DK156635B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol Download PDF

Info

Publication number
DK156635B
DK156635B DK467780AA DK467780A DK156635B DK 156635 B DK156635 B DK 156635B DK 467780A A DK467780A A DK 467780AA DK 467780 A DK467780 A DK 467780A DK 156635 B DK156635 B DK 156635B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
vitamin
hours
rats
difluoro
ohd
Prior art date
Application number
DK467780AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK467780A (da
DK156635C (da
Inventor
Hector F Deluca
Nobuo Ikekawa
Yoko Tanaka
Yoshiro Kobayashi
Original Assignee
Wisconsin Alumni Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisconsin Alumni Res Found filed Critical Wisconsin Alumni Res Found
Publication of DK467780A publication Critical patent/DK467780A/da
Publication of DK156635B publication Critical patent/DK156635B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156635C publication Critical patent/DK156635C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

, DK 156635 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af den hidtil ukendte 24,24-difluor-25-hydroxy-cholecalciferol, et dérivât af vitamin med vita-min D lignende virkning.
5 Vitamin er et velkendt middel til at kontrollere calcium- og phosphorhomeostase. Hos normale dyr el-ler mennesker vides denne forbindelse ogsâ at stimu-lere tarmcalciumtransporten og knogle-calciummobili-setènifém, feg deft èr i stand til at forebygge rakitis.
10 Detoefi'.ogsâ velkendt, at vitamin for at være virk- soihtf mâ iqmdailines ! in vivo til dets hydroxylerede for-mërtO F'i'ekàtuiiydroxyleres vitaminet forst i leveren til dannelse af 25-hydroxy-vitamin og hydroxyle-res yderligere i nyrene, hvorved dër dannes 1G&25-15 dihydroxy vitamin eller 24,25-dihydroxy-vitamin . Den lCfc-hydroxylerede form af vitaminet antages sædvanligvis at være den fysiologisk aktive eller hormonale form af vitaminet og at være ansvarlig for, hvad der betegnes som den vitamin D-lignende virk-20 ning, som f.eks. foroget tarmabsorption af calcium og phosphat, mobilisering af knoglemineral og til-bageholdelse af calcium i nyrene.
Der findes forskellige henvisninger til vitamin D-derivater indenfor patent- og anden litteratur her-25 under USA patentskriftet nr. 3 565 924, der omhandler 25-hydroxycholecalciferol.
Det hidtil ukendte dérivât af vitamin har nu vist sig at udvise en udmærket vitamin D-lignende aktivi-tet og kan derfor tjene som erstatning for vitamin 30 D3 inden for dettes forskellige anvendelsesomrâder, og det vil være værdifuldt ved behandlingen af forskel-. lige sygdomme som ostemalacia, osteodystrofi og hypo-parathyroïdisme.
2
DK 156635 B
Derivatet er blevet identificeret som 24,24-difluor-2 5-hydroxycholecalciferο1 (2 4,2 4-difluor-2 5-hydroxy-vitamin eller 24 F2/25-OH ).
Tilstedeværelsen af 2 fluoratomer i det omhandlede 5 dérivât bevirker, at forbindelsen bliver i besid- delse af: forbedrede biologiske egenskaber, der ikke findes hos de tilsvarende usubstituerede forbindelser. Specielt bevirker en 24,24-difluorsubstitution ved C-24-stillingen, at forbindelsen ikke kan hydroxyle-10 res ved C-24-stillingen in vivo, der normalt er en hovedomsætningsreaktion for 25-hydroxyvitamin D^'s begyndende nedbrydning i organismen. 24,24-difluor-forbindelse kan sâledes ikke undergâ ovennævnte ak-tivitetssvækkende hydroxylering i organismen.
15 Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anforte og illustreres nærmere med folgende reaktionsskema og nedenstâende eksempel.
3
DK 156635 B
ί g °f*- 5 ] γ5<£ _fc Âco acq K^y^y AcoKs^s
é 5 H
'' ύ£<κ γ^*£* ς/ riÇ^'^cà sX^°* j^^jxr-*<p:
7 2 X
"O,
k . DK 156635 B
EKSEMPEL
Cholensyre .(Γ) behandles med dihydropyran i passende organisé: oplosningsmiddel (CE^C^) ved 0° C i nærværelse af p-toluensulfonsyre og herefter med IN NaOH i éthanol ved 20° C, hvorved der dannes cholensyretetrahydropy-5 ranether (beskyttelse af hydroxylgruppen i A ringen).
Denne forbindelse behandledes herefter med overskud. af CH^Li i tetrahydrofuran (THF)-ethylether ved 0° C i fire timer, hvorefter den beskyttende tetrahydropyranylgruppe fjemedes ved behandling med p-TsOH i CH^C^-methanol i 10 24 timer ved 20° C. Efterf0lgende acetylering (AcgO-pyri- din-CK^C^, 20° C 24 timer) gav methylketonen (2) (smelte-punkt 148-151°·, é2,12 (3H,s,C-25), m/e 354 (M-60)) (ud-bytte = 6% ialt ud fra 1).
Methylketonen (2) kogtes under tilbagesvaling i syv timer i 15 eddikesyreanhydrid i nærværelse af p-TsOH(enolacetylering), hvorved man fik diacetatet (3·) (smp. 109-110 °e&5,02· (lH,m,c-23), l, 90(3H,s,C25) m/e 396 (M-60)). Diacetatet omdannedes herefter til difluorcyclopropanen (4) ved opvarmning med na-triumchlordifluoracetatet i diglym ved 170° C i 0,5 timer.
20 Udbytte 34%; smeltepunkt 112-115°; 5*38 (lH,m,C-6), 4,60 (lH,m,C-3), 205(3H,s,24-OAc), 2,02(3H,s,3-0Ac), 1,60(3H, m, C-26), m/e 446 (M-60)).
Behandling af (4) med LiOH i THF-methanol-vand ved 20° C i to timer efterfulgt af acetylering ( Ac20“Pyridin-CH2Cl2, 25 20° C, 24 timer) gav efter chromatografi pâ silicagel di- fluorketonen (5) (9,3 % udbytte, smp. 135-136,5° C, $2,26 (3H,t,Jgp= 1 Hz,C-26), m/e 404 (M-60)). Difluorketonen opnâedes i en blanding med den 23(E)- og'den 23(Z)-konju-gerede keton, idet difluorketonen fraskiltes ved chroma-30 tografi pâ silicagel.
Difluorketonen (5) _omsattes med et overskud af CH^Mgl i ethyl-ether ved 0° C i 15 minutter, hvorefter der acetyleredes (Ac20-pyridin-CH2Cl2» 20° C, 20 timer), hvorved man fik 25-carbinolen (6) i 85 % udbytte (smp. 163-164,5° C, 35 £L,28(6H,s,C-26,27), m/e 420 (M-60)). Carbinolen (6) allyl- bromeredes ved at omsætte den med N-bromsuccinimid i 5
DK 156635 B
CC14 under tilbagesvaling i 25 minutter. Den bromere-de forbindelse dehydrobromeres herefter ved behand-ling med s-collidin i xylen under tilbagesvaling i 15 minutter, hvorved man fik en blanding af 4,6-5 dienen og 5,7- dienen (7). 5,7-dienen(Amax 263, 272, 282 og 292 nm, m/e 419 (M-59) isoleredes i 28% udbytte ved behandling med p-TsOH i acetone ved 20° i 15 ti-mer efterfulgt af præparativ tyndtlagschromatografi (benzen-ethylacetat (15:1), 3 gange). Den udvundne 10 5,7-dien hydrolyseredes ved behandling med 5% KOH- methanol ved 20 °C i 15 timer til opnâelse af 3-hydroxy-24,24-difluor-25-hydroxycholestan-5,7-dien, hvorefter der bestrâledes (Hanovia hojtryks-kvarts-kviksolvsdamplampe, model " 654A36" ,* 200 W) i en blan-15 ding af éthanol og benzen i 2,5-minutter ved 0 °C, hvorved man fik prævitaminet (8)-i- ©plosning. Herefter kogtes den bestrâlede oplosning under tilbagesvaling i 1 time, og der fraktioneredes ved hjælp af tyndtlagschromatografi (-silicagel ), benzen-ethyl-20 acetat, (5:1), 3 gange) og hojtryks-væskechromatogra- fi (Zorbax "SIL", 25 cm x 2,1 mm indre diameter, forhandlet af DuPont Co., Willmington, Delaware)CH2Cl2) hvorved man fik 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin D^, 9, (Amav 264 nm, A_-_ 228 nm, m/e 436 (M+), 421, 418,
UlaX IUj.I1 25 403, 377, 271, 253, 136, 118).
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer sâledes en analogifremgangsmâde til fremstilling af 24,24-di-fluor-25-hydroxyvitamin D^ ved isomerisëring af 24,24-dif luor-25-hydroxy-prævitamin D^.
30 Eventuelt kan prævitaminet (8) ogsâ udvindes ved afdamp- ning af oplosningsmidlet ved 5 °C og efterfolgende chromatografi pâ silicagel og herefter omdannes til vitaminet.
DK 156635 B
6
Biologisk virkninq
Den biologiske virkning undersogtes ved, at fravænnede hanrotter, der var anbragt i hængende netbure, fodre-des ad libitum med en lav-calcium, vitamin D-fri diæt 5 beskrevet af Suda et al. (J. Nutr. 100, 1049 (1970)) tre uger inden de anvendtes til fors0gene.
Tarmcalciumtransport
Grupper pâ fem eller seks rotter fodret som angivet oven-for indgaves intrajugulsert-an·· enkelt dos-is·· (650 p-mol) af enten 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin 10 (24 F2>25-0H P^) eller 25-hydroxy-vitamin (25-OHD^). op- lest i 0,05 ml 95 % éthanol henholdsvis 8, 23 eller 30 timer inden de aflivedes. Rotterne i kontrolgruppen indgaves kun ethanol-bærestoffet. Rotterne aflivedes veddecapitatien--efter de angivne tider, og der es duodénum-.-anvendtes til at mâle 15 tarmcalcium-transportaktiviteten . i overensstemmelse med metoderne beskrevet af Martin og DeLuoa (Am. J. Physiology 216, 1351 (1969)). Resultaterne er angivet i tabel 1 ne-denfor.
TABEL_I
Indgiven _^Ca serosal/^Ca mucosal forbindelse 8 timer P 23 timer 30 timer
Kontrol 2,7+0,2**) 2,5+0,4^ 2,6+0,2a) 24F2,25-0HD3 6,6+l,2b) 5,9±0,6b) 8,2+2,lb) 25“0HD3 5,0+0,7c) 5>5±0>8c) 5,7±1,4c)
Significans b)&c) fra b)&c) fra b)&c) fra af forskel a) a) a) p<0,001 p<0,001 p <0,001 b)fra c) b)fra c) b)fra c) P<0,025 ikke s„ign. p <0,05 & Standardafvigelse pâ middelværdien.
DK 156635 B
7
For at vise virkningen af smâ doser 24F2, 25-0HD^ pâ tarm-calciumtransporten indgaves rotter, der var fodret med ovennævn te diæt med lavt calciumindhold, i grupper pâ fem eller. seks en enkelt dosis intrajugulært af 24f2* 25-OHD- eller 5 25-OHD^ oplost i 0,05 ml 95 % éthanol. Rotterne i kon- trolgruppen indgaves kun bærestoffet. Enten 20 timer eller 168 timer efter indgivelsen aflivedes. rotterne, og deres duodénum anvendtes til at mâle tarm-calciumtransportak-tiviteten i overensstemmelse med den ovenfor anf0rte me-tode af Martin og DeLuca. Resultaterne er angivet i ta-bel 2.
TABEL_2
Indgiven Dosis ^Ca serosal/^Ca mucosal
forbindelse (p mol/rotte) 20 timer 168 time"F
** '***- ·" --- * A.wep-«B.: ' - - -
Kontrol l,5±0,.5*a^ 2,0+0,4a^ 24F2,25-OHD, 6,5 1,9+0,6¾ 2,1+0,1¾ ^ 32,5 _ 1,9+0,3D; 3,7+0,9°' 25-OHD, 6,5 1,8+0,4¾ " 2^,1+0,2¾ D 32,5 2,2+0,6°' 3,8+0,7 '
Significans b) fra a) b) fra a) af forskel ikke. sign. ikke sign.
c) fra a) P <0,05 d) fra a) p< 0,001 & Standardafvigelse af middelværdien Serumcaloiumkoncentration
For at undersoge serumr-calciumkoncentrationen opdeltes 15 rottery der var fodret som angivet ovenfor, i grupper med seks rotter i hver. Rotterne i en gruppe indgaves enkelt dosis af 650 pmol 24F2, 25-OHD^, i den anden gruppe pâ 650 pmol 25-OHD^ (i begge tilfælde var vitamin D-3" derivatet oplost i 0,05 ml 95 % éthanol), medens den tre-20 die gruppe (kontrol) kun indgaves bærestoffet. Materialer-
DK 156635 B
8 inden aflivningen.
Rotterne aflivedes ved décapitation efter de angivne tider, og blodet opsamledes og centrifugeredes, sâledes at man opnâede serumet. Serumet (0,1 ml) blandesmed 5 1,9 ml 0,1 % NaCl oplssning, og calciumkoncentrationen mâltes med et atomabsorptionsspektrophotometer (Per- kin-Elmer model "H0-2l4M). Resultaterne er angivet i tabel 3 nedenfor.
TABEL_3
Indgiven -........- _Sérum caleium-fog/lOO^TBil-) - - ^------- - forbindelse 8 timer j 24 timer
Kontrol 7,7+0,2Aa^ 3,9+0,la^ 24F2,25-0HDj 4,9+0,2b^ 5,2+0,2b^ 25-OHP,__4,7+0,3b) 5,3+0,2b)
Significans b) fra a) b)fra a) -af forskel p <10,001 p ^0,001 A Standardafvigelse pà middelværdien 10 Antirakitis virkning
Den antirakitiske virkning undersogtes ved at fravænnede hanrotter (Holtzman Co., Madison, Wisconsin), anbragt i hængende netbure, fodredes i grupper pâ séks med den lave phosphordiæt beskrevet i A®, J. Physiol. 204, 833 (1963) 15 (Guroff, DeLuca and Steenbock) og samtidigt indgaves en-ten 24F2, 25-OHD^ oplost i 0,1 ml ethanol/propylenglycol (5/95, vol/vol) subcutant hver dag i to uger. Rotterne i kontrolgruppen fodres pâ samme mâde, men de indgaves kun bærestoffet subcutant.
20 24 timer efter den sidste subcutane dosis aflivedes rot terne ved décapitation, og deres duodénum anvendtes til at mâle tarm-calciumtransporten som beskrevet ovenfor.
Deres spoleben og albueben fjernedes til mâling af for-
DK 156635 B
9 starrede epôfyseplader, og lârbenet til bestemmelse af askeindholdet (lârbenet t0rret til konstant vœgt, hvor- efter der foraskedes i en muf£elovn ved 650° C i &'tinaer). Resultaterne er vist i f0lgende tabel 4··
10 DK 156635 B
OhC'cm
HH 0- ®0®0 O
·>,·<. K » O
c\i h H cm cm cd O cd O ω^-s -
4 +1 +1 +1 +l +1 P v P V cd O
ΙΛ 0ΜΛ N <r +1 a'H 0.0¾ V
» » » » » ccf Û.
<d ts o oo h oo ^ ^ p Λ CM ΙΛΙΟ 1Λ n ,Q Ti O+l
CQ
Cd---^-
ra cd H
pj * n /—v s x LA O
φ es p ο ϋ i) o la cd o ,Ο^ν CO CM in H CM O CM Sh ·> P hû O 00 in CO N ^ «^ΟΉΟ
«cd S ----- cO O (0 - \J
J ^ ΙΛ ΙΛ ΙΛ CO CO V O·^ Cl +1 +1 +1 +1+1 Cd ,a Cd χ ω H H ΙΛ ΙΛ ΙΛ CO d d α cd is in en oo co «h ch <% •p «VA»»»
O Ov IN CM CF\ fA
Eh cm co ιη ιλ it\ ,ω Ό o
/—V
w ^~s
CA cd H
ω in cm o Ό ο o cd o cd O - P - (HH ^ λ ^ λ λ «>o<ho,
cd'ft cd o ü d ci) cd O cd M V
CD IA CM H IA CM V . cl eu co cd c, cd cd Ό ί>> O O O O O k in -+I 'd'H +| +1 +1 +1 +1 +1+)0¾
I CD H CM LA LA LA CO
J| $L| ft » «l » f» » /"""N /^\ /""N
WI P CD IA H O H O P Ό Ü £9' <4i
Ehi ___________________
/"N
O
SH CD
-v H
H cd 0¾ o o-p ο ^-n ω ο ,Η H U -S rQ fA*d O ^ §
cd O tA CM - tA - -do .J
0 Pi - - CM - CM «^V £3 1 CQ O H +| O +1 ^ (0 o l
S d +1 +1 CM +| co Ο ,α· S
d cd H — <r — — co cd d - - h - o ^ d _i EH -P CM LA H LA H ,û +1 gj 'd Ό
•H
---S
^ °cd H p,
CQ O LA tA LA LA
•H S — — - — <D
CQ CO CO CO CO CQ
O Q- H
P^ ω
- ————————— ——^^—— jjQ
•H
IA ^ cd P ta cd cq H g h ·ΰ H O ffl CD $h d <d i o J4 td CD Ό H LA IA H CQ Ό
> d o cm p +i d B
•H H d ·> W HO to W3A -P CM O d+l + Ό d d fc ι δ, w do O <f LA H+l H+l W CM CM CQCd
DK 156635 B
11
Fravænnede hanrotter fodres diæten med det lave phosphor-indhold angivet ovenfor, hvorefter de opdeltes i grupper pâ fem eller seks rotter hver. Rotterne i hver gruppe ind-gaves intrajugulsert henholdsvis en enkelt dosis (som vist 5 i tabellen nedenfor) af enten 24F2, 25-OHD^ eller 25-OHD^ oplest i 0,05 ml 95 % éthanol. Rotterne i kontrolgruppen indgaves kun ethanolbærestoffet. 168 timer efter at hâve fâet de angivne doser aflivedes rotterne ved décapitation, og man opsamlede blodet fra hver gruppe, og spolebene og 10 albuebenene fjernedes for at bestemme den antirakitiske virkning i overensstemmelse med rotte-linje-forseget (U.S. Pharmacopoeia, 15th Rev., Mack Pub'lishing Co., Easton.,
Pa., 1955, p. 889). Blodet centrifugeredes umiddelbart efter opsamlingen for at udvinde sérum. Det uorganiske 15 phosphor i serumet bestemtes ved fremgangsmâden beskrevet af Chen et al.(Anal„ Chem., 28, 1756, (1956)),. Resulta-terne er angivet i tabelv5. nedenfor.
TABEL_5
Indgiven Dosis Uorganisk phosphor linie forsegs- forbindelse (p mol) i sérum (mg/lOOml) vurdering (enheder'
Kontrol l,6+0,2&a^ 0 24F2,25-0HD3 130 3,0+0,2b) 4,4+l,4a) 325 3,5±0,4b) 5 25-OHDj 130 3,3±0,lb) 2,6+0,6b) 325 3,6+0,4b) ;3,5±0,6
Significans b) fra a) b) fra a) af forskel p-<0,001 jx.0,025 & Standardafvigelse pâ middelvserdien
For at bestemme den antirakitiske virkning som respons pâ 20 en daglig dosis af 24F2, 25-OHD^ fodredes rotter med den ovenfor angivne diæt med lavt phosphorindhold i ca. tre uger. Herefter indgaves de enten subcutant 24F2, 25-OHD^ eller 25-OHD^ (i begge tilfælde 65 pmol oplest i 0,1 ml éthanol/ propylenglycol (5/95, vol/vol)) hver dag i otte dage, medens 12
DK 156635 B
terne i kontrolgruppen (4 rotter) indgaves kun éthanol/ propylenglycolbærestoffet pâ samme mâde.
24 timer efter at hâve fâet den sidste dosls aflivedes de, og deres spoleben og albüeben fjernedes og anvendtes til 5 mâling af antirakitisk virkning (rotte-linie-forsoget an-givet ovenfor), medens deres lârben fjernedes og foraske-des, sâledes som beskrevet ovenfor.
Resultaterne er angivet i folgende tabel.
TABEL_§
Indgiven Linieforsogsvurde- Total lârbens- Aske forbindelse ring (enhed) aske (mg) %
Kontrol 0 23,80+3,98*a^19,5±3,4a^ 24F2,25-0HD5 »5 37,03±4,94 26,2+l,8b^ 25-0HD3 >>5 38,56+5,79 b) 27,4±2,4b)
Significans b) fra a) b) fra a) af forskel ·. ρ <0,001 ψ<0,005 Λ Standardafvigelse pâ middelværdien 10 Det vil fremgâ af ovennævnte data at 24,24-difluor-25- hydroxy-vitamin udviser udtalt vitamin D-lignende virkning, og at det viser sig at være fuldstændigt sâ effektivt med hensyn til denne egenskab som 25-hydroxy-vitamin D3, (jfr. USA patentskrift nr.. 3 565 924).

Claims (1)

  1. DK 156635 B Patentkrav : Analogifremgangsmâde til fremstilling af 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol F F HO kendetegnet ved, at man isomeriserer 24,24-5 difluor-25-hydroxy-prævitamin med formlen F*' F ' ^NlJk I^OH
DK467780A 1979-03-05 1980-11-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol DK156635C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/017,168 US4196133A (en) 1979-03-05 1979-03-05 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol
US1716879 1979-03-05
PCT/US1979/000898 WO1980001915A1 (en) 1979-03-05 1979-10-15 24,24-difluoro-25-hydroxycholecalciferol
US7900898 1979-10-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK467780A DK467780A (da) 1980-11-04
DK156635B true DK156635B (da) 1989-09-18
DK156635C DK156635C (da) 1990-02-12

Family

ID=21781101

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK467780A DK156635C (da) 1979-03-05 1980-11-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol
DK446482A DK156644C (da) 1979-03-05 1982-10-08 3-acetoxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien
DK425183A DK156726C (da) 1979-03-05 1983-09-19 3-hydroxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK446482A DK156644C (da) 1979-03-05 1982-10-08 3-acetoxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien
DK425183A DK156726C (da) 1979-03-05 1983-09-19 3-hydroxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4196133A (da)
JP (2) JPS6310946B2 (da)
AU (1) AU532388B2 (da)
BE (1) BE882036A (da)
CA (1) CA1157049A (da)
CH (2) CH654015A5 (da)
DK (3) DK156635C (da)
FR (2) FR2450814B1 (da)
GB (1) GB2044770B (da)
IE (1) IE49532B1 (da)
IL (1) IL58525A (da)
IT (1) IT1151077B (da)
NL (1) NL7920160A (da)
NZ (1) NZ191899A (da)
SE (1) SE8007427L (da)
WO (1) WO1980001915A1 (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284577A (en) * 1979-02-16 1981-08-18 Sachiko Yamada Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same
US4248791A (en) * 1980-02-04 1981-02-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol
US4254045A (en) * 1980-04-21 1981-03-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 1α-Hydroxy-2β-fluorocholecalciferol
US4307025A (en) * 1981-02-17 1981-12-22 Wisconsin Alumni Research Foundation 1α, 25-dihydroxy-2β-fluorovitamin D3
US4428946A (en) * 1982-07-26 1984-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of preventing milk fever in dairy cattle
US4500460A (en) * 1983-08-18 1985-02-19 Wisconsin Alumni Research Foundation 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same
US4564474A (en) * 1983-08-18 1986-01-14 Wisconsin Alumni Research Foundation 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same
FR2550789B1 (fr) * 1983-08-18 1987-12-04 Wisconsin Alumni Res Found 23,23-difluoro-25-hydroxy- et 1a,25-dihydroxy-vitamine d3
ATE45347T1 (de) * 1985-05-30 1989-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Vitamin d3-derivate.
IL139241A0 (en) 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993675A (en) * 1975-02-24 1976-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol
US4069321A (en) * 1975-10-14 1978-01-17 Merck & Co., Inc. Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives
US4028349A (en) * 1976-03-08 1977-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Syntheses of 24R,25- and 24S,25-dihydroxycholesterol 24,25-ketals and alkanoyl derivatives thereof
JPS595432B2 (ja) * 1976-11-09 1984-02-04 凸版印刷株式会社 容器の製造方法
US4188345A (en) * 1978-07-26 1980-02-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4284577A (en) * 1979-02-16 1981-08-18 Sachiko Yamada Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IT1151077B (it) 1986-12-17
DK156644C (da) 1990-02-12
IT8020326A0 (it) 1980-03-03
FR2450814B1 (fr) 1986-04-11
BE882036A (fr) 1980-07-01
US4196133A (en) 1980-04-01
CH653018A5 (de) 1985-12-13
FR2455609B1 (da) 1983-07-01
IL58525A (en) 1983-02-23
WO1980001915A1 (en) 1980-09-18
DK156726B (da) 1989-09-25
IL58525A0 (en) 1980-01-31
SE8007427L (sv) 1980-10-22
DK425183A (da) 1983-09-19
CH654015A5 (de) 1986-01-31
NL7920160A (nl) 1980-12-31
IE800420L (en) 1980-09-05
JPS6310946B2 (da) 1988-03-10
FR2450814A1 (fr) 1980-10-03
GB2044770B (en) 1983-05-11
IE49532B1 (en) 1985-10-16
AU532388B2 (en) 1983-09-29
DK467780A (da) 1980-11-04
DK156635C (da) 1990-02-12
DK446482A (da) 1982-10-08
NZ191899A (en) 1984-11-09
DK425183D0 (da) 1983-09-19
JPS63183559A (ja) 1988-07-28
AU5580980A (en) 1980-09-11
DK156644B (da) 1989-09-18
GB2044770A (en) 1980-10-22
JPS56500064A (da) 1981-01-22
FR2455609A1 (fr) 1980-11-28
DK156726C (da) 1990-03-05
JPH0142944B2 (da) 1989-09-18
CA1157049A (en) 1983-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5552392A (en) Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds
DK165695B (da) 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol
DK142410B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1alfa,24(S)-dihydroxycholecalciferol eller 1alfa,24(R)-dihydroxycholecalciferol eller blandinger deraf.
DK156635B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol
IE50815B1 (en) 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol
NL7920012A (nl) Werkwijze ter bereiding van 1-gefluoreerde vitamine d verbindingen.
DK171397B1 (da) 24-epi-1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater og præparater til farmaceutisk anvendelse indeholdende disse derivater
EP0171990A1 (en) Vitamin D3 derivatives
DK147300B (da) 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser
NL8420327A (nl) Isomeren van hydroxyvitamine d2.
EP0245524B1 (en) Vitamin d 3 derivative
GB2139627A (en) 1 alpha ,25-Dihydroxylated vitamin D2 compounds and intermediates in the preparation thereof
US5036061A (en) Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds
US3702810A (en) Photochemical method for preparing 25-hydroxytachysterol3
NZ207413A (en) Steroid intermediates in the preparation of 24,24-difluoro-25-hydroxy-vitamin d3
FR2560597A1 (fr) Produits analogues de la 1a-hydroxyvitamine d2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
NL8120067A (en) 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27,27-hexa:fluoro-cholecalciferol - useful as vitamin D3, like agent for calcium deficiency diseases
JPS5846506B2 (ja) 5,6− トランス −24− ヒドロキシコレカルシフエロ−ル ノ セイゾウホウホウ
NL8203468A (nl) Werkwijze voor het bereiden van nieuwe hydroxycholecalciferolderivaten met geneeskrachtige werking.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed