DEP0026084DA - Verfahren zur Synthese von Oestron und seinen Abbauprodukten sowie ihren Derivaten und Isomeren - Google Patents

Description

CIBAp₁A₃If₀TIJNGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Hamburg 36

Neuer Wal! 10,4. Stock ΙΚορΙβ _u , _ _on ·λ >

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Case 2505/1+3 Neuer Wall 10, 4.Sfc^

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Verfahren zur Synthese von Oestron und seinen Abbauprodukten sowie ihren Derivaten und Isomeren.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Synthese von Oeβtron und seinen Abbauprodukte^ wie Marrlanol- und Homomarrianolsäuren, sowie :.hren Derivaten und Isomeren, inabesondere in Form ihrer Racomate„

Seit der Isolierung uid Reindarstellung des üestrons ist wiederholt von verschied inen Arbeitskreisen erfolglos versucht worden, dieses Horm m durch Totalsynthese zugänglich zu machen. Diese Misserfolge sind dem komplizierten Aufbau,

insbesondere der Anwesenheit von H- asymmetrischen Kohlenstoffatomen im Qestron-Molekül zuzuschreiben. Vier asymmetrische Kohlenstoffatome bedingen becanntlich das Auftreten von 8 Raceasaten bzw. l6 optischen Antipoden, Bei einer Synthese, bei der , 4 asymmetrische Kohlenstoffa ;ome gebildet werden, ist also von vornherein mit schwer trennbaren Gemischen zu rechnen. . ..

. Zusammenfassend wird lie -84*%Νκ**#& von C .Velluz in seinem Referat ^i!La Chimie des hormones steroides dans des

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nouveaux developpements" (BvLl. Soc. Chim. France, JtdkTtogtrst-/Ϊ9474 569) dahin charakterisiert, dass man auf die Totalsynthese des Oe s. tr ons wegen allzugrosse^Schwierigkeiten verzichten musste.

Für die Sy.nth.ese (.es Oestrone, seiner Derivate und deren Isomeren, 'bilden. d:.e sogenannten Marrianolsäuren der Formel

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sowie ihre Komologer. mw Derivate wie it ige Zwischenprodukte . Litvan und Robinson (J Λ. hem.Soo/Londo ι/1933_ί(/Ϊ9Γ7) h&ban. gezeigt,, dass oxen di3 du:> cii oxyiatlve .Auf ε τ; al tun:-: des '^-R:.xißes von Oestron «vntstandene '^:natürliche" iarrianols/-:are zu Oc^stroi nieder aufbc.uen lässt, \ e rauch 3 aurcli Totalsyntl· sse. onao Benützung der aas Osstrcn erhaltenen 4bbauprodul. te, zum Ziele zu gelangen., 'blieben jet oc:i biolier so ion auf ö.e\ Stufe lev rac ein Ischen Marrianolsäi re::i Stacken»

So setzten Ba.chmc n:a_; iiujsiiiier u id Stavens^n /J «.Αία<,(.'■ .aera. Sog ^64{,Γ^)Ί¹--1 (19-1-2/1// eu e.u Hsxabvdroy.retcester ;.. it nur einem.

aspamei:.ri8Ci..i::n Kohlenatc f fatoHi. :;i.en. .". -Oxo·-:i-nieti. fl-'f-m^ti'.oxj-

mit Broinei;s3.r;3ä'Are/3r.etb.2le;-ri;er ui, siriltetan au;, dem go'jonnenen 0:K:yester liass.er ab "Jnd r ydj'i.erosQ dan.i die neu ■:■ at stand 3Γ.Θ DoppelbindUL:.;2; sowie gleichseitig diejenige in II: ,12-Stellung. Aus dem erlis.il tenen oeliien F.aeematgeniBch geyani. an sie clu.rch weiteren Aufbau ein krit tallis.iertes ;yeli3cües 'leton vokl Sc'r».melspunkt 21-l·⁰,, das ε ber eine 2<-jU-ixl geringere oe-stro^ne

Wirkung ζ e ig ta als dais natürliche·; Oastron. Robins c::i und 'i'.'alker (<J *CheA... üoc , /Lo:ador /ΐ938,/ί33) J. ."-es sen dagegen sei".:«: früher eine Ö3tah;-'TirO^2rbi idv.ng,, cbsn lw-.;j;ü-v::-ineth;· :.--'7"Bi3i.ac:;y-1.2_s'i, ·'-!-,,9ο 10, .'L u 12--OC oahyö ^C'pheiif.'.ii'bhrer. ί:^:-ο:;..:.^;'oonsέ' i?ciätny; .-este?, den sie in Forn eisida Oele,s er-iic·.!.'..t,en hatte):/, nacii Eef o?"matzky mir, Bpomeaaigs iu.rest]:y isste'.:.· :v^;ea;.;ierer^! ι ν®Γ-3ί.·:'.:Γ--ten das gewonnene ProcLikt jk.c vei susüttn daraus Wf-viser al;:,«-- tpaltciii und ei "ig; entstände ie DopT e'/binciving .-su nydi/iex'en. ίίΐί-konntsa jedccii aif ■ die angegebene W-¹JiEe Leine Marri ^nolsäv./'e pe'^r.ii."anen>

Es tmrds mm gefund an, da es die Mai-rianc! säuren,, iiü'e E!omologen und Derivator, dl 3 S',la ?i¥.Lache;ip;;^;od'jk1;0 dür die Eynthese des Oestvons, seJagiP lDe^i^ate ■und eieren Isorü-ra'en dionen. erhalten 'iverr.en,, v/enn ιιν:-ιη β1ηί:Γί sterisch einheltlj.ob.©ru ϋττ^% in Fo:r-a den einzelnen

Racesiata oder \ntipoden ve :'lieseX'.do':.\-l-()3;:o~2 H\iith^i.«l,2,'², 4,.

9o 10; H₅IS-octanydroplionan iihren-^-oarlDcr.saureester der j.r·. 7'"-Stellung ein 2; freie oder substituiert«..· Hydroj'ylg ^Jupp© £.i-f- ¥aist, mit ein v:.ri Ealo/r.;onea 3igsäu2^;e^SLer in Gegen¥f.'t einer. Mdtalles .reagieren lätatj 3,us den;. lMseti^uiigsprodul/'.; Wasaei¹ ab3p&ltet„ die entßtai'.dene DoppelDi.ndung mit ifessf-.-'stofi"" absäi/cigt and das erbsd.ten ϊ rrodtkt rc.it· hydro'lysie -enden

Mitteln behandelt. &te.fer·];alte-'nen ^arri-inolsäupea werden f'dv die Synthese ΐon Oestron e-a-Hoiiioi.iarriaiKilsauren avfgebair; und diese baw» ih^e Derive te mit cjelisierenden Mitteln behandelt. Die Ketogruppe lass; sich c-jis chi less end in 3 ine ftjdi oxylgnvppa üb-jpf'ühi.'en. Auf bel;^;.ot:iger Stufe kann i-n gewonnenen IJ 9 rb j ndungen c..^:.e substituierte phenoiisclae Hydroxylgruppe au'eir. 3ϊ· f^ele:! Hycv.Oxylrj^vtppft iijrdroJ./siert verden? ferr.er- lassen sie aj.efc, in 3teriach. ein.b.eit!Liche Vor-

oJhr

blndimgen, öreAi.. in ihre Rasemate oder optischen Anoipoderi trennen.

Die 8,1:3 Ausgang3s"Gc ?i e vsj'Vi-snc.ei:· >.n st^risol?. einhaj/il j.chen 1-Oxo-2-methyl -1,2,3, '■·, 9,, 1 3_?11,, Ii -octatr,-drop,:;Le:aan";^:ir&:i-;2-ca::'bonsä'ireeater^ Ι:ο.ΐΐ!Θ sondere die Mo ti yl 3& te.--,, w-=.-.i.3o;n :.. .1. 7-S te j ltng eine freie ode? veräthorte. s«.!-. e;.:,ie- A'.^!li:oxj-,. ·=4#^==οθ3οπ.ο(^γ& eine Methoxygp-ippe. oc.er a 3er ¹^iXe AralJ..ojcy- , 'v/ie ^:'ien.3y::c;:ygruppe oder e:.::.:= νβί?βε ·:βΐ⁵ΐ 3 Kyi.rOxylgrui. pe_? ■·:■:!.(:· Ac-itcxy-j, Pil B d 8l] auf«

Sie lassen sica 'besonders Ln Fora.·, eier eins el;:.· en abar auch der -5ins;einen opslsch. t.k^ivsr·. 'fero^nö.

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Eatfe/rl'-T-methü. ΐτ-Ι, 2_,ρ , 4_S 9 , IC', Il _f 12-cct:- .h.yä:v<: :χ:ιβη£.. itr^eii-i:

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Die Umsetzung der genannten Ausgangsstoffe mit den Halogenessigs&ureester-n,, ΐ ie Chlor-», Brom- oder Jodessigsäure» methyl-, -äthyl-, -propyl- oder «.phenol θ stern wird in (lege eines Metalles, das auch j η Form einer Metall-Legierung verwendet werden kann, durchgsführt., ζ .Bc in Anwesenheit von Zink, Magnesium oder einer Zink= Kupfer·-Legierung» Sveclcmässig wird in Verdünnungsmitteln,, insbesondere inerten organischen Lösungsmitteln, wl© Aether., Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan. oder/flT^chunger fie-;ps=©-llben gearbeitet.

. VerfahrensgemsBS wiec. die Wasaerabspaltung direkt nach der Umsetsung des Ketoesters irit dem Halogenassigsäureaster vorgenommen» Als besonders geeignete Wasae^abspsltungsmittal sind z,B» di© Halogenide ciea Phosphors _s. vor all©ai PhosphorOsyciilorldj in organischen Basen, wie Pyridin oder Piperidin,, und wasserfreie Oxalsäure in wasserfreier!, ilederen aliphatisohen Säuren., vie Ameisen-, Essig oder Propi meäure ;vü nennen. Die Hydrierung der sei der Wasseratispaltung gsbildeten Iioppelbindung wird z.B. mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt»

Ξχπθ iletioö.e für ■ ι en Auf'b?:::: dei ferricvaol väupe !;;;>■;. ihren Derive:/;en zu con entsprechenden. Somo^arris," iolsäiiren oecGent 3 .J = darm, cass insva Q4-#-^siiä_«aiuder Hal jversexfu::^ unte wirft., wob3 j. die? primär _; jeouvideae Carboxylgruppe^ hydrcO.j. s.lart v.rt:vd, die Ξε.". be st ep :.n d;.e antsprecneräen .Hs,loge: J. de v.n:i }.'^!iaso~ ketone ubsrfuhrt, die Di; ,21¹Pi et ο vie der .A.rndi:.~F:.l.st-';i^st-Re'a'.Ä't;i.on unterwirft v.m die; ei'ha^ei.^eii Mari^ianjlsaui^irieri^ate ge.;:3:?-menfalls hydrolysiert=

Die Cyclisierung ; u Ο^ϊίυ.-χι.:. "uIt·! κ j_:, _s so ■■ .uroh£;e.t Lijirt, dass man die Koir,DEarv'ia:a: l;i:..;ii:.re..i in iirfs- Si/Lg.c-s üi erfiii:,:pt 'i^id diose der tiockeaen Dest: llatio.i v..nte::'';vlr-ft, Es ; an::i e.b;r auch so v:>rge,3S.vig<; ■::! ^sider _? d; sß die BiJmDBiV. pp is.;:, zl.säv:. ee ε te:·¹ :.ιη·:;Ιι rieckmaan lai'v. ?iaem .ilkal iii¹.· 3 t al':, cd-sr- -alfcfc.^jat "■ eh^.nct) L υ :-7erden_; wobei cyclist .113 3-Setoöä"i resirfie.¹ tnisi-her., Dies" ui'si'de·:;. c-n£ciLliesi3(;rii:'. du/reo. .'^'ydri l;;^f-3;i; aiii^efbr 3;äux.-:.i. und De-.ai'b:xy.ller'un in die enti3p:-.^jiv':.ii3E.iei:. Ee^or\3 '/©■■:·■?·;s:,nae'.^;. t.

Die Ot-'bs-r.rührijng ce::· l'.ot->gi-'c:o'o^::.- Ίατ Hi-iial Dcen 0 33T;^:one i die jiydrosyltvv-appe v:ircL : .D, aalin-cli ?.-■■;·:?λ€-!1 ■:·» da. ε n'.ar: oi?; Oestrone mit"-^ls ΙζζΛ~,-?1γ-ο: sc::i<sn_s XiE,3C.!-^[-'?eiiö.e^ :>ds:.. e;:f bloc.hesiS,-EcLsiii ¥oge e:, v,eu.5ti3ai Was;, e:? itof ^Λ rsäu:;lert :χ'ώγ :■. it eir,;? g.lipb.atisciier liecsll »erb: nä'.ii»,!;« Ir. s'De;;onde::■-.; -nit i.D.em Ä'i..s:cQ.imet£,llace"^;:;;"l:i iil i:i ^θιμϊ'; von fluss:' ξβΐι Λ]::3:.οη1^:.> :dei^; 3:.:?.er

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Die Trti.nirio: d^;;r Bi aalt ^ :r. ?:iod/iin:.8 n:c Reaktionsirci:::⁷'o in dia e"ni;;u)ien .r a o £■■·£■■-3. te on.®: Verbindungen, 'kaon ζ 13. c arch f^-'s'^-cionierende besonders di::-/eh fra-.ctior ii;:.'te Kr Lat&llisatio:·

aktiven. Alk':.l:.ol:5n ciisr· £ äiG.=e:a !■.■rcai.cl·.·, ^erds: siob.,. die btlcieM Ra. ismeA 3 uclioy:·. raf tor Stuf··- salzen in eiclieltli-jbier 5¹Cs":^- d- ,r ma it: .1 &.ia,.

Miß berc-'-lti-s sr'-fäbij.!y^^&x^i b?.Lt eic- ι vor·'.·. 1>^: das na.tiirl 1 ■::?:'.β lest'^orj. «- '!?£itrc.K;l; g aiif ;otal?i;y7 hergestellt "■;■■;·erv"Le:-.i. ^j.e;^; 3>; ürjerr.ä^cfc.f'.-.id? sächlich tac· t.]^i:cli erhielt, ·:^:.ε»8 jn.:Mi ve; j. st ^vInCh Ke'iciestorri 9uBq-ihG -'iid. so äie gewonnenen Marxian

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erhalt man c.aa :^;?ac »yÄeü^:: 1ΐ'.'.7ΐ·"θ'ίΕ

Die Reduktion der Ketogruppe des rac./oestrone lässt sich s„Β» wie folgt durchführen?

8 Ge¥„»Telle rac^^stron vom F ^251-25^° werden in 1300 VoI,-

Teilen 5$lg®F wässeriger Kalilauge durch leichtes Erwärmen gelöst« Diese Lösung kühlt man auf ca. 15° und gibt inner1y5~ ^ Stunden 16 Gew.. »Teile eines feinen Pulvers einer Aluminium-Nickel»Legierung zu= Die Mischung lässt man über Nacht stehen^ filtriert vom Nickel-Pulver ab und versetzt das Piltrat mit einem kleinen Ueberschuss verdünnter Salzsäure. Das ausgefallene rac diol wird abgenutscht» Nach Umlösen aus verdünntem Methanol und Trocknen liegt der Schmelzpunkt bei 194=195°„

In analoger Weise lässt sich der isomere rac marrlanolsäuredimethylester vom F*s91=-95° zu einem weiteren

vom F 8.2126-128° aufbauen

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Bar Ealbestey vom F, «132--134_Di>⁰ liefert Sas feel der Hsl"b©S'fe©2? Tesa I?0^X73^X75"' S'las 0©st2?os4|^ae©ioBt

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Claims (1)

1. Bai; ©srlassprflsli© §

   ».n—aiTÄiffir:^^

   Is Tgfffabs⁵®!! sis? Spa;eli®st wa CfeirteCKa waä,

   ssicilm®^^ isss sub ©iiass iterisola @issl!@itlieii@a, I«Og@=-2«^i@t

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   L fasesa? afespa3;let_s ii@

   is. H«©=

   ilsas mit @felisi@?

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