, hvilket klæbemateriale er anbragt på et underlag.

5 Det omhandlede medicinske klæbeark til behandling af hjertesygdomme fremstilles ifølge opfindelsen ved, at der gennemføres følgende blåndingstrin: (A) en opløsning af copolymer fremstillet ved copolymeri-sering af (a) 60-98 vægtdele dodecylmethacrylat, (b) 40-2 10 vægtdele af en funktionel monomer og (c) 0 til 40 vægtdele af mindst én kortkædet umættet monomer valgt blandt vinylacetat, alkylacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen og alkylmethacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen, med 15 (B) en nitroglycerinopløsning, hvorefter den således fremstillede nitroglycerinholdige copolymeropløsning anbringes på et underlag, og opløsningsmidlet fordampes fra den nitroglycerinholdige copolymeropløsning på underlaget.

20 (a) Mængden af dodecylmethacrylat i den omhandlede copoly mer er fortrinsvis fra 70 til 95 vægtdele.

(b) Den egnede mængde funktionel monomer udgør fortrinsvis fra 2 til 10 vægtdele. Hvis mængden af den funktionelle monomer er større end 40 vægtdele, har den dannede copoly- 25 mer formindsket klæbeevne og nedsat evne til frigørelse af nitroglycerin. Når mængden af den funktionelle monomer er mindre end 2 vægtdele, er sammenhængskraften i copolymeren utilstrækkelig, og copolymeren bliver blød og klæbrig. I sidstnævnte tilfælde vil klæbemiddelmateriale derfor for-30 blive på huden efter aftrækning af klæbearket.

(c) Mindst én kortkædet, umættet monomer valgt blandt vinylacetat, alkylacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen og alkylmethacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen kan anvendes fortrinsvis i en mængde op til 30 vægtdele.

35 Mængden af disse kortkædede, umættede monomere bør fast-

DK 158929B

4 lægges under behørig hensyntagen til mængden og typen af den ovenfor anførte funktionelle monomer (b), da de anvendes til at regulere sammenhængskraften i copolymeren afhængigt af mængden og typen af monomeren (b).

5 Copolymeren, der anvendes som klæbemiddel ved den foreliggende opfindelse, kan fremstilles ved at opløse monomerene i et egnet opløsningsmiddel og opvarme den dannede opløsning til en passende temperatur under polymerisationsbetingelser. Hvis der inkorporeres en egnet polymerisations-10 initiator i blandingen i polymerisationsbeholderen, kan polymerisationstemperaturen sænkes, og den polymerisationstid, der er nødvendig til dannelse af en copolymer med den ønskede molekylvægt, kan formindskes.

Ethylacetat, n-hexan og toluen kan nævnes som eksempler 15 på organiske opløsningsmidler anvendt til fremstillingen af copolymeren, som skal anvendes som klæbemidlet.

En passende reaktionstemperatur ved fremstillingen af den ovenfor beskrevne copolymer er ca. 70°C.

Et peroxid, især dodecylperoxid, kan anvendes som egnet 20 polymerisationsinitiator ved fremstillingen af den ovenfor beskrevne copolymer. Når der anvendes en større mængde peroxid, bliver det vanskeligt at regulere polymerisationsprocessen, skønt polymerisationshastigheden forøges. Hvis der på den anden side anvendes en lille mængde peroxid, 25 formindskes polymerisationshastigheden, og copolymerens molekylvægt er tilbøjelig til at blive for stor. Ved anvendelse af dodecylperoxid er en egnet mængde 12 vægtdele pr. 1000 vægtdele monomerblanding.

Peroxid anvendes hensigtsmæssigt i form af en opløsning i 30 et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan. Peroxidopløs-ningen sættes til blandingen i copolymeristionsbeholderen, når temperaturen af bestanddelene i reaktionsbeholderen når den ønskede polymerisationstemperatur (70°C). For en sikker- 5

DK 158929 B

heds skyld er det ønskeligt at tilsætte peroxidopløsningen i små mængder over f.eks. en time.

Under de ovenfor anførte polymerisationsbetingelser er polymerisationstiden fortrinsvis ca. 7 til ca. 8 timer efter 5 tilsætningen er peroxidet.

Efter endt polymerisationsreaktion sættes et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan, til reaktionsblandingen i beholderen til fortynding af copolymeropløsningen, som derefter udtages fra beholderen.

10 Indholdet af copolymer i den således fremstillede copoly-meropløsning indstilles på en koncentration på 40% til dannelse af en klæbemiddelopløsning. Klæbemiddelopløsningen har en viskositet på ca. 160-500 poise ved 30°C, målt ved hjælp af et rotationsviskometer. Viskositeten af en tynd 15 folie, som fremstilles ved at fjerne opløsningsmidlet fra 6 7 copolymeropløsningen, er ca. 9 x 10° poise til 7 x 10 poise, bestemt ved hjælp af forskydningsmetoden. Viskositeten beregnes ved anvendelse af ligningen i · a

. η = D

20 hvor l er tykkelsen af klæbemiddellaget i cm,, a er for- 2 skydningsspændingen (W/A) x 980 dyn/cm , W er massen i g.

2 A er klæbearealet i cm , D er begyndelsesglidehastigheden i cm/sek. fastlagt ved Δχ/At, hvor ΔΧ er forskydningsafstanden i cnv og At er tiden i sekunder.

25 Fremstilling af klæbemiddelmaterialet.

Ved fremstillingen af de omhandlede medicinske klæbeark inkorporeres nitroglycerin i den ovenfor omtalte copolymer- opløsning i en sådan mængde, der giver et indhold på 1-20, 2 fortrinsvis 5-15 mg, pr. 100cm arkoverflade.

30 Nitroglycerinet inkorporeres i den ovenfor beskrevne copo-lymeropløsning ved blanding af copolymeropløsningen for- 6

DK 158929 B

tyndet med det organiske opløsningsmiddel med en opløsning af nitroglycerin i et organisk opløsningsmiddel på sædvanlig måde.

Det organiske opløsningsmiddel, hvori nitroglycerinet er 5 opløst, bør ikke koagulere copolymeren, når der foretages blanding med copolymeropløsningen. I denne henseende er ethylacetat et egnet organisk opløsningsmiddel for nitroglycerin. Nitroglycerinkoncentrationen i opløsningen med det organiske opløsningsmiddel skal være tilstrækkelig lav 10 til at undgå eksplosionsfare. En passende koncentration er i området fra ca. 3 til ca. 7 vægtprocent.

Et egnet blødgøringsmiddel kan inkorporeres i klæbematerialet til .de omhandlede medicin/ske klæbeark for at forbedre materialets adhæsion og til regulering af tilbageholdelsen 15 og frigørelsen af nitroglycerin. Egnede blødgøringsmidler er langkædede fedtsyreestere, såsom isopropylmyristat og isopropyllanolinfedtsyreestere, lanolinderivater, såsom raffineret lanolin, hydrogeneret lanolin, lanolinalkoholer og lanolinacetat, fedtsyremonoglvcerider, såsom glycerol-20 monostearat, olier og fedtstoffer, såsom hvdrogeneret ricinusolie, harpiks med lavt blødgøringspunkt, såsom methyl-esteren af hydrogeneret træharpiks, samt vaseline. Disse blødgøringsmidler anvendes i en mængde på fra ca. 5 til ca. 40 vægtdele pr. 100 vægtdele klæbemiddel.

25 Som materialer til anvendelse som underlag i de omhandlede medicinske klæbeark anvendes sædvanligvis sådanne, der anvendes som underlag i klæbestrimler, men disse materialer må hverken være permeable for nitroglycerin eller hæmme frigørelsen af nitroglycerin. Blandt disse materialer 30 er polyolefiner, såsom polyethylen og polypropylen, mest velegnede med hensyn til opbevaringsstabilitet.

7

DK 158929 B

De omhandlede medicinske klæbeark omfatter det ovenfor beskrevne klæbemiddelmateriale klæbet på underlaget. Klæ-bemiddelmaterialet kan påføres på underlaget under anvendelse af overtrækningsfremgangsmåden eller overførings-5 fremgangsmåden, som sædvanligvis anvendes til fremstilling af klæbestrimler.

De omhandlede medicinske klæbere kan også fremstilles' ved anvendelse af en ny præcis overføringsmetode. Denne nye metode illustreres nærmere i det følgende.

10 Trin 1.

En siliconeharpiks anbringes på polyethylenlaget af et slippapir bestående af et laminat af et lag papir og et lag polyethylen. En opløsning af den omhandlede dodecyl-raethacrylatcopolymer anbringes på den siliconebehandlede 15 overflade og tørres.

Trin 2.

Den ene overflade af en plastfolie (dvs. underlaget), såsom en fleksibel polyethylenfolie, underkastes en corona-behandling, og den anden overflade gives en mat-finishbe-20 handling. Den corona-behandlede overflade af det således fremstillede underlag og copolymeroverfladen af det sammensatte materiale (slippapir med påført copolymer) fremstillet ovenfor i trin 1 lægges sammen til dannelse af et ark, hvor copolymeren er anbragt mellem slippapiret og un-25 derlaget.

Trin 3.

Siliconeharpiks anbringes på overfladen af en plastfolie med høj dimensionstabilitet, f.eks. en polyethylenterephthal-atfolie, til dannelse af et separatorlag. Derefter anbrin-'30 ges en nitroglycerinholdig salve på den siliconebehandlede overflade. Den nitroglycerinholdige salve indeholder et blødgøringsmiddel, såsom raffineret lanolin, hvori ni-troglycerinet er fordelt homogent.

8

DK 158929 B

Trin 4.

Slippapiret fjernes fra copolymerarket med slippapiret og underlaget fremstillet i ovenstående trin 2 til frilæggelse af copolymeren. Copolymeroverfladen og salveoverfladen 5 på separatorlaget fremstillet i trin 3 sammenklafoes Det således fremkomne sammensatte materiale opvarmes til en temperatur på 25-60°C, fortrinsvis 40-50°C-(hvorved ni-troglycerinet hverken fordamper eller sønderdeles), og det sammensatte materiale holdes ved denne temperatur i 10 flere dage, f.eks. 6-8 dage, til ældning. På denne måde diffunderer den nitroglycerinholdige salve ind i copolymeren til dannelse af et homogent nitroglycerinholdigt klæbemateriale på underlaget, og på denne måde fremstilles det medicinske klæbeark med separator.

15 Ved anvendelse af den ovenfor beskrevne nye overføringsfremgangsmåde kan de omhandlede ark fremstilles med samme stabile præcision.

Hvis arket ikke behøver at have stor præcision, kan der imidlertid anvendes en simplificeret overføringsmetode i 20 stedet for den ovenfor anførte overføringsmetode. Den simplificerede overføringsmetode består af følgende trin:

Trin 1.

En overflade af en plastfolie (dvs. underlaget), såsom en 25 polypropylenfolie, coronabehandles, og den anden overflade gives en mat-finishbehandling. Den omhandlede dodecyl-methacrylatcopolymer påføres på den coronabehandlede overflade af underlaget, hvorved der fås et copolymerark båret på underlaget.

30 Trin 2.

Samme behandling som i trin 3 i den præcise overføringsmetode gennemføres.

9

DK 158929 B

Trin 3.

Copolymeroverfladen på det i trin 1 fremstillede copolymer-ark og salveoverfladen på separatorlaget fremstillet i ovennævnte trin 2 sammenklæbes. Det dannede sammensatte mate-5 riale opvarmes og ældes på samme måde som i sidste halvdel af trin 4 i den ovenfor anførte præcise overføringsmetode til dannelse af et medicinsk klæbeark ifølge opfindelsen.

Det omhandlede medicinske klæbeark kan have form af en. rulle på samme måde som en klæbestrimmel eller fortrinsvis 10 have form af ark af en passende størrelse. Når det foreligger i form af ark, er det let for patienten at regulere dosis. Hvis hvert ark er forseglet i en aluminiumspose,er det muligt at undgå fordampning af nitroglycerin indtil anvendelsen.

15 Når arkene fremstilles bør et separatorlag være klæbet til klæbematerialet. Som materialer til separatorlaget kan anvendes sådanne, der forhindrer migrering af nitroglycerin ved henstand, f.eks. polyestifpe, polyethylen, polypropylen og aluminiumlaminerede polyolefiner. Separatorlagets over-20 flade, som er i kontakt med klæbematerialet, er fortrinsvis behandlet med en siliconeharpiks for at lette separatorlagets frigørelse fra klæbematerialet.

Højmolekylære stoffer med dodecylmethacrylat som hovedmonomeren har næppe været anvendt som bestanddel i de kendte 25 klæbemiddelsammensætninger. Det omhandlede medicinske klæbeark er karakteriseret ved, at en sådan copolymer indgår som hovedkomponent i klæbemiddelsammensætningen.

De omhandlede medicinske klæbeark har en god balance mellem klæbeevne og sammenhængsstyrke i klæbemiddelsammensæt-30 ningen, og der forekommer kun ringe irritation af huden.

Kendte acrylklæbestoffer, f.eks. polymere såsom poly-2-ethylhexylacrylat, har sædvanligvis en ubehagelig lugt, 10

DK 158929 B

men dodecylmethacrylatcopolymere, som anvendes i det omhandlede medicinske klæbeark, har ingen ubehagelig lugt, og det omhandlede ark er derfor mere komfortabelt at anvende.

5 I sammenligning med et medicinsk klæbeark indeholdende en klæbemiddelsammensætning indeholdende et alkylacrylat eller et alkylmethacrylat, hvori alkylgruppen indeholder 4-8 carbonatomer, som hovedkomponent, har det omhandlede medicinske klæbeark en overlegen nitroglycerinfrigørende evne.

10 i det følgende anføres eksempler på forsøg, der illustrerer dette forhold.

Prøve A.

Der fremstilles et klæbeark ud fra en ordinær acrylcopoly-mersammensætning indeholdende 85 vægtprocent 2-ethylhexyl-15 acrylat som hovedbestanddel samt 10 vægtprocent vinylacetat og 5 vægtprocent acrylsyre som underbestanddele (viskositeten af en 40 vægtprocents opløsning i en blanding af toluen og cyclohexan ved 30°C af 60 poise), og som indeholder 2% nitroglycerin, baseret på faststofindholdet i acryl-20 copolymeren. Klæbearket har et polyethylenunderlag, og klæbelaget har en tykkelse på 40 mikron. Nitroglycerineluerings-mængden for klæbearket til en phosphatpuffer-fysiologisk saltopløsning (pH-værdi 6,0) er ca. 18% ved 37°C efter 60 minutters forløb.

25 Arkstykker (5x7 cm) med faktisk nitroglycerinindhold på 2,8 mg anbringes på normale mennesker, men der konstateres ingen reaktion.

Prøve B.

Elueringsmængden . for klæbeark fremstillet ud fra en op- 30 løsning af dodecylmethacrylatcopolymer (indeholdende 86 vægtprocent dodecylmethacrylat som hovedbestanddel og 10 vægtprocent vinylacetat og 4 vægtprocent acrylsyre som underbestanddele) fremstillet i overensstemmelse med det nedenfor anførte fremstillingseksempel 1 for klæbecopolymer- 11

DK 158929 B

opløsning og indeholdende 2% nitroglycerin/ beregnet på faststofindholdet af copolymer, forøges til ca. 46% under de samme betingelser som ved forsøget med prøve A. Arkstykker (5x7 cm) med et faktisk nitroglycerinindhold på 5 3,0 mg anbringes på normale mennesker. Ca. 2 timer efter anbringelsen konstateres en let hovedpine og en forøgelse af hjertefrekvensen. Ca. 40 minutter efter fjernelse af prøvestykkerne er de pågældende symptomer forsvundet.

Opfindelsen forklares nærmere i det følgende under henvis-10 ning til tegningen.

Fig. 1 er en grafisk afbildning af forsøgsresultater fra referenceeksempel 3 med de omhandlede medicinske klæbeark.

Linie 1 angiver hjertefrekvensen, linie 2 angiver det systoliske blodtryk, og linie 3 angiver det diastoliske blodtryk.

15 Fig. 2 illustrerer de pågældende trin ved den i eksempel 2 illustrerede fremstillingsmetode. I fig. 2 angiver (a) et slippapir med påført copolymer, (b) angiver copolymeren anbragt på et underlag, (c) angiver copolymeren, hvorfra slippapiret er blevet fjernet, (d) angiver et nitroglycerin-20 holdigt blødgøringsmiddel anbragt på et separatorlag, (e) angiver (c) fæstnet til (d), og (f) angiver tilstanden efter ældning af (e). I fig. 2 er 1 et slippapir, 2 er en copolymer, 3 er et underlag, 4 er et separatorlag, 5 er en nitroglycerinholdig salve, og 6 er en nitroglycerinholdig 25 klæbemiddelsammensætning.

Inden udførelsesformer for de omhandlede medicinske klæbeark beskrives nærmere, beskrives fremgangsmåderne til fremstilling af copolymerklæberopløsninger,som anvendes til fremstilling af klæbesammensætningerne.

30 Fremstillingseksempel 1.

Copolymerklæberopløsning^

Til en 4 liter firehalset kolbe forsynet med nitrogentil førselsrør, tilbagesvaler, omrører og termometer sættes 12

DK 158929 B

860 g dodecylmethacrylat, 100 g vinylacetat, 40 g acrylsy-re, 560_g: n-hexan og 120 g toluen. Kolben opvarmes i et vandbad og omrøres under tilførsel af nitrogen. Når den indre temperatur når 70°C tilsættes langsomt en opløsning af 5 12 g dodecylperoxid som initiator opløst i 88 g n-hexan i lløbet af 1 time. Omsætningen fortsættes i 7 timer. Efter endt polymerisationsreaktion tilsættes 720 g n-hexan til fortynding af blandingen, hvorved der fås 2500 g klæberop-løsning med en koncentration på ca. 40%. Opløsningen har 10 en viskositet på 166 poise, bestemt med et rotationsviskometer ved 30°C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet har den fremkomne tynde folie af klæberopløsning en viskositet 7 på 6,05 x 10 poise, bestemt ved forskydningskrybnings-metoden.

15 Fremstillingseksempel 2.

Fremstilling af copolymerklæberopløsning♦

Til en 4 liter firehalset kolbe forsynet med nitrogentilførselsrør, tilbagesvaler, omrører og termometer sættes 760 g dodecylmethacrylat, 200 g 2-ethylhexylacrylat, 40 g 20 acrylsyre, 560 g n-hexan og 120 g toluen. Kolben opvarmes i et vandbad og omrøres under nitrogentilførsel. Når den indre temperatur når 70°C, tilsættes langsomt en opløsning af 12 g dodecylperoxid som initiator i 88 g n-hexan i løbet af 1 time. Omrøringen fortsættes i yderligere 7 timer.

25 Når polymerisationsreaktionen er afsluttet,sættes 720 g n-hexan til blanding til fortynding af denne, hvorved der fås 2500 g af en klæberopløsning med en koncentration på ca. 40%. Klæberopløsningen har en viskositet på 530 poise ved 30°C bestemt ved hjælp af et rotationsviskometer. Ef-30 ter fjernelse af opløsningsmidlet har den fremkomne tynde g folie af klæberopløsning en viskositet på 9,50 x 10 poise bestemt ved forskydningskrybningsmetoden.

Fremstillingseksempel 3.

Fremstilling af copolymerklæberopløsning.

35 Til en 4 liter firehalset kolbe forsynet med nitrogentil førselsrør, tilbagesvaler, omrører og termometer sættes 13

DK 158929 B

950 g dodecylmethacrylat, 50 g acrylsyre, 560 g n-hexan og 120 g toluen. Kolben opvarmes i et vandbad og omrøres under nitrogentilførsel. Når den indre temperatur når 70°C, tilsættes langsomt en opløsning af 12 g dodecylperoxid 5 som initiator i 88 g n-hexan over et tidsrum på ca. 1 time. Omrøringen fortsættes i yderligere 7 timer. Efter endt polymerisationsreaktion sættes 720 g n-hexan til blandingen til fortynding af denne, hvorved der fås 2500 g af en klæberopløsning med en koncentration på ca. 40%. , Klæber-10 opløsningen har en viskositet på 378 poise bestemt ved hjælp af et rotationsviskometer ved 30°C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet har den fremkomne tynde folie af klæ- 7 bemidlet en viskositet på 3,41 x 10 poise bestemt ved for-skydningskrybningsmetoden.

15 Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1.

160 g (dvs. 40%, baseret på faststofindholdet i klæberop-løsningen) af en 5%'s opløsning af nitroglycerin i ethyl-20 acetat sættes til 1000 g af den i ovenstående fremstillingseksempel 1 fremstillede copolymerklæberopløsning, og der foretages omhyggelig sammenrøring. Den fremkomne nitroglycerinholdige klæbersammensætning anbringes ensartet på overfladen af et siliconebehandlet polypropylenfoliesepa- 25 ratorlag med en tykkelse på 80 ym, således at faststof- 2 indholdet i klæbematerialet er ca. 40 g/m . Opløsningsmidlet fordampes, hvorved der fås en nitroglycerinholdig klæbersammensætning i form af et ark.

Separat foretages mat-finishbehandling af en overflade af 30 en bøjelig polyethylenfolie med en tykkelse på 80 ym, og den anden overflade coronabehandles til dannelse af et underlag.

Klæbemiddellaget på arket med klæbemiddelsammensætningen forsynet med separatorlaget og den coronabehandlede over-35 flade på underlaget lægges sammen, hvorved klæbersammensæt- 14

DK 158929 B

ningen overføres fra separatoren til polyethylenfolieunder- laget. Der fås således et medicinsk klæbelag indeholdende 2 8 mg/100 cm nitroglycerin. Arket opskæres i stykker af en given størrelse/ og hvert enkelt stykke forsegles i en 5 aluminiumlamineret polyethylenpose. Resultaterne af en elueringstest med det medicinske klæbeark i en phosphat-puffer-fysiologisk saltopløsning (pH-værdi 6/0) er anført i den efterfølgende tabel 1.

Eksempel 2.

10 i dette eksempel illustreres den nøjagtige overføringsmetode under henvisning til fig. 2, som letter forståelsen af dette eksempel.

Klæberopløsning (2) fremstillet som beskrevet ovenfor i fremstillingseksempel 2 anbringes ensartet på et slippa-15 pir (1) lamineret på et siliconebehandlet polyethylenlag på en sådan måde, at faststofindholdet bliver 32 g/m , hvorefter det tørres [se fig. 2-(a)]. Klæbemidlet (2) på slippapiret fæstnes til den coronabehandlede overflade af underlaget (3) bestående af en fleksibel polyethylenfolie 20 med en tykkelse på 8 ym, og hvor den anden overflade er mat-finish-behandlet, til dannelse af et polyethylen-ark, hvor copolymeren er anbragt mellem slippapiret og underlaget [fig. 2-(b)].

Derefter påføres salve (5) bestående af raffineret lanolin 25 indeholdende 10% ensartet fordelt nitroglycerin i en mæng-2 de på 8 g/m på den siliconebehandlede overflade af en siliconebehandlet polyethylenterephthalatfolieseparator (4) med en tykkelse på 80 ym [fig. 2-(d)]. Overfladen fæstnes til klæberoverfladen (2) [fig. 2-(c)] frilagt ved 30 fjernelse af slippapiret fra polyethylenarket [fig. 2-(e)]. Efter ældning ved 40°C i ca. 7 dage.fås et nitroglycerin-holdigt klæbeark (nitroglycerinindhold = 8 mg/100 cm ) med et polyethylenunderlag og et polyethylenterephthalat-separatorlag.[fig. 2-(f)]. Arket opskæres i stykker af en 35 given størrelse, og hvert enkelt stykke forsegles i en aluminiumlamineret polyethylenpose. Poserne oplaga-es. Resul- 15

DK 158929 B

tatet af en elueringstest med de medicinske klæbeark under anvendelse af en phosphatpuffer-fysiologisk saltopløsning (pH-værdi 6,0) er anført i tabel 1. De enkelte trin i dette eksempel er vist i fig. 2.

5 Eksempel 3.

20 g hvid vaseline og 140 g raffineret lanolin sættes til 1000 g af den i fremstillingseksempel 3 fremstillede klæ-beropløsning, og blandingen omrøres omhyggeligt til dannelse af en opløsning. Derpå sættes 224 g (dvs. 40% baseret 10 på copolymerfaststofindholdet) af en 5%'s opløsning af nitroglycerin i ethylacetat til klæbematerialet til dannelse af en blanding. Den nitroglycerinholdige klæberopløs-ning anbringes ensartet på et siliconebehandlet polyprop- ylenfolieseparatorlag med en tykkelse på 80 pm, således 2 15 at faststofindholdet bliver 40 g/m . Opløsningsmidlet fordampes til dannelse af et ark med klæbersammensætning.

Separat foretages mat-finishbehandling af en overflade af en fleksibel polyethylenfolie med en tykkelse på 80 pm, og den anden overflade underkastes coronabehandling til 20 dannelse af et underlag.

Klæberoverfladen af arket med klæbersammensætningen anbringes mod underlagets coronabehandlede overflade til dannel- 2 se af et medicinsk klæbeark indeholdende 8 mg/100 cm nitroglycerin. Arket opskæres i stykker af en given størrelse, 25 og hvert stykke forsegles i en aluminiumlamineret poly- ethylenpose. Poserne oplagres. Resultater af en elueringstest med de medicinske klæbeark under anvendelse af en phosphatpuffer-fysiologisk saltopløsning (pH-værdi 6,0) er anført i tabel 1.

30 Eksemepel 4, 160 g (dvs. 40% baseret på faststofindholdet i klæberop-løsningen) 5%'s opløsning af nitroglycerin i ethylacetat sættes til 1000 g af den i fremstillingseksempel 2 fremstillede klæberopløsning, og blandingen omrøres omhygge- 16

DK 158929 B

ligt. Den nitroglycerinholdige klæberopløsning anbringes ensartet på et siliconebehandlet polyethylenterephthalat- folieseparatorlag med en tykkelse på 80 pm, således at ind- 2 holdet af fast copolymer bliver 40 g/m . Opløsningsmidlet 5 fordampes, hvorved der fås et ark med klæbemiddelsammen-sætning. Separat underkastes en overflade af en fleksibel polyethylenfolie med en tykkelse på 80 pm en mat-finishbehandling, og den anden overflade coronabehandles til dannelse af et underlag.

10 Overfladen af klæbelaget på klæbemiddelsammensætningen fæstnes til den coronabehandlede overflade af underlaget til dannelse af et nitroglycerinholdigt medicinsk klæbeark med et nitroglycerinindhold på 8 mg/100 cm . Arket opskæres i stykker af en given størrelse, og hvert enkelt styk-15 ke forsegles i en aluminiumlamineret polyethylenpose. Poserne oplagres. Resultater af elueringstest med det medicinske klæbelag under anvendelse af en phosphatpuffer-fysiologisk saltopløsning (pH-værdi 6,0) er anført i den efterfølgende tabel 1.

20 Referenceeksempel 1.

Elueringstest med nitroglycerinholdigt medicinsk klæbeark.

Der foretages nitroglycerinelueringstest med et nitroglycerinholdigt medicinsk klæbeark under anvendelse af en phosphatpuffer-fysiologisk saltopløsning (0,05 mol, pH-25 værdi 6,0). Det nitroglycerinholdige klæbeark opskæres i runde stykker med en radius på 2 cm og anbringes på en cellulosefolie, som anbringes på en acrylplade på et fikseringsbord. Der foretages neddypning i 50 ml af phosphatpuf fer-fysiologisk saltopløsning ved 37°C, og opløsningen 30 omrøres langsomt ved en given hastighed. De mængder nitroglycerin, som elueres ud gennem cellulosefolien, bestemmes efter henholdsvis 1, 2 og 4 timers forløb ved hjælp af en søjle med microbonder pack C^g (et produkt fra Waters) ved high performance-væskekromatografi. 1

Resultaterne af analysen af prøverne i eksempel 1-4 er anført i tabel 1. Alle de omhandlede prøver udviser en 17

DK 158929 B

større nitroglycerineluering end prøven fremstillet under anvendelse af et kommercielt tilgængeligt acrylklæbemid-' del.

Tabel 1.

5 Resultater af elueringsforsøg med nitroglycerinholdige klæbeark .

Prøve Elueringstid (timer) 12 4

Medicinsk klæbeark 10 ifølge eksempel 1 46,5 60,1 78,8

Medicinsk klæbeark ifølge eksempel 2 55,7 72,6 89,7

Medicinsk klæbeark ifølge eksempel 3 49,2 62,4 80,2 15 Medicinsk klæbeark ifølge eksempel 4 53,4 74,7 92,4

Ark indeholdende kommer- jjj cielt acrylklæbemiddel 18,0 26,7 35,0

Tallene i tabel 1 angiver de eluerede mængder i %,som fin-20 des i phosphatpuffer-fysiologisk saltopløsning (pH-værdi 6,0). Begyndelsesnitroglycerinindholdet i arket er sat til 100%.

Der anvendes arkstykker på samme måde som i eksempel 1 med den undtagelse, at der anvendes et kommercielt til-25 gængeligt acrylklæbemiddel (den samme copolymer som i ovenstående prøve A).

Referenceeksempel 2.

Nitroglycerinrest i det nitroglycerinholdige klæbeark efter påføring.

30 Et nitroglycerinholdigt klæbeark anbringes på indersiden af underarmen på tre normale mænd. Efter et givet tidsrum aftrækkes klæbearket, og mængden af nitroglycerin på arket bestemmes ved HPLC. Resultaterne er anført i nedenstående tabel 2.

18

DK 158929 B

Tabel 2.

Prøve Elueringstid (timer) 12 4 8

Medicinsk klæbeark 5 ifølge eksempel 1 96,2 94,3 82,9 64,8

Medicinsk klæbeark ifølge eksempel 2 91,6 84,2 78,4 62,7

Medicinsk klæbeark ifølge eksempel 3 98,5 92,6 80,4 65,2 10 Medicinsk klæbeark ifølge eksempel 4 84,9 81,3 73,7 59,0

Ark indeholdende kommerciel acrylklæber4 100,1 94,190,779,4 £

Samme prøve som i tabel 1.

15 Tallene i tabel 2 angiver restindholdet af nitroglycerin (%) i de nitroglycerinholdige klæbeark, efter at de har været påført på indersiden af underarmen af tre normale mænd. Begyndelsesværdien sættes til 100%.

I alle de medicinske klæbeark indeholdende dodecylmeth-20 acrylat som hovedbestanddel er nitroglycerinrestindholdet mindre end det er tilfældet med arket med det kommercielle acrylklæbemiddel. Differensen mellem begyndelsesværdien (100%) og restværdien (i %) angiver den percutane absorption. Det omhandlede nitroglycerinholdige klæbeark udviser 25 høj percutan absorption.

Referenceeksempel 3.

Ændringer i blodtrykket og hertefrekvensen som følge af __ det nitroglycerinholdige klæbeark.

Det ifølge eksempel 4 fremstillede nitroglycerinholdige 30 klæbeark anbringes på en normal mand (alder =38 år), og blodtrykket, hjertefrekvensen og elektrokardiogrammet (lead II) registreres.Forsøgspersonen holdes i hvile i 19

DK 158929 B

liggende stilling på ryggen i 30 minutter inden påføringen. Arket (5 x 10 cm), som har et faktisk nitroglycerinindhold på 4,1 mg, anbringes på indersiden af forsøgspersonens ene underarm. Blodtrykket og elektrokardiogrammet 5 registreres med 10 minutters intervaller, og hjertefrekvensen registreres kontinuert. Forsøget varer 2 timer. Resultaterne er anført i fig. 1.

Formindskelsen af blodtrykket eller forøgelsen af hjertefrekvensen og palpitationen begynder ca. 20 minutter efter 10 anbringelsen af arket. Forsøgspersonen klager over svag hovedpinen 60 minutter efter anbringelsen. Palpitationen hos forsøgspersonen bliver kraftigere 90 minutter efter anbringelsen. Formindskelsen af blodtrykket og forøgelsen af hjertefrekvensen falder praktisk taget sammen med fore-15 komsten af de subjektive symptomer hos forsøgspersonen, men der kan stort set ikke konstateres påvirkninger af elektrokardiogrammet. Det er derfor klart, at det omhandlede medicinske klæbeark er egnet til behandling af hjertesygdomme og forhindring af anfald, når arkets størrel-20 se (mængden af medicin) bestemmes på passende måde.

De omhandlede medicinske klæbeark har udmærkede nitroglycerinafgivelsesegenskaber og kan let anvendes. Arkene kan derfor anvendes til behandling og forebyggelse af iskæmiske hjertesygdomme, såsom angina pectoris. Det for-25 ventes derfor, at den foreliggende opfindelse vil være et bidrag til udviklingen af den farmaceutiske industri.

Claims

1. Medicinsk klæbeark til transdermal administration af nitroglycerin, kendetegnet ved, at det omfatter et klæ- 5 bemateriale indeholdende (A) en copolymer fremstillet ved copolymerisering af (a) 60-98 vægtdele dodecylmethacrylat, (b) 40-2 vægtdele af en funktionel monomer valgt blandt acrylsyre, methacryl-acrylsyre, acrylamid, methacrylamid, hydroxyethylacrylat 10 og hydroxyethylmethacrylat og (c) 0 til 40 vægtdele af mindst én kortkædet umættet monomer valgt blandt vinyl-acetat, alkylacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen og alkylmethacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen, og 15 (B) nitroglycerin, hvilket klæbemateriale er anbragt på et underlag.

2. Medicinsk klæbeark ifølge krav 1, kendetegnet ved, at klæbematerialet ud over komponent (A) og (B) indeholder 20 (C) et blødgøringsmiddel.

3. Medicinsk klæbeark ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den tørre tynde folie af copolymeren har en viskositet på 1 x 10^ til 1 x 10^ poise, fortrinsvis 9 x 101 til 7 x 107 poise, bestemt ved forskydningsmetoden.

4. Medicinsk klæbeark ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at arket har et nitroglycerinindhold på 1-20 mg/100 cm^.

5. Medicinsk klæbeark ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at underlaget er en folie af polyolefin, såsom poly- 30 ethylen eller polypropylen. Medicinsk klæbeark ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at overfladen af klæbesammensætningen er dækket med DK 158929 B et separatorlag.

7. Medicinsk klæbeark ifølge krav 6, kendetegnet ved, at separatorlaget er en folie valgt blandt folier af 5 polyestere, polyethylen, polypropylen og aluminiumlaminerede polyolefiner.

8. Medicinsk klæbeark ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det indeholder 5-40 vægtdele blødgøringsmiddel pr. 100 vægtdele copolymer.

9. Medicinsk klæbeark ifølge krav 2, kendetegnet ved, at blødgøringsmidlet er valgt blandt langkædede fedtsyreestere, såsom isopropylmyristat, og isopropyl-lanolinfedtsyreestere, lanolinderivater, såsom raffineret lanolin, hydrogeneret lanolin, lanolinalkohol og lanolin-15 acetat, fedtsyremonoglycerider, såsom glycerolmonostea-rat, olier og fedtstoffer, såsom hydrogeneret ricinusolie, harpikser med lavt blødgøringspunkt, såsom en methylester af hydrogeneret træharpiks, og vaseline.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et medicinsk klæbebeark ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der gennemføres følgende blandingstrin: (A) en opløsning af copolymer fremstillet ved copolymeri-sering af (a) 60-98 vægtdele dodecylmethacrylat, (b) 40-2 25 vægtdele af en funktionel monomer og (c) 0 til 40 vægtdele af mindst ei kortkædet umættet monomer valgt blandt vinylacetat, alkylaerylater med 1-8 carbonatomer i alkyl-gruppen og alkylmethacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen, med 30 (B) en nitroglycerinopløsning, hvorefter den således fremstillede nitroglycerinholdige copolymeropløsning anbringes på et underlag, og opløsningsmidlet fordampes fra den nitroglycerinholdige copolymeropløsning på underlaget. DK 158929 B

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet til opløsning af copolymeren er n-hexan.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at 5 opløsningsmidlet til opløsning af nitroglycerinet er ethylacetat.

13. Fremgangsmåde til fremstilling af et medicinsk klæbeark ifølge et af kravene 2-9, kendetegnet ved, at man klæber (A) overfladen af en copolymer båret på et under- 10 lag, hvilken copolymer er fremstillet ved copolymerise-ring af (a) 60-98 vægtdele dodecylmethacrylat, (b) 40-2 vægtdele af en funktionel monomer og (c) 0 til 40 vægtdele af mindst en kortkædet umættet monomer valgt blandt vinylacetat, alkylaerylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen 15 og alkylmethacrylater med 1-8 carbonatomer i alkylgruppen, til (B) blødgøringsmiddelsiden af et laminat af et nitro-glycerinholdigt blødgøringsmiddel og et separatorlag, hvorefter det hele ældes.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at 20 blødgøringsmidlet er mindst et valgt blandt langkædede fedtsyreestere, såsom isopropylmyristat, og isopropylla-nolinfedtsyreestere, lanolinderivater, såsom raffineret lanolin, hydrogeneret lanolin, lanolinalkohol og lanolinacetat, fedtsyremonoglycerider, såsom glycerolmonostearat, 25 olie og fedtstoffer, såsom hydrogeneret ricinusolie, harpikser med lavt blødgøringspunkt, såsom methylesteren af hydrogeneret træharpiks, og vaseline.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at underlaget er en folie af en polyolefin, såsom polyethylen 30 eller polypropylen.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 14 eller 15, kendetegnet ved, at separatorlaget er en folie valgt blandt folier af polyestere, polyethylen, polypropylen og aluminium- DK 158929 B nerede polyolefiner.