DK152498B - Fremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK152498B DK152498B DK275879A DK275879A DK152498B DK 152498 B DK152498 B DK 152498B DK 275879 A DK275879 A DK 275879A DK 275879 A DK275879 A DK 275879A DK 152498 B DK152498 B DK 152498B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- pyrimidine
- oxo
- alkyl
- solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 152498 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d) pyrimidin-6-carboxylsyrer med den i krav l's indledning anførte almene formel I. Disse forbindelser har bemærkelsesværdige antibakterielle egenskaber.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, består af følgende fem trin: (a) kondensation af en 4-chlor-5-carbalkoxypyrimidin med et alkyΙ-β-aminopropionat til dannelse af en Ν-β-4-carbalkoxy- 5- carbalkoxypyrimidinj (b) cyclisering af sidstnævnte forbindelse med et basisk alkoholat til dannelse af en 5-oxo-6-carbalkoxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin; (c) halogenering af denne β-ketoester til det tilsvarende 6- halogen-derivat; (d) dehydrohalogenering af dette derivat med en tertiær base til opnåelse af en alkylester af en 5-oxo-5,8-dihydropyrido (2,3-d)pyrimidincarboxylsyre og (e) hydrolyse af denne eéter til opnåelse af den tilsvarende syre (I).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gengives ved følgende reaktionsskema: 2
DK 152498 B
a) ^ /C00K" i I + rt-nh-ch2ch2coor".^Nj /*» \ /U n Λ R Cl / ^ \n-CH9CHo-C00R"
R I
R’ (11 ) ( XX! ) , , XOOR" N Jl b-> nv Y ,' \_coor" R Λ'Λ
N-CH2CH2-C0QR" K I
R' K' (IV ) c) .
0 o N<r\^\/COOR" /Br ΎΎ Br2 *' V^— COOR"
R Mn iUeller /Un J\n. J
1 R I
Rf i* ( V ) d) Q Br 0 N COOR" /U» X.» ) —$> /Ι^νΧ,ν j- E J. R i R R1 (VI) e)
O
COOR" C00H· tUO -> u x x
R , R I
. R' R1 (I) 3
DK 152498 B
Ved en særlig fordelagtig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der som udgangsmateriale 2,4-dichlor-5-carbethoxy-pyrimidin (II, R = Cl og R" = , hvis kondensation med et N-substitueret ethyl-Ø-aminopropionat er selektiv og fører til en 2-chlor-4-P-carbethoxyethylamino- 3-carbethoxy-pyrimidin (III, R = Cl), hvor halogenatomets mobilitet kan udnyttes til fremstilling af 2-dialkylamino-derivater. Dette tilfælde kan illustreres ved følgende reaktionsskema : 4
DK 152498 B
a) /COOEt Λ COOEt N jl + R'-NH-CH2CH2COOEt | NÅ c/ \C1 C1 Vch2ch2-cooet R’ (LI) (III) b) 0 .. C00Et .. 11 Ννγ" COOEt
l 1 -> i 1 J
An Λ 7 /^νΛν./1
Cl N-CEL CH -COOEt _/
1^2 Cl I
R' R' (IV ) c) 0 0 JL COOET JK. /Br
V |T] »r2* \flA
' eller SO Cl N-^TJ '
Cl i 1 1 Cl l R' R' (V) d) o o /Br /Ά. _C00Et f ,i Ύ—C0DEt f \1 i
Cl I C1 i (vi) ·Ά--> A“ cr n ci (
RT
RT (I)
DK 152498 B
5
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 1 670 533 kendes forbindelser med formlen ιΙΓ 3 i r2 d.v.s. 5-oxo-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidiner, hvori er H eller alkyl, R^ er alkyl og R^ er alkoxy, methyl-thio eller en aminogruppe NR’R".
Visse af de omhandlede forbindelser med formel I, hvori R er alkoxy eller alkylmercapto, kendes fra det ovennævnte tyske skrift. De forbindelser med formel I, hvori R er H eller Cl, kendes derimod ikke herfra. Især er forbindelsen, hvori R er Cl, interessant, fordi chloratomets mobilitet er exceptionel og væsentligt bedre end mobiliteten af alkoxy- og alkylmercapto-grupperne. Forbindelsen, hvori R er chlor, foretrækkes derfor til fremstilling af 2-dialkyl-aminoderivater. Denne forbindelse opnås ved fremgangsmåden ifølge krav 2, og den frembyder en uventet aktivitet.
U.S. patentskrift nr. 3 641 027 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af 5,6,7,8-tetrahydro-5-oxopyrido(2,3-d) pyrimidin-6-carbonitriler med den almene formel
rrV
hvor R ^ er chlorbenzyl, alkyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl eller dialkylaminoalky1, og R2 er alkyl, phenyl, halogenphenyl, alkylphenyl eller alkoxyphenyl. Denne fremgangsmåde består af to trin: 6
DK 152498 B
(al) omsætning af en 5-carbalkoxy-4-chlorpyrimidin med en 3-alkylaminopropionitril i en alkanol eller i dimethyl-formamid (ved en temperatur på 60-150°C i 1-4 timer i nærværelse af en under reaktionen frigivet HCl-acceptor) til dannelse af en ester af 4 K2-cyanoethyl)alkylamino]-5-pyrimidincarboxylsyre og (bl) cyclisering af denne ester ved hjælp af en opløsning af metallisk Na eller K i en alkanol (ved 60-80° i 0,5 -3 timer). Processen kan gengives ved følgende reaktions-skema : al) dechloraminering /C0R J20^ fT3 fr +HN-CH CH -CN -> ΑΛ K/ XC1 2 2 / \»-ch2ch2cn R1 bl) «ΑΛ ,. .
I i cyclisering > /^N· CH„ CN r ^ E Sj hi22 2 l
Ri 1 I udførelseseksemplerne betegner en af følgende grupper: CH^, CH^CH^, phenyl, p-methylphenyl, p-butylphenyl, p-methoxy-phenyl, 0-ethoxyphenyl, 0-butoxyphenyl, m-chlorphenyl, p-iod-phenyl eller 0-fluorphenyl.
7
DK 152498B
Det ovennævnte US patentskrift omtaler ikke procestrinene d(halogenering), d(dehydrohalogenering) og e(hydrolyse), der indgår i fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Ifølge US patentskriftet anvender man i trin al (dechloraminering) som udgangsmateriale dels forbindelsen 5-carbalkoxy-4-chlorpyrimidin (som ikke omfatter den ifølge opfindelsen anvendte udgangsforbindelse) og dels forbindelsen 3-alkyl-aminopropionitril, som indeholder en nitrilgruppe CN. Også denne forbindelse er forskellig fra den ifølge opfindelsen anvendte alkyl-|3-aminopropionat-forbindelse.
Udbyttet, som ifølge US patentskriftets eksempel XIX opnås i cycliseringstrinet
O
XOR„ _ U CN
„ N-CH.CH.CN „ yliN Its ) 2 fe. "2 .
' E1 er kun 35,2. I modsætning hertil opnår man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som følge af et andet valg af udgangsmaterialer, i cycliseringstrinet 0 N C00R"
i Π L M J
^ N-CH CH -COOR" \N.
R i / I - K ) R' R' et udbytte på 81,2% (eksempel 3).
Det er ganske vist muligt at anvende de fra US patentskriftet kendte 6-carbonitril-derivater i stedet for 6-carbal-koxy-derivaterne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, men dette nødvendiggør et ekstra reaktionstrin og mindre milde reaktionsbetingelser, nærmere bestemt varm behandling af carbonitrilerne med stærke syrer eller baser, hvorved 8
DK 152498 B
man risikerer, at gruppen fortrænges af en OH-gruppe, når R£ er halogen, methylthio eller alkoxy.
Endelig bemærkes det, at forløbet af cycliseringen ifølge krav 2, nemlig b^CO°C2H5
οι Λν 'J-»-“2“2αοοοΑ ^ ^ J
(III) (IV) er uventet, fordi chloratomet i forbindelsen (III) besidder en betydelig reaktivitet, som kunne medføre en reaktion med tert-butylaterne under cycliseringen med dannelse af biprodukter til følge. Ikke desto mindre er udbyttet af forbindelsen (IV) fremragende.
Kondensationen af 4-chlor-5-carbalkoxypyrimidinen (II) med et alkyl-Øaminopropionat foretages ifølge opfindelsen ved omgivelsestemperatur i et neutralt opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid (benzen eller toluen) eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks. chloroform eller dichlor-ethan. Til et mol chlorpyrimidin anvender man enten 2 mol aminoester eller 1 mol aminoester og 1 mol af en tertiær amin, såsom triethylamin, der anvendes som acceptor for den syre, der dannes under reaktionen. Efter henstand i 2 - 10 timer filtreres opløsningen, udvaskes med vand og tørres.
Ved afdampning opnår man i et udbytte, der er i omegnen af det teoretiske, esteren (III), oftest i form af en vanskeligt krystalliserbar olie, der kan anvendes direkte til den følgende operation.
Et mol af esteren (III), fortrinsvis opløst i et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, sættes ved omgivelsestemperatur til en opløsning af 1 mol af et basisk alkoholat, fortrinsvis kalium-tert.-butylat, fremstillet ved opløsning 9
DK 152498B
af 1 gramatom af metallet i en vandfri tertiær alkohol. Metalsaltet af enolatet af β-ketoesteren (IV) udfælder fra tilsætningens begyndelse. Efter henstand i mindst 2 timer ved omgivelsestemperatur behandles blandingen med isvand, hvorpå vandfasen, der separeres fra ved dekantering, gøres sur med et mol eddikesyre. Dette fører til udfældning af β-ketoesteren, der ekstraheres med et passende opløsningsmiddel. Den organiske opløsning tørres og inddampes under vakuum, hvorpå ketoesteren (IV) renses ved om-krystallisation. Udbyttet er generelt 75 - 80¾.
Ved den efterfølgende halogenering opløses esteren (IV) ved en koncentration på 10 - 20¾ i et passende opløsningsmiddel, såsom chloroform eller eddikesyre. Opløsningen omrøres og afkøles eksternt. Dråbevis tilsætter man et mol brom i form af en 10¾ opløsning i chloroform eller eddikesyre, idet man sørger for, at temperaturen forbliver under 15°C. Efter henstand i 2 timer ved omgivelsestemperatur fjernes opløsningsmidlet ved lav temperatur (40°C) under vakuum. Remanensen opløses i 10 dele chloroform, og opløsningen afkøles, hvorefter man ved en .temperatur på 10 - 15°C tilsætter en opløsning af 2,5-3 mol af en tertiær amin, fortrinsvis triethylamin, i det samme opløsninsmiddel. Efter 2-10 timers kontakt afdampes opløsningsmidlet under vakuum. Remanensen optages i vand, og bundfaldet suges fra, vaskes til fuldstændig fjernelse af triethylaminhydrobromid og om-krystalliseres fra et passende opløsningsmiddel. Udbyttet er generelt 75 - 80¾. Når man foretager halogeneringen i chloroform, er det muligt direkte under de beskrevne betingelser at sætte den tertiære amin til den opløsning, der stammer fra tilsætningen af brom til β-ketoesteren.
Halogeneringen kan også foretages ved hjælp af andre midler, især sulfonylchlorid. Man arbejder så i nærværelse af en chloroformopløsning. Tilsætningen af 1 mol sulfonylchlorid
DK 152498 B
10 til 1 mol af β-ketoesteren i opløsning udføres ved 15 - 20°C, og reaktionen fuldendes ved omgivelsestemperaturen i løbet af 2 - 4 timer. Man sætter derpå 2,5 - 3 mol af en tertiær base, fortrinsvis triethylamin, til opløsningen, der holdes ved 10 - 15°C, og lader dehydrohalogeneringsreaktionen foregå i løbet af 4 - 12 timer.
Reaktionsproduktet isoleres og renses på samme måde, som når halogeneringsmidlet er brom.
Et mol af esteren (VI) forsæbes sluttelig i vandigt alkolisk medium med 1,2 - 1,5 mol af et alkalimetalhydroxid. Ved sædvanlig temperatur er reaktionen oftest fuldstændig i løbet af 1 - 3 timer. Overskydende ethanol fjernes ved afdampning i vakuum ved lav temperatur, remanensen opløses i vand, og opløsningen gøres svagt sur (pH 3-6). I de fleste tilfælde udfælder syren (I). Den suges fra, udvaskes og om-krystalliseres fra et passende opløsningsmiddel. Det sker, at syren (I) er opløselig i vand. Opløsningen mættes i så fald med et salt ved tilsætning af natriumchlorid eller -acetat, og syren ekstraheres ved hjælp af et passende opløsningsmiddel, såsom chloroform. Efter inddampning omkrystalliseres syren fra et passende opløsningsmiddel.
Idet visse af forbindelserne er følsomme for indvirkning af stærke baser, kan forsæbningen gennemføres ved opvarmning af esteren under tilbagesvaling med en alkalimetalcarbonat-opløsning. Efter afkøling isoleres syren som beskrevet ovenfor .
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler: EKSEMPEL 1 5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrdio(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre (I, R = H, R' = C2H5)
DK 152498B
11
Til en opløsning af 9,3 g 4-chlor-6-carbethoxy-pyrimidin i 73 ml benzen sætter man under omrøring 15,2 g ethyl-N-ethyl-β-aminopropionat. Efter en nats henstand ved omgivelsestemperaturen under udelukkelsen af fugtighed (i nærvær af calciumchlorid) separeres bundfaldet af hydrochloridet af aminoesteren fra ved filtrering, hvorpå den organiske opløsning udvaskes med vand og tørres over natriumsulfat.
En afdampning af opløsningsmidlet efterlader 14 g 4-8-car-bethoxy-ethylamino-5-carbethoxy-pyrimidin i form af en ikke-krystalliserbar olie.
Denne olie opløses i 100 ml benzen og sættes under god omrøring til en opløsning af kalium-tert.-butylat fremstillet ud fra 1,2 g kalium og 50 ml tert.-butanol. Kaliumderivatet af reaktionsproduktet udfælder. Efter henstand natten over ved omgivelsestemperaturen optages den dannede masse i 300 ml isvand. Den organiske fase separeres fra ved dekantering, og den vandige fase udvaskes med ether og gøres sur med 3 ml eddikesyre. Det dannede bundfald suges fra, udvaskes med vand og opløses i chloroform. Efter tørring over MgSO^ fås ved afdampning af opløsningsmidlet 10 g 5-oxo-6-carbethoxy- 8-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-(2,3-d)pyrimidin, der renses ved omkrystallisering fra isopropylether. Smeltepunkt: 124°C (Kofler-blok).
Analyse for ^-^2^15^3^3 249)
Beregnet: C 57,82 - H 6,07 - N 16,86 Fundet: C 57,56 - H 6,17 - N 16,95.
6,25 g af denne β-ketoester opløses i 25 ml chloroform. Opløsningen omrøres kraftigt og afkøles eksternt med et isvandbad. Til den afkølede opløsning sættes dråbevis i løbet af ca. 30 minutter en opløsning af 4,1 g brom i 40 ml chloroform. Når tilsætningen er tilendebragt, henstår blandingen i 1 time 12 DK 152498 B " ved omgivelsestemperaturen. Opløsningen koncentreres til tørhed i vakuum ved 40°C. Remanensen optages i 20 ml ethanol, og der sættes 5,4 ml triethylamin til opløsningen. Blandingen opvarmes i 30 minutter under tilbagesvaling, hvorpå opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen optages i 100 ml vand. Den uopløselige rest ekstra-heres med chloroform (3 x 50 ml). Den organiske opløsning tørres (Na2S0^)oog affarves med animalsk carbon. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres remanensen fra en blanding af isopropylether og benzen. Der opnås 5 g 5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyri-midin. Smeltepunkt: 136°C.
Analyse for ^22^13^3^3
Beregnet: C 58,29 - H 5,30 - N 17,00 Fundet: C 58,26 - H 5,21 - N 17,11 0,6 g af denne ester og 10 ml af en 10% Na2C0^-opløsning opvarmes i 20 minutter under tilbagesvaling. Efter afkøling gøres opløsningen sur med eddikesyre. 0,5 g bundfald suges fra og omkrystalliseres fra vand. Der opnås 0,2 g 5-oxo-8-ethyl- 5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre. Smeltepunkt: 225°C.
Analyse for (219,2)
Beregnet C 54,79 - H 4,14 - N 19,17 Fundet: C 55,05 - H 4,45 - N 19,54.
I dette eksempel og i de følgende er syrerne før analysen blevet tørret i 5 minutter under vakuum ved 150°C.
EKSEMPEL 2 2-methylmercapto-5-oxo-8-ethylr5,8-dihydro-pyrido__ (2.3-d)pvrimidin-6-carboxylsyre
DK 152498 B
13 (i, R = ch3s, r' = c2h5)
En opløsning af 23,2 g 2-methylmercapto-4-chlor-5-carbethoxy-pyrimidin i 100 ml vandfri benzen omrøres kraftigt, hvorpå man tilsætter en opløsning af 29 g ethyl-N-ethyl-Ø-amino-propionat i 60 ml af det samme opløsningsmiddel. Efter henstand natten over ved omgivelsestemperatur separeres hydro-chloridet af esteren fra ved filtrering, og opløsningen udvaskes med vand, tørres og koncentreres til tørhed. Denne behandling efterlader 3,2 g 2-methylmercapto-4-0-carbethoxy-ethylamino-3-carbethoxy-pyrimidin i rå tilstand i form af en viskos olie, der anvendes direkte i det følgende trin.
16,5 g af den rå diester i opløsning i 80 ml vandfri benzen sættes under omrøring til en opløsning af kalium-tert.-buty-lat fremstillet ud fra 2 g kalium og 150 ml tert.-butanol.
Herved udfælder kalium-derivatet af cycliseringsproduktet.
Efter en nats henstand ved omgivelsestemperaturen optages massen i 300 ml vand. Den let uklare vandfase filtreres, udvaskes med vand og gøres sur med 3 ml eddikesyre. Bundfaldet eks-traheres med chloroform, og den organiske opløsning tørres over Na2S0^, Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Der opnås 6,5 g 2-methylmercapto-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin. Smeltepunkt: 157°C.
Analyse for C^H^yN^O^S (mv. 295,29)
Beregnet: C 52,87 - H 5,80 - N 14,23 Fundet: C 52,84 - H 5,65 - N 14,35.
Til en opløsning af 6,3 g af denne ovenfor fremstillede Ø-keto-ester i 50 ml chloroform sættes som angivet i eksempel 1 en opløsning af 3,7 g brom i 40 ml af det samme opløsningsmiddel i løbet af 15 minutter. Efter omrøring i 1,5 timer ved omgivelsestemperaturen isoleres reaktionsproduktet som angivet
DK 152498 B
14 i eksempel 1. Det opløses i 40 ml ethanol, og man tilsætter 9 ml triethylamin. Blandingen opvarmes i 30 minutter under tilbagesvaling, hvorpå opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen optages i 50 ml vand, og den uopløselige rest ekstraheres med 2 x 50 ml chloroform. Den organiske opløsning tørres over MgSO^, og opløsningsmidlet afdampes, hvorpå remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Man opnår 4,5 g (72?ό) 2-methylmercapto-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt: 148°C.
Analyse for ^23^15^3^3^ (mv· 293,27)
Beregnet: C 53,24 - H 5,16 - N 14,33
Fundet: C 53,56 - H 5,26 - N 14,23.
1 g af den ovenfor fremstillede ester og 15 ml af den 10¾ Na2C0^-opløsning opvarmes i 45 minutter under tilbagesvaling. Opløsningen gøres sur med eddikesyre, og bundfaldet suges fra, udvaskes med vand og omkrystalliseres fra dimethylform-amid. Man opnår 0,4 g 2-methylmercapto-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre. Smeltepunkt: 258°C.
Analyse for ^21^11^3^3^ (m.v. 265,22)
Beregnet: C 49,81 - H 4,18 - N 15,84
Fundet: C 49,88 - H 4,41 - N 16,42.
EKSEMPEL 3 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro(2,3-d)pyrimidin
En opløsning af 50 g 2,4-dichlor-5-carbethoxy-pyrimidin i 250 ml benzen omrøres og afkøles eksternt med et isbad. Man tilsætter dråbevis en opløsning af 70 g ethyl-N-ethyl-8-ami-nopropionat i 70 ml benzen. Tilsætningen foretages med en 15
DK 152498B
sådan hastighed, at blandingens temperatur forbliver på 10 - 15°C (varighed 1-1 1/2 time). Reaktionen fortsættes i endnu 3 timer ved omgivelsestemperaturen.
Hydrochloridet af ethyl-N-ethyl-3-ethylaminopropionat separeres fra ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen optages i 200 ml ether, og en ringe mængde hydrochlorid separeres fra. Opløsningen filtreres og inddampes, hvorved der efterlades 70 g 2-chlor-4-P-carbethoxy-ethylamino-5-carbethoxypyrimidin i form af en viskos olie, der anvendes direkte i det følgende trin.
I.en 1 liter 3-halset rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører, skilletragt og termometer fremstilles en opløsning af kalium-tert.-butylat ud fra 400 ml tert.-butanol og 8 g metallisk kalium. Til denne opløsning sættes ved 20°C 66 g 2-chlor-4-P-carbethoxyethylamino-5-carbethoxy-pyrimidin, og blandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperaturen, hvorved kaliumforbindelsen af reaktionsproduktet udfælder. Blandingen udhældes i 200 ml isvand, og opløsningen indstilles til pH 3 ved tilsætning af 4N HC1 under omrøring. Efter fra-filtrering, udvaskning med vand og omkrystallisation af bundfaldet fra 320 ml isopropanol opnås 46 g (81,2¾) 2-chlor-5-carbethoxy-8~ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt: 146°C.
Analyse for C^H-^CIN^O^ (m.v. 283,5)
Beregnet: C 50,79 - H 5,07 - N 14,81 - Cl 12,50 Fundet C 51,10 - H 5,14 - N 14,61 - Cl 12,68 64 g (0,22 mol) af den fremstillede β-ketoester opløses i 250 ml chloroform. Remanensen afkøles med isvand, og man tilsætter en opløsning af brom (35,1 g, 0,44 gramatom) i 300 ml chloroform med en sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsblandingen forbliver mellem 10 og 15°C, hvilket varer ca. 2 timer. Opløsningen omrøres i endnu 1 time ved omgivelses-
DK 152498 B
16 temperaturen,hvorefter opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og remanensen optages i 200 ml vandfri chloroform. Opløsningen omrøres i et isvandbad, og man tilsætter dråbevis en opløsning af 50 g (0,48 mol) triethylamin i 100 ml chloroform med en sådan hastighed, at blandingens temperatur holder sig på 10 - 15°C (2 timer).
Efter afslutning af tilsætningen omrøres opløsningen i endnu 1 time ved 20°C, hvorpå opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og remanensen optages i 200 ml vand. Den uopløselige rest ekstraheres med benzen, og den organiske opløsning tørres over MgSO^.
Ved afdampning af opløsningsmidlet efterlades en remanens, som efter omkrystallisation fra 450 ml af en blanding af 1 volumen isopropylether og 1 volumen benzen giver 50 g (78,1¾) 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin. Smeltepunkt: 158°C.
Analyse for ^2^12^^3^3 (m.v. 281,5)
Beregnet: C 51,15 - H 4,26 - N 14,91 - Cl 12,61 Fundet: C 51,32 - H 4,52 - N 14,84 - Cl 12,50 3,5 g 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-pyrido-(2,3-d)-pyrimidin i opløsning i 15 ml chloroform afkøles og omrøres ved -5°C. Der tilsættes 1,7 g sulfonylchlorid opløst i 10 cm^ vandfri chloroform.
Opløsningen henstår derpå under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Den afkøles på ny til 5 - 10°C, og man tilsætter dråbevis en opløsning af 5,5 ml triethylamin i 10 ml chloroform. Blandingen henstår natten over ved omgivelsestemperaturen. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i 50 ml vand. Bundfaldet suges fra, udvaskes med vand og opløses i 50 ml ethylacetat. Opløsningen tørres (MgSO^), opløsnings- 17
DK 152498B
midlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra iso-propylether-benzen. Der opnås 2,2 g (63%) 2-chlor~5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt: 156°C (identisk med produktet beskrevet oven for).
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-earboxylsyrer med den almene formel 0 i R' hvori R er hydrogen, chlor, alkoxy eller alkylmercapto, hver med 1-5 carbonatomer, og R' er alkyl med 1-5 carbon-atomer, og alkylestere heraf, kendetegnet ved, at man (a) kondenserer en 4-chlor-5-carbalkoxypyrimidin med formlen ^^V-COOR" hvori R" er alkyl med 1-5 carbonatomer, med et alkyl-β-aminopropionat med formlen r'-nh-ch2-ch2-coor" hvori R' og R" har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en N-P-4-carbalkoxy-5-carbalkoxypyrimidin med formlen — COOR" /L 111 R/ ^n-ch2ch2-coor" r· (b) cycliserer forbindelsen med formel III ved hjælp af et DK 152498B basisk alkoholat, fortrinsvis tertiært, til dannelse af en 5-oxo-6-carbalkoxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimi-din med formlen 0 - COOR" r i R' (c) behandler Ø-ketoesteren med formel IV med et halogene-ringsmiddel, fortrinsvis brom eller sulfonylchlorid til opnåelse af det tilsvarende 6-halogen-derivat, (d) behandler dette derivat med en tertiær base til fremkaldelse af en dehydrohalogenering, hvorved opnås en alkyl-ester af en 5-oxo-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidincarboxyl-syre med formlen ✓γΥ- E I R' og (e) forsæber denne ester til opnåelse af den ønskede carboxylsyre med formel I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man (a) kondenserer 2,4-dichlbr-5-carbethoxy-pyrimidin med et ethyl-Ø-aminopropionat med formlen R'-NH-CH2-CH2-C00C2H5 hvori R' har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af en 2-chlor-40-carbethoxyethylamino-5-carbethoxy-pyrimidin med formlen DK 152498B cooc2h5 C1 N N-CH2-CH2-COOC2H5 R' (b) cycliserer denne forbindelse til dannelse af en 2-chlor- 5- oxo-6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin med formlen ί · - COOC2H5 L· j Cl-^ ^ N RT (c) behandler denne med et halogeneringsmiddel til dannelse af det tilsvarende 6-halogen-derivat, (d) behandler dette derivat med en tertiær base til fremkaldelse af en dehydrohalogenering, hvorved opnås en 2-chlor- 6- carbethoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido(2,3-d)p/rimidin med formlen 0 tlTl iT" COOC2H5 p β s Cl' j R’ og (e) forsæber den under (d) opnåede forbindelse til opnåelse af den ønskede forbindelse med formel I.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7227876 | 1972-08-02 | ||
FR7227876A FR2194420B1 (da) | 1972-08-02 | 1972-08-02 | |
DK422973A DK152731C (da) | 1972-08-02 | 1973-08-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer |
DK422973 | 1973-08-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK275879A DK275879A (da) | 1979-06-29 |
DK152498B true DK152498B (da) | 1988-03-07 |
DK152498C DK152498C (da) | 1988-07-25 |
Family
ID=26067402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK275879A DK152498C (da) | 1972-08-02 | 1979-06-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK152498C (da) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670533A1 (de) * | 1965-09-08 | 1970-11-12 | Dainippon Pharmaceutical Co | 5,8-Dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US3641027A (en) * | 1968-08-14 | 1972-02-08 | American Home Prod | 5 6 78-tetrahydro - 5 - oxo-pyrid o(23-d)-pyrimidine - 6 -carbonitriles and related compounds |
-
1979
- 1979-06-29 DK DK275879A patent/DK152498C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670533A1 (de) * | 1965-09-08 | 1970-11-12 | Dainippon Pharmaceutical Co | 5,8-Dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US3641027A (en) * | 1968-08-14 | 1972-02-08 | American Home Prod | 5 6 78-tetrahydro - 5 - oxo-pyrid o(23-d)-pyrimidine - 6 -carbonitriles and related compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK152498C (da) | 1988-07-25 |
DK275879A (da) | 1979-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK169505B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden | |
SU691091A3 (ru) | Способ получени 8-алкил-5-оксо-5,8дигидропиридо/2,3- /пиримидин-6-карбоновых кислот | |
KR910009330B1 (ko) | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
SK2212000A3 (sk) | Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
NO315748B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer | |
NO840557L (no) | Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse | |
DK157921B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-indolpyrodruesukker eller 5-oh-derivatet deraf | |
DK152498B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer | |
CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
SU548209A3 (ru) | Способ получени производных дитиино (1,4) (2,3-с) пиррола или их солей | |
HUT56366A (en) | Process for producing diazobicycloamine derivatives | |
SK279618B6 (sk) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s | |
JP3381191B2 (ja) | ベンゾ[b]ナフチリジン類の製造方法 | |
DK152497B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-substituerede 2-amino-5-oxo-5,8-dihydropyridooe2,3-daapyrimidin-6-carboxylsyrer | |
DK150850B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af tricykliske forbindelser | |
EP0675880B1 (en) | Quinoline disulfides as intermediates | |
KR0132188B1 (ko) | 피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
US2698846A (en) | Heterocyclic compounds | |
KR0128029B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
US4129737A (en) | Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid | |
SU480708A1 (ru) | Способ получени 2-замещенных- имидазолинов | |
US4267325A (en) | Bleaching agents | |
KR100494880B1 (ko) | 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법 | |
KR100868160B1 (ko) | S-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |