DK144553B - Haemostatisk kirurgisk filt bestaaende af fibre af en vaevsabsorberbar polymer - Google Patents

Description

(19) DANMARK

\ml (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ο,, 1^ί*553 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1 681/75 (51) Int.CI.3 A 61 L 15/04 (22) Indleveringsdag 18. apr. 1975 (24) Løbedag 18. apr. 1975 (41) Aim. tilgængelig 20. okt. 1975 (44) Fremlagt 29. mar . 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 19. apr. 197^, 462559, US

(71) Ansøger AMERICAN CYANAMID COMPANY, Wayne, US.

(72) Opfinder Roy William Roth, US.

(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Hsemostatisk kirurgisk filt be= stående af fibre af en vævsab= sorberbar polymer.

Problemet angående blødning har i generationer voldt mange vanskeligheder inden for kirurgien eller efter kvæstelser, og for-skelligartet teknik har været anvendt til standsning af blødninger, lige fra påføring af varm tjære i en mere barbarisk tidsalder til anvendelse af suturer eller ligaturer til afsnøring af blødende kar eller et lille glødejern til brænding af blødende steder eller for-skellige klemmer beregnet til specielle kirurgiske metoder. Endvi-U) dere har der været anvendt forskellige former for forbindinger til fremme af koaguleringen eller standsning af blødningen på anden må-

"J

.tf· de. Ligeledes er der blevet foreslået forskellige former for absor- berbare elementer til anbringelse i berøring med såroverfladen, herunder sådanne materialer som opskummet gelatine eller strikket Q oxideret regenereret cellulose. Kirurgiens historie viser, at mange 2 144553 andre materialer er blevet anvendt til standsning af blødninger.

Inden for kirurgien har interessen i den senere tid især samlet sig om fibre og fiberprodukter af vævsabsorberbare syntetiske polymere, og især er der tidligere blevet beskrevet anvendelsen af polyglycolsyre.

I USA patentskrift nr. 3.297.033, "Surgical Sutures", er beskrevet absorberbare suturer af polyhydroxyeddikesyreester, også kaldet polyglycolsyre, og det er angivet, at tilstedeværelse af små mængder af comonomere er tilladelig, såsom dl-mælkesyre samt dens optisk aktive former, homologe og analoge. En lille mængde anerkendes at være op til 15%, således som det fremgår af USA patentskrift nr. 2.668.168, "Preparation of High Molecular Weight Polyhydroxy-Acetic Ester".

I USA patentskrift nr. 3.463.158, "Polyglycolic Acid Prosthetic Devices" er beskrevet kirurgiske anvendelser af polyglycolsyre, og givet definitioner på forskellige betegnelser.

I USA patentskrift nr. 3.620.218, "Cylindrical Prosthetic Devices af Polyglycolic Acid" er der kort nævnt mange anvendelser for polyglycolsyre, således blandt andet til strikkede eller vævede fibrilære produkter, inklusive velour-produkter, f.eks. som forbindsstoffer til forbrændinger, filt eller svampeprodukter til lever-hæmostase, skumstoffer som absorberbare proteser og forbindsstoffer til forbrændinger i kombination med andre polymere film.

USA patentskrift nr. 3.736.646, "Method of Attaching Surgical Needles to Multifilament Polyglycolic Acid Absorbable Sutures", omhandler kirurgiske elementer af en copolymer indeholdende 15-85 mol% glycolsyre og 85-15 mol% mælkesyre.

USA patentskrift nr. 3.739.773, "Polyglycolic Acid Prosthetic Devices", omhandler især knogle-stifter, -plader, -nagler og-skruer af polyglycolsyre. Der er dog også næynt anvendelser af polyglycolsyre til filt- eller svampeprodukter til dækning af sår, hvilke produkter er nærmere beskrevet i patentskriftets eksempel 9 og 11, men kun i form af simple filtede stoffer af polyglycolsyre.

I USA patentskrift nr. 3.783.093, "Fibrous Polyethylene Materials", er beskrevet et fibrileret materiale, bl.a. poly(glycolsyre] , hvori en harpiks er blandet og fibrileret med en anden.

144553 3 hvorefter den ene er udludet til dannelse af produktet, der er et væv af orienterede, indbyrdes forbundne retningsbestemte, fiberlignende strenge, membraner, bånd, forgrenede bånd og fibril ler. Disse kan anvendes som bandager og til andre medicinske formål. I patentskriftets eksempel 15 anvendes 25 dele poly(glycol-syre) og 75 dele poly(methylmethacrylat), der udludes med acetone.

I handelen fås en oxideret regenereret cellulose som hæ-mostatisk middel, og desuden fås et gelatine-skumprodukt i folieform. Begge disse materialer er vævsabsorberbare. Under nogle betingelser forårsager gelatine-skumstoffet galdecyster. Det fugtes hensigtsmæssigt med fysiologisk saltopløsning på anvendelsestidspunktet, og fugtning med saltopløsning, udklemning, fugtning igen og udklemning igen tager tid og gør desuden materialet slattent og noget pastaagtigt, således at det kan hænge fast ved instrumenter eller behandskede fingre. Desuden har skum-gelatinen i berøring med blod tilbøjelighed til at kvælde og forøge sit rumfang utilbørligt, og en sugning gennem skummet kan ikke gennemføres.

Den oxiderede cellulose kan få en gelatineagtig konsistens og også klæbe til handsker og instrumenter. Når den er strikket, kan der ved ituskæring blive udspredt flager af materialet.

Det er ganske almindeligt for mænd, der har skåret sig under barberingen at standse blødningen ved at anbringe et lille stykke toiletpapir på såret. Hvis snittet er lille, vil papiret hæfte til huden og blødningen standse. Papiret går ind i sårskorpen og fjernes senere, og undertiden begynder såret at bløde igen. Ofte flyder papiret oven på samlet blod, og andre foranstaltninger kræves til standsning af blødningen.

Den foreliggende opfindelse angår en hæmostatisk kirurgisk filt bestående af fibre af en vævsabsorberbar polymer, som kan nedbrydes hydrolytisk til ikke-toksiske vævsforenelige, absorberbare komponenter, og som indeholder glycolsyreesterbindin-ger, hvilken filt ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den er fremstillet af fibre med en denier på 0,5-12 og en længde på 0,6-7,5 cm, og at den er komprimeret i forskelligt omfang på en sådan måde, at overfladerne har et varmepræget mønster, samt at den har en vægt på mellem ca. 17 og ca. 135 g/m , en stivhed på mellem ca. 2,67 og 4,65 cm, målt som halvdelen af længden af den 4 144553 udhængende del af et på en plan, vandret overflade anbragt prøveemne, når nævnte del falder ned i en vinkel på 41,5°, og en luft- 3 2 gennemtrængelighed på ca. 41 m /min./m ved en vandtryksforskel på 12,7 mm.

Komprimeringen og varmeprægningen af filten ifølge opfindelsen bidrager til at få den til at hæfte til sårets overflade, og fordi den på grund af kapillaritet hæfter så tæt, standses blødninger sædvanligvis effektivt. Hvis et af de store blodkar er beskadiget, kan den hæmostatiske filt flyde bort fra såroverfladen, men til mange anvendelser, såsom ved fjernelse af en del af leveren eller i neurokirurgien, er adhæsionen således, at der straks fås hæmostase. Den sammenpressede hæmostatiske filt er fortrinsvis tilstrækkelig tyk og tilstrækkelig komprimeret til, at der ikke flyder blod fra den udvendige overflade, og på grund af sin absorberbarhed kan den efterlades på stedet, når såret lukkes, hvorved der fås en effektiv blodstandsning under det kirurgiske indgreb og formindskelse af efterfølgende blødning, og da den let absorberes af levende væv, er det ikke nødvendigt at fjerne den, hvilket kan bevirke fornyet blødning.

Filten ifølge nærværende opfindelse betyder en forbedring af de i nævnte eksempler 9 og 11 i USA patentskrift nr. 3.739.773 løst skitserede produkter og en overføring af dem til kommercielle produkter med yderligere fordelagtige virkninger, såsom formindsket gennemblødning gennem filten og formindsket risiko for, at filten af blodet føres væk fra såret. Hovedproblemet har været, at filten har flydt oven på blodet og derved er blevet ført væk fra såret i stedet for at blive trukket ned mod såret og derved få blodet til at koagulere og ikke blot strømme gennem filten som gennem et filter. Løsningen af dette problem under samtidig opnåelse af et forbindsstof, der ikke virker generende og ikke så hurtigt bliver gennemtrængt af blod, er opnået ikke blot ved, at filten har en præget overflade, men også ved, at sammenpresningen og prægningen udføres således, at der opnås de anførte ganske bestemte værdier for det færdige filtprodukts tæthed, stivhed og luftgen-nemtrængelighed.

Den hæmostatiske filt ifølge opfindelsen fremstilles ved tilfældig dannelse, f.eks. ved luftspredning, af en filt efter 5 144553 fulgt af en vanne-V'embossering" . Den luft-lagte bane kan derefter filtes efter sædvanlige metoder, ved anvendelse af enten en ikke--orienteret gnidning eller en nålestikning, hvor nåle med modhager bevirker en sammenslyngning af fibrene. I tilfælde af prægning kan der anvendes mekanisk filtning, men det er ikke nødvendigt.

Selv om lægnings- eller filtningsprocessen indfører nogen orientering, giver sammenpresningen af filten tilstrækkelig styrke i alle retninger, således at den sammenpressede filt udgør et godt hæmostatikum.

Medens en almindelig filt som beskrevet f.eks. i det ovenfor nævnte USA patentskrift nr. 3.620.218, giver i det mindste nogen hæmostase, giver ikke-sammenpressede filtede fibre en filt, der kan flyde bort fra en blødende overflade, og som er for porøs.

Den emhossering og komprimering af fibrene, der sker ved fremstillingen af filten ifølge opfindelsen, bidrager til at få filten til at hæfte tilstrækkeligt tæt til at holde den fast til såret, og sammenpresningen af de frie overflader formindsker blodets tendens til at sive gennem filten. Denne filt er endvidere tyndere, hvilket formindsker blodrumfanget i hæmostatiket, således at absorptionen under helingen sker hurtigere. De absorberbare filtfi-hre af f.eks. polyglycolsyre absorberes let under helingsprocessen, men massive tilbageblivende klumper af størknet blod kan komme til at udgøre et problem, og det er derfor ønskeligt, at der i såret dannes en minimal mængde af opsamlet blod eller blodklumper, således at absorption af det størknede blod sker hurtigere.

Egnede polymere materialer, hvoraf fibrene kan fremstilles til anvendelse i filten ifølge opfindelsen, omfatter f.eks. polyglycolsyre, polymælkesyre og poly(N-acetyl-D-glycosamin). Hæmo-statiske materialer fremstillet ud fra sådanne syntetiske fibre er kendeligt bedre end sædvanlige hæmostatiske midler fremstillet ud fra naturlige materialer, f.eks. de hæmostatiske produkter fremstillet af i handelen værende gelatineskum og regenereret oxid-cellulose, idet selve fibrene kan absorberes af levende væv, således at alle fibrene i såret bliver absorberet uden skadelige virkninger.

Den sammenpressede, absorberbare filt ifølge opfindelsen kan anvendes på næsten enhver type sår, hvor huden er gået i stykker og legemsvæsker, især blod og serum, siver ud fra såret, men den er 6 144553 især velegnet til anvendelse som hæmostatisk materiale på enhver blødende overflade og er især egnet til metoder, hvor det hæmo-statiske materiale i form af den sammenpressede filt indesluttes i et sår for at blive absorberet af det levende væv, efterhånden som såret heler. Denne filt er også meget effektiv på hudoverfladesår, hvor det hæmostatiske middel i form af den komprimerede filt anbringes på hudoverfladen og i det mindste en del af filten kan vokse ind i såret. Den kan endvidere anvendes som en svamp til aftørring af væsker fra vævsoverflader med den fordel, at alle fibre, der afsættes på og indesluttes i såret, bliver absorberet og dermed uskadeliggjort.

Til fyldestgørende tilpasning efter sårstedet må den komprimerede filt være bøjelig, således at den kan tilpasse sig efter sårets topografi, og samtidig må den være tilstrækkelig bøjelig til, at den kan bevæge sig sammen med det underliggende væv.

Ved anvendelse som hæmostatisk middel vil blodet sædvanligvis koagulere, og det kan størkne inden i filtstrukturen, og egenskaberne for det størknede blod bestemmer da helingsstrukturens bøjelighed.

De vævsahsorberbare fibre, der kan anvendes til dannelse af filten ifølge opfindelsen omfatter fibre, der bliver tilpas hurtigt absorberet af vævet, dvs. inden for et tidsrum på mindre end ca. 90 døgn. Polymere, hvor vævsabsorptionen er resultatet af en hydrolytisk degradering af glycolsyreesterbindinger, vil give gode resultater. Da styrke for fibrene ikke er et hovedforlangende, vil copolymere indeholdende de betydelige mængder mælkesyre som dem, der er omtalt i det tidligere nævnte USA patentskrift nr. 3.736.646, give gode hæmostatiske filtprodukter.

En foretrukken vævsabsorberbar fiber fås imidlertid ud fra homopolymer polyglycolsyre, der sammen med andre polymere findes beskrevet i de tidligere nævnte USA-patentskrifter og har fået kommerciel succes som suturmateriale. Da dette materiale er udbredt anvendt som sutur, er blevet godkendt af de forskellige sundhedsautoriteter og er anerkendt som anvendeligt inden for medicinen, vil der i det følgende for det meste blive beskrevet produkter ifølge opfindelsen fremstillet af en sådan fiber, med det er underforstået, at der også kan anvendes andre vævsabsorberbare fibre.

Af lignende grunde er det også at foretrække at anvende en poly-glycolsyrecopolymer fremstillet ved polymerisation af en 90:10-gly- 7 144553 colid/lactid-blanding.

Da filten normalt er under minimal belastning, vil en form for polyglycolsyre, der er svagere end ønskeligt for suturer, være fuldstændig tilfredsstillende i en hæmostatisk filt, og da yderligere de største krav med hensyn til hæmostatisk Virkning stilles under udførelse af en operation, vil en form for polyglycolsyre, der mister sin styrke inden for 24 timer eller mindre, give gode resultater som hæmostatisk middel og hurtigt blive absorberet af vævet under helingsprocessen. Når først blødningen er blevet fuldstændig standset og såret lukket, vil sandsynligheden for en efterfølgende blødning være kendeligt formindsket, og efter et tidsrum på kun nogle få døgn vil helingsprocessen være tilstrækkeligt fremskreden til, at blødning ikke længere er et problem. Det er ønskeligt, at polyglycolsyren bibeholder sin styrke i det mindste i nogle få døgn for derved at opnå en sikkerhedsmargen og nogen beskyttelse af såroverfladen under en væsentlig del af helingsprocessen. På grund af variationer inden for dyrearterne og mellem de enkelte medlemmer af en art, samt variationer i vævsegenskaber på det anvendelsessted, hvor blødningen bekæmpes, kan minimums- og maksimumsabsorptionstiderne yariere betydeligt. For at man kan være på den sidre side, er det ønskeligt, at den hæmostatiske filts styrke ligger godt inde i et acceptabelt område og et materiale, der bibeholder en betydelig del af sin styrke i mindst 3 døgn og bliver praktisk taget fuldstændig absorberet inden for 90 døgn, giver særlig fordelagtige resultater.

Det er vigtigt, at den vævsabsorberbare polymere er af et materiale, der ikke er skadeligt for levende humant væv, og at den kan spindes til en fiber, der giver en fin struktur, således at blod og andre væsker fugter den, men ikke strømmer hurtigt derigennem. Endvidere skal den have tilstrækkelig styrke til at kunne bibeholde sin integritet som en hæmostatisk svamp under fremstilling og anvendelse, og den bør være absorberet, før den kan virke som fremmedlegeme efter heling af såret.

Eftersom den her omhandlede komprimerede filts nyttige egenskaber stort set er en funktion af dens størrelse, form og struktur, kan der anvendes andre vævsabsorberbare materialer i 8 144553 stedet for de homopolymere polyglycolsyrefibre, som er beskrevet mere detaljeret i de senere anførte eksempler.

Polyglycolsyrefibre og deres fremstilling findes beskrevet i de ovenfor anførte patentskrifter, se især den i USA patentskrift nr. 3.739.773 anførte liste.

Polyglycolsyren spindes til filamenter med en denier på mellem ca. 0,5 og 12 pr. filament. Finere filamenter er ret vanskelige at spinde, og grovere filamenter er stivere end ønskeligt, selv om der findes mange anvendelser, hvortil både større og mindre filamenter er acceptable. Hensigtsmæssigt vil mellem ca. 2 og ca. 6 denier pr. filament give et godt kompromis mellem spin-delethed og tilstrækkelig bøjelighed til dannelse af en god filt, og disse værdier er derfor at foretrække. Hensigtsmæssigt, men ikke nødvendigvis, bindes en gruppe fibre sammen som et blår, og dette kan være snoet eller i det mindste falsksnoet og varmebehandlet for at give garnet en krympet og tekstureret konfiguration, hvorefter det skæres i stykker på mellem ca. 0,6 og ca.

7,5 cm under anvendelse af sædvanlig ituskæringsteknik til dannelse af en stabelfiber. Det kan også anvendes glat, dvs. uden krusning.

Til krusning kan der anvendes andre sædvanlige metoder f.eks. en krusningskasse, en striknings/optrævlingsproces eller et krusningsgear, eller der kan anvendes en tokomponentfiber, hvori der som komponenter er anvendt polymere med forskellige molekylvægte. En ikke-kruset fiber giver gode resultater, hvis den nålestikkes, hvilket er en sædvanlig filtningsmetode. De ituskårne fibre drysses ud eller luft-lægges til en bane med en 2 vægt på mellem ca. 17,0 og ca. 135,6 g/m . Vægte på over ca.

2 51,0 g/m giver mere effektive hæmostatiske midler ved flere forskellige kirurgiske metoder end de lettere baner. Banerne kan filtes ved de sædvanlige gnubnings- eller nålestikningsmetoder til opnåelse af en tredimensionel konfiguration med sammenslyngede fibre, der giver filten styrke. Varmepresning alene kan give tilfredsstillende styrke.

Filmen embosseres eller præges derefter til opnåelse af en mindre porøs filt og en filt, hvor overfladefibrene er presset ned i strukturen. Ved at overfladefibrene er presset ind i 9 144553 strukturen, således at der fås en glattere overflade, kan den pressede filt, når den anbringes i berøring med en såroverflade, trækkes, så den passer tættere til såret og formindsker dannelsen af lommer, hvori blod eller andre væsker kan samle sig, og ved at blive trukket mod såret ved kapillariteten vil den pressede hæmostatiske filt blive holdt tilstrækkelig tæt til såroverfladen til, at den ikke flyder bort.

Presningen eller embosseringen kan hensigtsmæssigt udføres ved anvendelse af en opvarmet mønstret overflade såsom en varm embosseringsvalse, som uden at smelte fibrene giver dem en permanent presning og frembringer en glat overflade. Ved større hastigheder kan der hensigtsmæssigt anvendes en højere temperatur på embosseringsvalsen. Gode resultater opnås ved anvendelse af en valsetemperatur på ca. 177°C, et tryk på ca.

187,5 kg pr. cm. valseberøring og en tilførselshastighed på 4,57 m/min.. Velegnet er en opvarmet præge- eller embosseringsvalse af rustfrit stål og en nylon-modvalse.

Embossering af den overflade, der skal være i berøring med vævet, giver en forbedret vedhængen til vævet og forøger det for blod udsatte effektive overfladeareal. Blod kan sive gennem den hasmostatiske, embosserede filt og samles på den frie overflade. Når den frie overflade også er embosseret, giver det en lokal forøget sammenpresning, der bidrager til at forhindre blod i at sive gennem den frie overflade, således at kun filttykkelsen mellem de to embosserede overflader bliver fyldt med blod. Ved at der findes en minimal tykkelse af filt fyldt med blod, fremskyndes den senere absorption af størknet blod. Det vævsabsorberbare materiale, såsom homopolymer polyglycolsyre, absorberes med en sådan hastighed, at dets tilstedeværelse i såret ikke frembyder nogen komplikationer. En stor blodklump kan bevirke ardannelse og forhalet absorption.

Selv om opfindelsen ikke er begrænset dertil, er det hensigtsmæssigt, at filten fremstilles ud fra fibre som dem, der anvendes til suturer. Brudstyrken for sådanne fibre varierer fra 2 2 ca. 1400 kg/cm til over 7000 kg/cm , men en svagere fiber er tilfredsstillende til filt, der skal anvendes som hæmostatisk middel.

144853 10

Selve den filt, der anvendes som hæmostatisk middel, er hensigtsmæssigt dannet ved nålestikning af ikke-krusede fibre som dem, der anvendes i suturer, men filten kan også embosseres uden nålestikning.

Filtens stivhed kan bestemmes ved standard-metoder, se f.eks. Federal Test Method Standard 191 af 31. december 1968,

Method 5206. Ved denne metode anbringes en prøve af et rektangulært stykke stof, der er 15 cm langt og 2,5 cm bredt, på en vandret platform og skydes ud under forsøgsbetingelserne, indtil enden af stoffet er faldet til en vinkel på 41,5° under overfladens placering på platformen. Materialet prøves under standard-betingelser som angivet i Federal Test Method Standard 191. Det er forøgelsen af den relative stivhed for den embosserede filt sammenlignet med den ikke-embosserede filt, der er et af kendetegnene for en tilfredsstillende embosseret hæmostatisk filt.

Hvis filten ikke er nålestukket, men der blot er anvendt den luft-lagte bane, er den noget mere bøjelig, end hvis den er nålestukket/ men efter embossering under opvarmning og anvendelse af en ruder- eller hessian-prægevalse, er filten komprimeret og et tilfredsstillende hæmostatisk middel.

Et andet mål for virkningen af varme-embosseringen er luftgennemtrængeligheden, der hensigtsmæssigt måles efter standardmetoden til prøvning for tekstilstoffers luftgennemtrængelighed, ASTM-standard D 737-69 (3. oktober 1969). Ved denne metode blæses under standardbetingelser luft af et tryk på 1,27 cm vandsøjle gennem en dyse, ud over hvilket stoffet er spredt, og som sædvanligvis har en diameter på 7 cm, og luftstrømmens hastighed udtrykkes hensigtsmæssigt i kubikmeter luft pr. minut pr. kvadratmeter stof ved en trykforskel på 1,27 cm vandsøjle. Et Gurley--permeometer er et tilfredsstillende apparat til denne prøve, idet der anvendes sikkerhedsring til undgåelse af udsivning ved kanten af stoffet. Som påvist nedenfor har det varme-embosserede stof tydeligt lavere luftgennemtrængelighed end filten før varme-embos-seringen.

11 144553

Hensigtsmæssigt, men ikke nødvendigvis, er embosserings-eller prægevalsen forsynet med flere små ruder-formede indgraveringer, således at stoffet præges med en række linier, der opdeler filtoverfladen i ruder-formede, ophævede dele.

En anden god prægevalse har en konfiguration på overfladen, der er omtrent som hessian, således at den færdige filt får en almindelig konfiguration som hessian. Der kan dog også anvendes andre mønstre.

Formålet med mønsteret på trykvalsen er at opnå arealer med forskellig komprimering, hvilket giver overfladen tekstur, forbedrer bøjeligheden og giver udmærket bekæmpelse af gennemtrængning af blod.

Da den hæmostatiske filt skal anvendes som et kirurgisk hjælpemiddel, er det klart ønskeligt, næsten obligatorisk, at den er steril på anvendelsestidspunktet. Filten kan steriliseres ved en passende sterilisationscyclus under anvendelse af ethylenoxid som sterilisationsmiddel. Hvis der anvendes ethylenoxid til sterilisationen, er det hensigtsmæssigt, at det er fortyndet med carbondioxid eller en chlorfluoralkan i en sådan grad, at sterilisationsgassen er ikke-eksplosiv. Der kan også anvendes sterilisation ved bestråling eller opvarmning, når apparatur til sådanne processer er til rådighed.

Til opnåelse af opbevaringsstabilitet er det ønskeligt, at hæmostat-filten er beskyttet mod atmosfæriske påvirkninger. Specielt kan, hvis den hæmostatiske filt indeholder hydrolyserbare polyglycolsyreesterbindinger, disse bindinger blive hydrolyseret af omgivelsesfugtighed under opbevaring ved stuetemperatur. Da styrkekravet til filten er forholdsvis lavt, vil en vis grad af degradering være acceptabel, og fordi kravet med hensyn til styrke i lang tid i levende væv er meget lavt, selv ved degradering til det punkt, at de vævsabsorberbare fibre bliver absorberet på forholdsvis kort tid, dvs. i løbet af nogle få døgn, vil den kirurgiske filt stadig være acceptabel. Det er ønskeligt, at der anvendes sådanne opbevaringsbetingelser, at den hæmostatiske filt holdes i tørre omgivelser, således at filten, hvadenten den anvendes umiddelbart efter pakningen eller først efter opbevaring i flere år, vil have samme egenskaber, dvs. kendte eller forudsigelige egenskaber for den kirurg, der skal anvende den.

144553 12

En god metode til sterilisation og opbevaring er den, der anvendes til polyglycolsyresuturer i teknisk målestok, og som er beskrevet i USA patentskrift nr.3.728.839, "Storage Stable Surgically Adsorbable Polyglycolic Acid Products". Som beskrevet dér opbevares polyglycolsyreproduktet knastørt i et fugtigheds-tæt hylster, hvori produktet hensigtsmæssigt er indpakket med en åben side og steriliseret ved hjælp af ethylenoxid, der er fortyndet, så det er ikke-eksplosivt, hvorefter produktet under beskyttelse af steriliteten vakuumtørres, og hylsteret lukkes. Ved at foliehylsteret er hermetisk lukket, som angivet, kan den hæmo-statiske filt holdes i anvendelig form med ensartede egenskaber over et tidsrum på mindst flere år. Hensigtsmæssigt, men ikke nødvendigvis, kan filten anbringes mellem to ark papir eller i et enkelt ark papir med en sammenfoldning, således at filten holdes i plan tilstand mellem arkene under opbevaringen og til lettelse for den anvendende læge.

Til store folier kan filten være sammenfoldet, men til folier på op til 10 x 15 cm anbringes den hensigtsmæssigt i et hylster, der er tilstrækkelig stort til, at folien holdes plan. Flere folier kan pakkes i et enkelt hylster, om ønsket. Enkelte folier på ca. 10 x 15 cm er en for lægen acceptabel størrelse, idet filten da kan skæres til af lægen eller en assistent på anvendelsestidspunktet. Til mange kirurgiske formål er en enkelt folie alt, hvad der kræves.

Et dobbelthylster som beskrevet i USA patentskrift nr.

3.728.839 er meget hensigtsmæssigt og stemmer overens med den teknik, der anvendes ved pakning af suturer. Det dobbelte hylster giver samme ydelse med hensyn til sterilitet som et lukket hylster, således at lægen eller en assistent kan åbne det indvendige hylster i et sterilt område.

Et enkelt hylster som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.017.990, "Sterile Package For Surgical Fabric", udgør også en økonomisk og effektiv indpakning.

1U553 13

Den hæmostatiske filts tykkelse er hensigtsmæssigt 0,26-0,29 mm. Tykkelsen måles under anvendelse af en vægt på 2 210 g og svarer til en gennemsnitlig banetæthed på 76,3 g/m o 2 eller et omrade fra 72,9 og 79,6 g/m .

Gennemtrængeligheden for luft kan variere betydeligt, 3 men det optimale er 40,5-41,2 m luft pr. minut pr. kvadratmeter ved tryk på 1,27 cm vandsøjle.

Stivheden eller bøjeligheden kan også variere betydeligt, men en stivhed, der ligger mellem ca. 2,67 og ca. 4,65 cm, er velegnet.

Ved en foretrukken fremstillingsmåde ledes en bane med 2 en bredde på 45 cm og en gennemsnitlig vægt på 76,3 g/m ind mellem et sæt valser, der er opvarmet til den ønskede temperatur, (f.eks. 174-191°C for en polymer, der smelter ved 230°C) og det ønskede tryk (f.eks. 178,6-357,2 kg/cm). Banen trækkes fortrinsyis gennem valsesættet med en fastsat lineær hastighed (f.eks. 3'6 m/min.). Optimal temperatur, tryk og hastighed for en sådan polymer er henholdsvis 177°C, 187,5 kg/cm og 4,6 m/min..

Der kan anvendes en overvalse af chrompletteret stål graveret til at give prægemønsteret og med en varmekilde i sin kerne, og en undervalse overtrukket med nylon eller lignende til modtagelse af valsetrykket fra prægeren. Til prægning af begge sider kræves to passager af banen. Der kan også anvendes et afstemt par af chrompletterede, graverede prægevalser, i hvilket tilfælde der kan anvendes en tilførselshastighed på 3-4,6 m/min., en opvarmning af valserne til 149-163°C og minimal belastning af overvalsen, idet dens vægt alene kan være tilstrækkelig.

De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af opfindelsen.

Eksempel 1

Glycolid, polymeriseret til dannelse af en polymer med et logaritmisk viskositetstal på ca. 1,05, blev ekstruderet til fibre med en denier på ca. 2 pr. filament under anvendelse af den teknik, der i de tidligere nævnte patentskrifter er beskrevet for fremstilling af kirurgiske suturer. De kontinuerlige filamenter blev skåret itu til længder på 3,81 cm, ført ind i en luftblæst 14 144553 og suspenderet i luften og fik lov til at falde tilfældigt ned på et ark papir til dannelse af et materiale med en ensartet fladevægt på 76,2 g/m . Filten blev derefter ledet ind under en prægevalse, hvori der var indgraveret et ruder-mønster med et mellemrum på ca. 2,38 mm. Filten blev komprimeret mod en nylon--bagvalse, idet prægevalsen arbejdede ved en temperatur på 174-180°C, et tryk på 187,5 kg/cm og en hastighed på 4,6 m/min..

Efter at den frie side af filten var ført under prægevalsen, blev filten vendt om, det støttede papir fjernet, og filten igen ledet ind under prægevalsen til prægning af den anden side.

Før varmeprægningen var fibrene fjedrende og tilbøjelige til et rejse sig, således at filten havde en blød, fnugget overflade, og det var umuligt at forsøge på at måle dens tykkelse.

Et lignende stykke filt blev behandlet under samme hastigheds- og trykbetingelser ved den samme temperatur med en prægevalse forsynet med et hessianmønster. Dette gav overfladen af filten et udseende, der lignede hessian.

Stykker af filten blev skåret til i størrelser på ca.

7,5-12,5 cm og anbragt på et stykke pergamentpapir, der foldedes sammen til indeslutning af den prægede filt med en ombøjet kant hele vejen rundt. Filten i det sammenfoldede papir anbragtes i en lidt større konvolut af foliemateriale af den type, der er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.728.839, og den svagt åbne konvolut, der var indrettet til at kunne lukkes med parallelle lukkeklemmer tværs over den åbne side, anbragtes i en ethylenoxid--ovn, der evakueredes, hvorefter der indførtes 12% ethylenoxid i 88% dichlordifluormethan i ovnen, som derefter henstod i 2 timer.

Ovnen blev derefter igen evakueret og holdt under vakuum, indtil ethylenoxidet og al fugtighed var fjernet, hvorpå vakuet blev brudt med tør nitrogen. Under forsigtighedsforanstaltninger til bevaring af steriliteten blev derefter konvolutten varmelukket tyærs over den åbne ende og indlagt i en større sønderrivelig konvolut, idet mellemrummet mellem konvolutterne steriliseredes, og den således dobbelt indpakkede absorberbare kirurgiske filt var opbevaringsstabil og rede til anvendelse. Indpakket på denne måde vil materialet bibeholde sine egenskaber uændrede i tidsrum på mindst adskillige år og sandsynligvis længere, idet forsøg udført indtil nu ikke har påvist afslutning af holdbarheden.

15 144553

Eksempel 2

En hurtig screeningsprøve for et hæmostatisk materiale er portåreprøven, udført på kaniner, hvor der på langs i kaninens vena cava foretages et snit på ca. 6,3 mm, hvorefter det hæmostatiske materiale lægges over åbningen og fastholdes af lægen med fingeren i ca. 15 sekunder, hvorpå fingeren fjernes og det hæmostatiske materiale undersøges for, om det har standset blodstrømmen. Det her omhandlede hæmostatiske materiale med såvel ruder- som hessian-prægningen består denne prøve.

Eksempel 3

Det_hæmostatiske_materiales_stivhed_og_luft-porøsitet^

Under anvendelse af Method 5206 i Federal Test Method Standard 191 blev stykker af præget filt prøvet ved, at de anbragtes på prøveplatformen og derpå blev trukket ud, indtil enden af prøveemnet faldt ned til en vinkel på 41,5°. Draperingsstivhe-den angives som halvdelen af længden af den udhængende del af prøveemnet, når den når hældningen 41,5°.

For det i eksempel 1 beskrevne materiale er draperings- stivheden fundet at være følgende;

Ruder-præget: vandret (parallelt med passagen gennem 26,67 mm prægeapparatet) lodret (vinkelret på passagen gennem 29,22 mm prægeapparatet)

Hessian-præget; vandret 34,29 mm lodret 46,48 mm

Ikke-præget; for skør til at kunne måles.

Lignende forsøg blev udført efter ASTM Method D-737-39 for luft-gennemtrængelighed. Resultaterne er angivet som kubikmeter luft pr. minut pr. kvadratmeter materiale ved en trykforskel på 1,27 cm vandsøjle, og de var som følger: 2 144553 16

Ruder-præget: vægt 76,2 g/m 3 2 luftgennemtrængelighed 40,5 m /min./m ved en trykforskel på 1,27 cm vandsøjle, 2

Hessian-præget: vægt 76,2 g/m 3 2 luftgennemtrængelighed 41,2 m /min./m ved en trykforskel på 1,27 cm vandsøjle, 2

Ikke-præget materialebane: vægt 76,2 g/m 3 2 luftgennemtrængelighed 108 m /min./m ved en trykforskel på 1,27 cm vandsøjle.

Eksempel 4 Hepatektomi

Sub-total hepatektomi udførtes på i alt 15 hvide kaniner (New Zealand) af blandet køn, der vejede 2-3 kg. Operationen udførtes på følgende måde:

Dyret blev anæstetiseret med natriumpentobarbital intravenøst. Bugen barberedes og et tværsnit lagdes netop bagved ribbenskanten til blottelse af leveren. Den højre mediale, den venstre mediale og den venstre laterale leverlap blev identificeret, en Stockman-penisklemme anbragtes på hver af to eller tre af disse lapper så tæt ved hilus som muligt, og lappen blev afskåret fjernest fra klemmen. Derpå fjernedes klemmen, og blødningen fik lov at foregå, indtil den standsede spontant, eller til dyret udåndede. Hvis dyret var i live, når blødningen standsede, blev bughulen lukket til på sædvanlig måde, og dyret sat tilbage i sit bur. Dyret beskyttedes med 1 ml penicillin og dihydrostreptomy-cin indgivet intra-muskulært som profylaktisk foranstaltning.

På lignende måde blev grupper på 10 kaniner af ca. samme vægt og af blandet køn prøvet under anvendelse af det i eksempel 1 beskrevne hæmostatiske materiale af polyglycolsyre, samt et absorberbart gelatineskum, et strikket materiale af absorberbar oxideret regenereret cellulose og eftergivende suturer af 2/0 kirurgisk chromgut. I hvert tilfælde fjernedes 20-30% af leveren, og de hæmostatiske materialer, der var skåret til i en størrelse, der var lidt større end snitoverfladen, blev fastgjort med to eller tre støttesuturer af 5/0 polyglycolsyre anbragt gennem celle- 14Å553 17 vævet ca. 5 mm under snittet og bundet med kirurgknuder oven på materialet. Derefter blev klemmen fjernet. Det dækkede overfladeareal varierede fra dyr til dyr, men var ca. 12-13 cm^. I sutur-gruppen blev to eller tre eftergivende suturer anbragt parallelt med snitoverfladen og knyttet på leverlappens ventral-side.

Laparatomi-snittene blev lukket med 3/0 polyglycolsyre-suturer på sædvanlig måde, og dyrene blev sat tilbage i burene uden yderligere behandling.

Resultater

Af de dyr, der ikke havde fået hasmostatisk behandling, døde 73% mellem 6 minutter og 12 timer efter det kirurgiske indgreb.

For de med hæmostatiske materialer behandlede dyr var effektiviteten nogenlunde ens i alle grupper. Efter fjernelse af klemmen var der sædvanligvis en mindre udsivning omkring kanterne i et kort tidsrum, men sjældens skete der nogen gennemsivning af blod gennem materialet. Den hæmostatiske polyglycolsyrefilt blev ved at komme i berøring med blodet gennemsigtig, men var ellers uændret med hensyn til udseende og dimensioner. Gelatineskummet svulmede op, efterhånden som dets mellemrum blev fyldt med blod, og den oxiderede regenerede cellulose blev sort og antog en gelatineagtig konsistens.

Gelatineskummet måtte forbehandles ved fugtning med saltopløsning, udklemning af denne, genfugtning og udklemning igen, hvilket er tidsrøvende, og materialet er slattent og pastaagtigt, således at det hænger fast til instrumenter og handsker. Den strikkede oxiderede regenererede cellulose trevlede ved kanterne og hang også fast til instrumenter og handsker. De eftergivende suturer var vanskelige at anbringe tilstrækkelig tæt til at standse blødningen, uden at man rev gennem leverkapslen.

Med det hæmostatiske filtmateriale af polyglycolsyre var der ingen tegn på post-operativ blødning eller usædvanlige patologiske konstateringer med det blotte Øje. Sådanne konstateringer omfattede mindre, lokale vævsforandringer direkte under materialet, samt at noget af det hæmostatiske materiale var plettet med galde, men der var ingen tegn på peritoneal irritation på grund af galde-gennemsivning . Efter 15 døgn var den lokale nekrose stort set svundet, og polyglycolsyren viste nogen absorption.

1U553 18

Efter 30 døgn kunne der med det blotte øje kun identificeres lidt af polyglycolsyrefilten, og vævsreaktionen var ikke kendelig.

Efter 60 og 90 døgn var reaktionen ikke kendelig, bortset fra et tyndt fibrøst overtræk på operationsstedet og regenerering af leveren.

Et enkelt dyr i denne gruppe overvandt ikke anæstesien, i men der var intet tegn til blødning på operationsstedet.

Under lignende betingelser var ved anvendelse af gelatineskum implantatet efter 3 døgn overfyldt med blod og galde, og der var en mindre sub-implantationsinfarktion. Reaktionen efter 7 døgn var noget lignende, men mere diffus.

Efter 15 døgn var reaktionen karakteriseret ved fibroplasia på operationsstedet, områder med lokal nekrose og galdecyster. Gelatineskummet var stort set intakt.

Gelatineskummet viste sig at blive absorberet på ca.

30 døgn, selv om der var galdecyster hos et af dyrene og fiberplasia.

Reaktionerne efter 60 og 90 døgn viste forsvinden af de ovenfor nævnte konstateringer med leverregenerering. Efter 60 døgn blev der fundet delvis resorberede blodklumper i maven på det ene dyr og galdecyster hos det andet. To dyr fandtes døde af pulmonær kongestion og ødem sekundært til anæstesi-overdosis. Der noteredes intet tegn på post-operativ blødning.

Med oxideret regenereret cellulose konstateredes der efter 3 døgn mindre lokale selv-implanterede vævsforandringer og blodklumper fjernt fra den implanterede oxiderede regenerede cellulose, hvilket angav post-operativ gennemblødning af materialet.

Reaktionen efter 7 døgn var lignende.

Konstateringerne efter 15 døgn var som efter 3 og 7 døgn, men desuden var der betændelsesexudat i nogle af hulrummene i leveren, samt fibroplasia og delvis resorberede blodklumper. Den oxiderede, regenererede cellulose viste sig at være ca. 50% absorberet. Konstateringerne efter 30, 60 og 90 døgn var stort set ubemærkelsesværdige, bortset fra spor af regenereret cellulose i dyrene efter 60 og 90 døgn.

19 144553

Hvor der var anvendt suturer, var der kraftige vævsforandringer i leveren omkring de eftergivende suturer efter 3 døgn, og efter 7 døgn var konstateringerne det samme. Efter mellem 15 og 90 døgn var der progressiv forsvinden af de ovenfor nævnte reaktioner. Et dyr blev fundet dødt efter 14 døgn af en teknisk fejl uden sammenhæng med leverbeskadigelsen. Et andet blev fundet dødt på den første dag med store blodklumper på leveren og serosanguinøs væske i hele abdomen.

Det viser sig således, at medens der af de ubehandlede dyr døde 73% af leverbeskadigelsen, var der blandt de dyr, der var behandlet med den hæmostatiske polyglycolsyrefilt, gelatineskummet eller den regenererede oxid-cellulose, ingen dødsfald, der kunne tilskrives forblødning. Den prægede eller embosserede, ikke--vævede polyglycolsyrefilt viste sig fordelagtig sammenlignet med de sædvanlige behandlingsmaterialer, og der viste sig at være mindre post-operativ blødning ved anvendelse af den embosserede, ikke-vævede polyglycolsyrefilt.

Set fra lægens side havde den embosserede ikke-vævede polyglycolsyrefilt den fordel, at den ikke hang fast ved instrumenter eller handsker, bibeholdt sin integritet bedre og kunne håndteres, behandles og genanbringes i våd tilstand uden at blive revet i stykker eller at hænge fast ved instrumenterne.. Endvidere var dette materiale tilstrækkelig stift til, at det om ønsket kunne anvendes som sutur og som støttepude.

Eksemgel_5

Prøvestykker af den embosserede hæmostatiske polyglycolsyrefilt blev prøvet i neurokirurgi udført på hjernen af forsøgsdyrene. Små stykker af den hæmostatiske filt blev anbragt på overfladen af hjernen, hvor der iagttoges blødning, og holdt på plads af lægens fingre. Et fint sugerør anvendtes til fjernelse af blod, der sivede gennem eller ud omkring det hæmostatiske materiale. Efter et kort tidsrum var blodstrømmen effektivt standset, og der var kun meget lidt blod absorberet i den hasmostatiske filt, fordi det var fjernet ved sugning. Strømmen af blod ind i og omkring filten kunne let iagttages under operationen. I mod- U4553 20 sætning hertil er det ved anvendelse af et gelatineskum til den samme metode almindeligt at holde dette på plads med en vatpude, der forhindrer let iagttagelse og påvirker fjernelsen af blod, samt medfører den mulighed, at vatfibre bliver fanget i såret.

Ved indeslutning af den hæmostatiske, embosserede, ikke-vævede polyglycolsyrefilt i såret viste der sig at være minimal risiko for blødning og helingen var ukompliceret. Autopsi viste ingen blødning og hurtig absorption af polyglycolsyrefilten i dyret, samt en minimal indflydelse på helingen af såret.

Hos mennesker, hvor hjernen eller andre nervevæv var beskadiget, har de her omhandlede, embosserede kirurgiske filtmaterialer af polyglycolsyre vist sig at give god hasmostase og at tillade regenerering i det mindste lige så hurtigt som mere. konventionelle metoder.

Denier-værdien pr. filament, samt filtsvampens tykkelse, stivhed og håndteringsegenskaber kan varieres ved anvendelse af filamenter af forskellig størrelse og forskellig længde, samt forskellige temperaturer og tryk under prægningsoperationen, således at der fås filtmaterialer med en tykkelse og stivhed, som foretrækkes af lægen til en bestemt operation. Da forskellige læger har forskellige ønsker, og da der findes mange forskellige kirurgiske indgreb, hvor hæmostase er ønsket, kan der tilvejebringes et bredt område for tykkelse og stivhed.

Sædvanligvis er det i eksempel 1 beskrevne materiale tilstrækkelig alsidigt til at kunne dække de fleste ønsker og behov og tillader derfor effektiv hæmostase inden for brede områder med et minimum af lager- og tilførselsproblemer.