DK156644B - 3-acetoxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien - Google Patents
3-acetoxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien Download PDFInfo
- Publication number
- DK156644B DK156644B DK446482A DK446482A DK156644B DK 156644 B DK156644 B DK 156644B DK 446482 A DK446482 A DK 446482A DK 446482 A DK446482 A DK 446482A DK 156644 B DK156644 B DK 156644B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- vitamin
- hours
- rats
- difluoro
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 1566446
Opfindelsen angâr det hidtil ukendte 3-acetoxy-24,24-di-fluor-25-:hydroxycholestan-5,7-dien, der er mellemprodukt ved fremstilling af det hidtil ukendte 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol.
5 Vitamin er et velkendt middel til at kontrollere calcium- og phosphorhomeostase. Hos normale dyr eller menne-sker vides denne forbindelse ogsâ at stimulere tarmcal-ciumtransporten og knogle-calciummobiliseringen, og den er i stand til at forebygge rakitis.
j_g Det er ogsâ velkendt, at vitamin Dj for at være virksomt mâ omdannes in vivo til dets hydroxyïerede former. F.eks. hydroxyleres vitaminet ferst i leveren til dannelse af 25-hydroxy-vitamin Dj og hydroxyleres yderligere i nyrer-ne, hvorved der dannes la,25-dihydroxy vitamin eller 15 24,25-dihydroxy-vitamin . Den Ια-hydroxylerede form af vitaminet antages sædvanlig at være den fysiologisk àkti-ve eller hormonale form af vitaminet og at være ansvarlig for, hvad der betegnes som den vitamin D-lignende virkning, som f.eks. foreget tarmabsorptïôn~af calcium og phôlTphat, 20 mobilisering af knoglemineral og tilbageholdelse af calcium i nyrerne.
Der findes forskellige henvisninger til vitamin D-deriva-ter indenfor patent- og anden litteratur, jfr. f.eks. USA patentskrifterne J 365 924, der omhandler 25-hydroxychole-25 calciferol; 3 697 559, der omhandler 1,25-dihydroxy-chole-calciferol; 3 741 996, der omhandler la-hydroxycholecal-ciferol; 3 907 843, der omhandler la-hydroxyergocalcife-rol; 3 715 374, der omhandler 24,25-dihydroxycholecalci-ferol; 3 739 001, der omhandler 25,26-dihydroxycholecal-30 ciferol; 3·786 062, der omhandler 22-dèhydro-25-hydroxy-cholecalciferol; 3 847 955, der omhandler 1,24,25-trihy-droxycholecalciferol; 3 906 014, der omhandler 3-deoxy-Ια-hydroxycholecalciferol og 4 069 321, der omhandler frem-stillingen af forskellige sidekædefluorerede vitamin D^-35 derivater og sidekædefluorerede dihydrotachysterol^ ana- 2
DK 156644B
loge.
Et hidtil ukendt dérivât af vitamin har nu vist sig at udvise en udmærket vitamin D-lignende aktivitet og kan derfor tjene som erstatning for vitamin D-^ inden for det-5 tes forskellige anvendelsesomrâder, og det vil være værdi-fuldt ved behandlingen af forskellige sygdomme som oste-malacia, osteodystrofi og hypoparathyroidisme.
Derivatet er blevet identificeret som 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol (24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin - 10 D3 eller 24 F2,25-0H D3).
Tilstedeværelsen af 2 fluoratomer i det ovennævnte dérivât bevirker, at forbindelsen bliver i besiddelse af forbedrede biologiske egenskaber, der ikke findes ved de tilsvarende usubstituerede forbindelser. Specielt be-15 virker en 24,24-difluorsubstitution ved C-24-stillin- gen, at forbindelsen ikke kan hydrolyseres ved C-24-stil-lingen in vivo, der normalt er en hovedomsætningsreaktion for 25- hydroxyvitamin D3 s begyndende nedbrydning i orga-nismen. 24,24-difluorsubstitutionen bevirker sâledes en 20 forbedret biologisk aktivitet.
Mellemproduktet ved fremstillingen af dette vitamin Dj-derivat er den omhandlede 5,7-dien. Reaktionsskemaet er vist nedenfor.
DK 156644 B
3 O Oftc.
' * 3 J,
y£x!ç _T
ÂcO AcO AcO^v^
6 5 H
Y^., ^ Y>i joî^^-îw -<p 7 * jl Ηί" , 4
DK 156644B
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af det folgende eksempel.
EKSEMPEL
Cholensyre ( I) behandles med dihydropyran i et passende or-ganisk oplesningsmiddel (Ch^C^) ved 0 °C i nærvarelse af p-toluensulfonsyre og herefter med IN NaOH i éthanol ved 5 20 °C, hvorved der dannes cholensyretetràhydropyranylether (beskyttelse af hydroxylgruppen i A ringen). Denne for-bindelse behandles herefter med overskud af CH^Li i te-trabydrofuran (THF)-ethylether ved 0 °C i 4 timer, hvorefter den beskyttende tetrahydropyranylgruppe fjerne-10 des ved behandling med p-TsOH i C^C^-methanol i 24 timer ved 20 °C. Efterfolgende acetylering (Ac2Û-pyridin-CI^C^j 20 °C, 24 timer) gav methylketonen (2) (smelte-punkt 148-151°, *T2,12 (3H,s,C-25), m/e 354 (M-60)) (ud-bytte = 6515 ialt ud fra 1).
15 Methylketonen (2) kogtes under tilbagesvaling i 7 timer i eddikesyreanhydrid i nærværelse af p-Ts0H(enolacetyle-ring), hvorved man fik diacetatet (3) (smp. 109-110 °C, 5,02 (1H,m,C-23 ), 1,90 (3H,s,C-25) m/e.396 (M-60)). Diacetatet omdannedes herefter til difluorcyclopropanen (4) 20 ved opvarmning med natriumchlordifluoracetatet i diglym ved 170 °C i 0,5 timer. Udbytte 3455; smeltepunkt 112-115°; 5,38 (1H,m,C-6 ) , 4,60 (lH,m,C-3), 2,05 (3H,s,24-0Ac ) , 2,02 (3H,s,3-OAc), 1,60 (3H,m,C-26), m/e 446 (M-60)).
Behandling af (4) med LiOH i THF-methanol-vand ved 20 °C
25 i 2 timer efterfulgt af acetylering (Ac20-pyridin-CH2Cl2, 20 °C, 24 timer) gav efter chromatografi pâ silicagel di-fluorketonen (5) (9,355 udbytte, smp. 135-136,5 °C,«P2,26 (3H,t,JHp = 1 Hz,C-26), m/e 404 (M-60)). Difluorketonen opnâedes i en blanding med den 23(E)- og den 23(Z)-konju-30 gerede keton, idet difluorketonen fraskiltes ved chroma-tografi pâ silicagel.
Difluorketonen (5) omsattes med et overskud af CH^Mgl i 5
DK 156644B
des (Ac20-pyridin-CH2Cl2» 20 °C, 20 timer), hvorved man fik 25-carbinolen (6) i 85$ udbytte (smp. 163-164,5 °C, tf 1,28 (6H,s,C-26,27 ), m/e 420 (M-60)). Carbinolen (6) al- lylbromeredes ved at omsætte den med N-bromsuccinimid i 5 CCl^ under tilbagesvaling i 25 minutter. Den bromerede forbindelse dehydrobromeredes herefter ved behandling med s-collidin i xylen under tilbagesvaling i 15 minutter, hvorved man fik en blanding af 4,6-dienen og 5,7-dienen (7). 5,7-dienen Q. 263, 272, 282 og 292 nm, m/e 419 max
10 (M-59)) isoleredes i 28% udbytte ved behandling medp-TsOH
i acetone ved 20 °C i 15 timer efterfulgt af præparativ tyndtlagschromatografi (benzen-ethylacetat (15:1), 3 gan-ge). Den udvundne 5,7-dien hydrolyseredes ved behandling med 5% KOH-methanol ved 20 °C i 15 timer, hvorefter man be-15 strâlede (Hanovia hojtryks-kvarts-kviksolvdamplampe, model "654A36"; 200 W) i en blanding af éthanol og benzen i 2,5 minutter ved 0 °C, hvorved man fik prævitaminet (8) i oplosning. Herefter kogtes den bestrâlede oplosning under tilbagesvaling i 1 time, og der fraktioneredes ved 20 hjælp af tyndtlagschromatografi (silicagel, benzen-ethylacetat, (5:1), 3 gange) og hojtryks-væske-chromatografi (Zorbax "SIL", 25 cm x 2,1 mm indre diameter, forhandlet af DuPont Co., Wilmington, Delau/are) CH2CI2) hvorved man fik 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin D,, 9, (X 264 nm, ' j max 25 X 228 nm, m/e 436 (M+), 421, 418, 403, 377, 271, 253, 136, 118).
Dersom det onskes til visse formai» kan den acetylerede 5,7-dien (7) efter udvindelsen beskrevet ovenfor hydrolyseres ved velkendte metoder (5% Κ0Η i MeOH, 20 °C, 15 timer) 50 for at omdanne acetoxygruppen i 3-stillingen til hydroxy.
Eventuelt kan man ogsâ udvinde prævitaminet (8) ved af-dampning af oplosningsmidlet ved 5 °C og efterfolgerrde chromatografi pâ silicagel og herefter omdanne til vita-minet.
DK 156644B
6
Bioloqisk virkninq
Den biologiske virkning undersegtes ved, at fravænnede hanrotter, der var anbragt i hængende netbure, fodredes ad libitum med en lav-calcium, vitamin D-fri diæt beskre-5 vet af Suda et al. (J. Nutr. 100, 1049 (1970)) i 3 uger inden de anvendtes til forsagene.
Tarmeaieiumtransport
Grupper pâ fem eller seks rotter fodret som angivet oven-for indgaves intrajugulært en enkelt dosis (650 p-mol) af 10 enten 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin (24 F2>25-0H D^) eller 25-hydroxy-vitamin (25-OHD^) oplast i 0,05 ml 95% éthanol henholdsvis 8, 23 eller 30 timer, inden de aflivedes. Rotterne i kontrolgruppen indgaves kun ethanol-bærestoffet- Rotterne aflivedes ved décapitation efter de 15 angivne tider, og deres duodénum anvendtes til at mâle tarmcalcium-transportaktiviteten i overensstemmelse med metoderne beskrevet af Martin og DeLuca (Am. J. Physiolo-gy 216, 1351 (1969)). Resultaterne er angivet i tabel 1 nedenfor.
20 TABEL 1 45 /45 T , . Ca serosal/ Ca mucosal
Indgiven ---- forbindelse__8 timer 23 timer 30 timer
Kontrol 2,7+0,2&a) 2,5+0,4a) 2,6+0,23^ 24F2,25-0HD3 6,6+l,2b) 5,9+0,6b) 8,.2+2,.lb) 25 25-OHDj 5,0+0,7c) 5,5+0,8c) 5,7+l,4c)
Significans b)&c) fra b)&c) fra b)&c) fra af forskel a) a) a) p< 0,001 p <0,001 p <0,001 b) fra c) b) fra c) b) fra c) 30 p <0,025 ikke sign. p< 0,05 A Standardafvigelse pâ middelværdien Ί DK 156644Β
For at vise virkningen af smâ doser. 24F2, 25-OHD^ pâ tarm-calciumtransporten indgaves rotter, der var fodret med ovennævnte diæt med lavt calciumindhold, i grupper pâ fem eller seks, en enkelt dosis intrajugulært af 24F2, 25-OHD-j 5 eller 25-OHD^ oplest i 0,05 ml 95% éthanol. Rotterne i kontrolgruppen indgaves kun bærestoffet. Enten 20 timer eller 168 timer efter indgivelse aflivedes rotterne, og deres duodénum anvendtes til at mâle tarm-calciumtrans-portaktiviteten i overensstemmelse med den ovenfor anfor-10 te metode af Martin og DeLuca. Resultaterne er angivet i tabel 2.
TABEL 2 T , . ' ^Ca serosal/^Ca mucosal
Indgiven Dosis --S--- forbindelse__(p mol/rotte)__20 timer__168 timer 15 Kontrol l,5+0,5Ôa) 2,0+0,4 24F2,25-0HD3 6,5 l,9+0,6b) 2,l+0,lb) 32,5 1,9+0, 3 b ^ 3,7+0,9C^ 25-OHD, 6,5 l,8+0,4b? 2,l+0,2b? -5 32,5 2,2+0,6°' 3,8+0,7°’ _ _ --- — * 20 Significans b) fra a) b) fra a) af forskel ikke sign. ikke sign.
c) fra a) p <0,05 d) fra a) 25 p '<0,001 A Standardafvigelse af middelværdien
Serumcalciumkoncentration
For at undersoge serum-calciumkoncentrationen opdeltes rotter, der var fodret sont angivet ovenfor, i grupper 30 med seks rotter i hver. Rotterne i den ene gruppe indgaves enkelt dosis pâ 650p mol 24F2 , 25-OHD^, i den anden gruppe 650 p mol 25-OHD-j (1 begge tilfslde var vitamin D^-deri-
DK 156644B
8 vatet aplest i 0,05 ml 95¾ éthanol), medens den tredie gruppe (kontrol) kun indgaves bærestoffet. Forbindelserne administreredes intrajugulært enten 8 eller 29 timer in-— den aflivningen.
~ 5 Rotterne aflivedes ved décapitation efter de angivne ti- der, og blodet opsamledes og centrifugeredes, sâledes at man opnâede serumet. Serumet (0,1 ml) blandedes med 1,9 ml 0,1¾ NaCl oplesning, og calciumkoncentrationen mâltes med et atomabsorptionsspektrophotometer (Perkin-Elmer model 10 "HO-214"). Resultaterne er angivet i tabel 3 nedenfor.
TABEL 3 T_j . __ Sérum calcium (mq 100 ml) indgiven ---3- forbindelse__8 timer__24 timer__
Kontrol 7,7+0,2ôa) 3,9+0,la) 15 24F2,25-0HD3 4,9+0,2b) 5,2+0,2b) 25-0HD3 4,7+0,3b) 5,3+0,2b)
Significans b) fra a) b) fra a) af forskel p <0,001 p< 0,001 A Standardafvigelse pâ middelværdien 20 Antirakitis virkninq
Den antirakitiske virkning undersegtes pâ fravænnede han-rotter (Holtzman Co., Madison, Wisconsin), anbragt i hæn-gende netbure, og fodredes i grupper pâ seks med den lave phosphordiæt beskrevet i Am. 3. Physiol. 204, 833 (1963) 25 (Guroff, DeLuca and Steenbock) og samtidigt indgaves enten 24F2, 25-0HD3 eller 25-0HD3 oplast i 0,1 ml éthanol/ propylenglycol (5/95, vol/vol) subcutant hver dag i 2 uger. Rotterne i kontrolgruppen fodres pâ samme mâde, men de indgaves kun bærestoffet subcutant.
9
DK 156644 B
24 tiirier efter den sidste subcutane dosis aflivedes rot-terne ved décapitation, og deres duodénum anvendtes til at mâle tarm-calciumtransporten som beskrevet ovenfor.
Deres spoleben og albueben fjernedes til mâling af for-5 sterrede epifyseplader, og lârbenet til bestemmelse af askeindholdet (lârbenet torret til konstant vægt, hvor-efter der foraskedes i en muffelovn ved 650 °C i 8 timer).
Resultaterne er vist i folgende tabel.
DK 156644B
ίο
i—I i—i Γ-* CD CO lA
~ “ - -H CV4 ο CM j—I i—I N CM roocoo^-o +1 +1 +1 +1 +1 ^ - K ~ oa -
fA 0\ 1Λ r-' <f <1- O *P O _ O
°° ~ “ V v h v Γ- O 00 -100 ^ V ^ „
(U CM tA ΓΑ IA IA -Q Q. Ό CL
-* ^--
CO CO
CO <^\
(0 CO -Q O OU CO
C—' VÛCMiAiHCM P
ωσοοοίΠΓΛΓ^ —v —-> <+-
JJ Ë » ·> ~ C0 lA CO lA rH
P '~s ΙΑ ΓΛ IA MD MD O CM—'O
°co +f +1 +1 +1 +1 co o co o <u o _l r-H -( IA lA fA V0 P - P - co n o\ oo vo k. o 4. o ·» o -P·'·'·'·'·' v/ v v O On l'-.CM On ΓΑ —v TT —s _ 1— CM ΙΑ ΙΑ ΙΑ ΙΑ Λ 11 Ό “ ü Q.
/-s
E
E
v_' 1---V
CO
eu -< TJ CO o
CO P O
Cl·- (H —X —V —N \ —i —S —V U— M
co a co jqo χ ω co ca co ia o (U IA CM i—1 IA CM a CM '—- . , eu co ·> ~ ~ cooœocu^ TJ > O O O O CD P *· P ~ Q.
tj e*- +1 +|+| +1+1 Cl- o 0- o oü CD -H CM LA LA IA NO v v
^ Q IN ·« tN «\ #N /*S r <*N
ffl 11 ΙΛ rMO —I O -O ^ TJ O
—s o
N
E h ^
D'-' <ü C
•h —' ω u -p co —* —^ > «a —i -h —ι ρ <6 jo ο τι ω o tj CDD ΙΛ CM Μ IA O O t-i a a ~ ~ ~ *< - T3 - a* I CO O —1 CM O CM ~ ^ O 3«
E C +| +| +1 +| +| -N CO v, -H
PCD i—I Γ' CM st CO Ü ω
10 h ·.·.·> « *. *> CO Q. TJ
I— -P CM LA rH LA O —^ P TI
*H '—I X Cw Ή
E
-——“—————— - oC0 /—v Q_
rH ΙΑ ΙΑ ΙΑ tA
CQ O ·» ·» ·ν Q) H E VO VO NO VO ' C0 CO Ή ο α· ω q ^ en
•H
----3>
Ct-
IA CO
ω CD CO Ό
CD X C rH P
—i o co ω co c 0 i υ tj
<t CD TJ Ή LA fA -H CO C
> c o cm a u- f-, co
_1 ·Η ·Η P ·> X ·Η O -P
LU DUO -P CM O C t|_ co co Ό p c u. i en ce C Ο O «cf iA *rt ti_ h- HH tp iÉ CM CM tn co «ce 11
DK 156644 B
Fravænnede hanrotter fodres diæten med det lave phosphor-indhold angivet ovenfor, hvorefter de opdeltes i grupper pâ fem eller seks rotter hver. Rotterne i hver gruppe ind-gaves intrajugulært henholdsvis en enkelt dosis (som vist 5 i tabellen nedenfor) af enten 24F2, 25-OHD^ eller 25-OHD^ oplost i 0,05 ml 35% éthanol. Rotterne i kontrolgruppen indgaves kun ethanolbærestoffet. 168 timer efter at hâve fâet de angivne doser aflivedes rotterne ved décapitation, og man opsamlede blodet fra hver gruppe, og spoleben og 10 albuebenene fjernedes for at bestemme den antirakitiske virkning i overensstemmelse med rotte-linie-forseget (U.S. Pharmacopoeia, 15ende Rev., Mack Publishing Cb ., Easton.,
Pa., 1955, p. 889). Blodet centrifugeredes umiddelbart efter opsamlingen for at udvinde sérum. Det uorganiske 15 phosphor i serumet bestemtes ved fremgangsmâden beskre- vet af Chen et al (Anal. Chem., 28, 1756, (1956)). Resul-taterne er angivet i tabel 5 nedenfor.
TABEL 5
Linieforsogs-
Indgiven Dosis Uorganisk phosphor vurdering 20 forbindelse (p mol) i sérum (mg/100 ml) (enheder)
Kontrol l,6+0,2Aa) 0 24F2,25-0HD3 130 3,0+0,2b) 4,4+l,4a) 325 3,5+0,4b) 5 25-0HD3 130 3,3+0,lb) 2,6+0,6b) 25 325 3,6+0,4b) 3,5+0,6
Significans b) fra a) b) fra a) af forskel p<0,001 p<0,025 A Standardafvigelse pâ middelværdien
For at bestemme den antirakitiske virkning som respons pâ 30 en daglig dosis af 24F2, 25-0HD3 fodredes rotter med den ovenfor angivne diæt med lavt phosphorindhold i ca. 3 uger. Herefter indgaves de enten subcutant 24F2, 25-0HD3 eller 25-OHD3 (i begge tilfælde 65 pmol oplost i 0,1 ml éthanol/
DK 156644 B
12 propylenglycol (5/95, vol/vol)) hver dag i otte dage, medens man holdt dem pâ samme diæt (9 rotter i hver grup-pe). Rotterne i kontrolgruppen (4 rotter) indgaves kun ethanol/propylenglycolbærestoffet pâ samme mâde.
5 24 timer efter at hâve fâet den sidste dosis aflivedes de, og deres spoleben og albueben fjernedes og anvendtes til mâling af antirakitisk virkning (rotte-linie-forsoget an-givet ovenfor), medens deres lârben fjernedes og foraske-des, sâledes som beskrevet ovenfor.
10 Resultaterne er angivet i falgende tabel.
TABEL 6
Indgiven Linieforsogsvurde- Total lârbens- Aske forbindelse ring (enhed)__aske (mq)__5o_
Kontrol 0 23,80+3,98ôa) 19,5+3,4a) 15 24F2,23-0HD3 » 5 37,03+4,94b) 26,2+l,8b) 25-OHDj » 5 38,5 6+5, 7 9 b ^ 27,4+2,4b)
Significans b) fra a) b) fra a) af forskel p<0,001 p<0,005 û Standardafvigelse pâ middelværdien 20 Det vil fremgâ af ovennævnte data at 24,24-difluor-25- hydroxy-vitamin udviser udtalt vitamin D-ligende virkning, og at det viser sig at være fuldstændigt sa effek-tivt med hensyn til denne evne som 25-hydroxy-vitamin (jfr. USA patentskrift nr. 3 565 924).
Claims (1)
13 DK 1S6644B Patentkrav : 3-acetoxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien med formlen p p A c 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1716879 | 1979-03-05 | ||
| US06/017,168 US4196133A (en) | 1979-03-05 | 1979-03-05 | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK446482A DK446482A (da) | 1982-10-08 |
| DK156644B true DK156644B (da) | 1989-09-18 |
| DK156644C DK156644C (da) | 1990-02-12 |
Family
ID=21781101
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK467780A DK156635C (da) | 1979-03-05 | 1980-11-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol |
| DK446482A DK156644C (da) | 1979-03-05 | 1982-10-08 | 3-acetoxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien |
| DK425183A DK156726C (da) | 1979-03-05 | 1983-09-19 | 3-hydroxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK467780A DK156635C (da) | 1979-03-05 | 1980-11-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK425183A DK156726C (da) | 1979-03-05 | 1983-09-19 | 3-hydroxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4196133A (da) |
| JP (2) | JPS6310946B2 (da) |
| AU (1) | AU532388B2 (da) |
| BE (1) | BE882036A (da) |
| CA (1) | CA1157049A (da) |
| CH (2) | CH654015A5 (da) |
| DK (3) | DK156635C (da) |
| FR (2) | FR2450814B1 (da) |
| GB (1) | GB2044770B (da) |
| IE (1) | IE49532B1 (da) |
| IL (1) | IL58525A (da) |
| IT (1) | IT1151077B (da) |
| NL (1) | NL7920160A (da) |
| NZ (1) | NZ191899A (da) |
| SE (1) | SE8007427L (da) |
| WO (1) | WO1980001915A1 (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884796B2 (en) | 1998-05-13 | 2005-04-26 | Novonordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284577A (en) * | 1979-02-16 | 1981-08-18 | Sachiko Yamada | Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same |
| US4248791A (en) * | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol |
| US4254045A (en) * | 1980-04-21 | 1981-03-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α-Hydroxy-2β-fluorocholecalciferol |
| US4307025A (en) * | 1981-02-17 | 1981-12-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α, 25-dihydroxy-2β-fluorovitamin D3 |
| US4428946A (en) * | 1982-07-26 | 1984-01-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of preventing milk fever in dairy cattle |
| IT1175607B (it) * | 1983-08-18 | 1987-07-15 | Wisconsin Alumni Res Found | 23,23-difluoro-25-idrossi-e 1 alfa, 25-diidrossi-vitamina d3 |
| US4500460A (en) * | 1983-08-18 | 1985-02-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same |
| US4564474A (en) * | 1983-08-18 | 1986-01-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same |
| JPS6253960A (ja) * | 1985-05-30 | 1987-03-09 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ビタミンｄ↓３の誘導体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3993675A (en) * | 1975-02-24 | 1976-11-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4069321A (en) * | 1975-10-14 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives |
| US4028349A (en) * | 1976-03-08 | 1977-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Syntheses of 24R,25- and 24S,25-dihydroxycholesterol 24,25-ketals and alkanoyl derivatives thereof |
| JPS595432B2 (ja) * | 1976-11-09 | 1984-02-04 | 凸版印刷株式会社 | 容器の製造方法 |
| US4188345A (en) * | 1978-07-26 | 1980-02-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation |
| US4284577A (en) * | 1979-02-16 | 1981-08-18 | Sachiko Yamada | Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same |
-
1979
- 1979-03-05 US US06/017,168 patent/US4196133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-15 CH CH1133/85A patent/CH654015A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-15 WO PCT/US1979/000898 patent/WO1980001915A1/en unknown
- 1979-10-15 JP JP55500008A patent/JPS6310946B2/ja not_active Expired
- 1979-10-15 NL NL7920160A patent/NL7920160A/xx unknown
- 1979-10-15 CH CH8306/80A patent/CH653018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 IL IL58525A patent/IL58525A/xx unknown
- 1979-10-23 NZ NZ191899A patent/NZ191899A/en unknown
-
1980
- 1980-02-22 AU AU55809/80A patent/AU532388B2/en not_active Ceased
- 1980-02-28 CA CA000346646A patent/CA1157049A/en not_active Expired
- 1980-03-03 IT IT20326/80A patent/IT1151077B/it active
- 1980-03-03 BE BE0/199639A patent/BE882036A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-03 GB GB8007118A patent/GB2044770B/en not_active Expired
- 1980-03-03 IE IE420/80A patent/IE49532B1/en unknown
- 1980-03-04 FR FR8004852A patent/FR2450814B1/fr not_active Expired
- 1980-09-02 FR FR8018944A patent/FR2455609A1/fr active Granted
- 1980-10-22 SE SE8007427A patent/SE8007427L/xx unknown
- 1980-11-04 DK DK467780A patent/DK156635C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-08 DK DK446482A patent/DK156644C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-19 DK DK425183A patent/DK156726C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-16 JP JP62229954A patent/JPS63183559A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884796B2 (en) | 1998-05-13 | 2005-04-26 | Novonordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
| USRE39678E1 (en) * | 1998-05-13 | 2007-06-05 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4358406A (en) | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same | |
| US5552392A (en) | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds | |
| DK156644B (da) | 3-acetoxy-24,24-difluor-25-hydroxy-cholestan-5,7-dien | |
| EP1888614A2 (en) | Process for preparing 3alpha(beta)-7alpha(beta)-dihydroxy-6alpha(beta)-alkyl-5beta-cholanic acid | |
| NL8920414A (nl) | Verbindingen met celdifferentiatieopwekkende werking. | |
| NL7920012A (nl) | Werkwijze ter bereiding van 1-gefluoreerde vitamine d verbindingen. | |
| IE50815B1 (en) | 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol | |
| NO145162B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye cholecaliciferolderivater, hvilke kontrollerer kalsium-metabolismen hos varmblodige dyr. | |
| EP0171990B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| JPH0692989A (ja) | Δ２２−コレスタ−５，７，２２−トリエン−１α，３β，２４−トリオール化合物 | |
| DK147300B (da) | 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser | |
| NL8420327A (nl) | Isomeren van hydroxyvitamine d2. | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| GB2158442A (en) | Cyclovitamin D compounds | |
| ES2693259T3 (es) | Síntesis de ent-progesterona e intermedios de la misma | |
| US3702810A (en) | Photochemical method for preparing 25-hydroxytachysterol3 | |
| NZ207413A (en) | Steroid intermediates in the preparation of 24,24-difluoro-25-hydroxy-vitamin d3 | |
| Sai et al. | Synthesis and Biological Activity of (22E, 24R)-and (22E, 24S)-1α, 24-Dihydroxy-22-dehydrovitamin D3 | |
| DK153145B (da) | 1alfa-hydroxyvitamin d2 analoge | |
| NL8120067A (en) | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27,27-hexa:fluoro-cholecalciferol - useful as vitamin D3, like agent for calcium deficiency diseases | |
| DK147525B (da) | 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser | |
| JPS5846506B2 (ja) | ５，６− トランス −２４− ヒドロキシコレカルシフエロ−ル ノ セイゾウホウホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |