DEP0012561DA - Verfahren zur Herstellung eines Thymolesters - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung eines^ ghymolestere.

Es sind zahlreiche Verbindungen zur Bekämpfung der menschlichen Oxyuriasis vorgeschlagen wordea₈ denen der Nachteil entweder einer verhältnismässxg grossen Tosizität für den Patienten/ oder einer unsicheren Wirksamkeit gegenüber den Parasiten anhaftet. Diese Nachteile werden vermieden bei Verwendung dee nach der Erfindung hergestellteni bisher unbekannten N-lsoamyl-oarbaminsäurethymol@®t@rs* Dieser Ester besitzt eine ausgesprochen vermifuge Wirksamkeit gegenüber Qxyuren bei ausgezeichneter Verträglichkeit, die seine gefahrlose Anwendung in der Kinderpraxis ermöglicht« Die Maus verträgt 6 g/kg reaktionsloe, höher® Dose können mengenmässig nicht verabfolgt werden= Ähnlich ist es bei der Ratte, dem Meerschweinchen und der Katze, die 3 g/kg reaktionslos vertragen. Beim erwachsenen Menschen werden 3 mal 2 g tägli'oh ohne Beschwerden vertragen» Bei starkem Oxyurenbefall macht sich ein überaus lästiger Juckreiz bemerkbar j und es ist ein besonderer Vorzug d©s N»Isoamyl~ earbaminsäur®#thymolesters, dass er, in therapeutischer Dosis verabreicht, den unangenehmen Juckreiz schlagartig zum Verschwinden bringt»

Die vorliegende Erfindung besteht hiernach darin» ©in Isoamylderivat der Formel (CH^)₂ ^s GH-CH₂-GHg-X mit einem Abkömmling des Thymols der Formel Y-O-O^qH₁₅ sur Reaktion zu bringen* wobei X und I so gewählt werden,,, dass bei der Umsetzung die Säureamidgruppierang -NH-GO- (mit dem Stickstoff ^m Isoamylrest) entsteht« I und I sind also solche reaktionsfähige^Gruppen und die in Rede stehend® Reaktion ist eine solch®, wie sie für die Herstellung von anderen N-sabstituierten Garbaminsäureestern bekannt sind β Speziell kann man z.B« das gewünschte Produkt da-

duroli gewinnen, dass man Isoamylamin mi ti leicht spalt baren Estern des Thymols umsetzt» Vorzugsweise verwendet man dabei den Chlorameisensäure^thymolester oder den Kohlensäureester des Thymols« Bei der Umsetzung von Isoamylamin mit Chlor aine is ensaure#thymoX ester kann man in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder in wässerigem Medium bei Gegenwart von Lauge arbeiten» Im letztgenannten Falle geht man vorteilhaft von wasserlös liehen Salzen des Xsoamy!amins_? ZoB* vom Chlorhydrat aus. Ausserdem sind nach dem Gesagten z.B» folgende Umsetzungen durchführbarg

Umsetzung von Isoamyl-isocyanat mit Thymol, Umsetzung von Isobutylacetamid zuerst mit Halogen und dann mit Thymolnatrium bzw» Thymol, Einwirkung von Isocapronsäureazid auf Tiiymols Umsetzung von Isoamylhalogenid mit Carbaminsäure t&y»aL ester*

N-Isoamyl/carbaminsäure^thymolester von der .Formel

CI

GH₉-MH-CO-O

ist eine farblose kristallisierte Substanz vom Schmelzpunkt 57° $9 die in Wasser praktisch unlöslich ist (Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur kleiner als 1 ι 50 000). Behandelt man das Präparat mit normaler methylalkoholischer Lauge bei 40°_? so sind nach 30 Tagen etwa 86 $ verseift.

Beispiele

I₉) In eine lösung von 780 g laoamylamin in 4 liter abso» latern Aether wird unter Rühren and Kühlung mit Eiswasser ein® Lösung von 904- g Chlorameisensäurethymolestex· in 4a5 Liter absolut©a Aether langsam eingetragen. Pas Ganze wird eine Stande ©» Rückfluss gekocht and nactk d@m Erkalten duroh filtration vom ausgeschiedenen Isoamylamin= ohlorhydrat befreit. Das FiItrat wird eingedampft and der siebald kristallisierende Rückstand aas einem Volumteil niedrig siedendem P@trolaetb.er umkristallisierte Aasbeates 850 g farblos® Nadeln vom Schmelzpunkt 57°»

2») 2s, 12 kg Ghlorameisensäurethymolestei¹ werden in einer Löeong Yon I₉24 kg Isoamylaminohlorhydrat in 2,48 Liter warmem Wasser suspendiert. unter lebhaftem Rühren wird im Verlauf einer Viertelstunde ein® Lösung von 880 g üatriumhydroxyd in 2,64 Liter lasser zug@geb@n_s während das Heaktionsgefäss mit fli@ssen.d@m Wasser gekühlt wird. Bei einer Anfangstemperatur von 35° steigt dia !Dempgra™ tur dee Reaktionsgemisches auf etwa 55°₀ Nach beendetes¹ B@aktion wird unter lebhaftem lührea auf 15° abgekühlt, das fast geworden® Reaktionsprodukt wird abgesaugt; verkleinert? gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet ο Das Rohprodukt wird aus einem Volumteil niedrig siedendem Petroläthar umkristallisiert« Ausbeut®I -2,1 kg, Schmelzpunkt 57°*

Claims (1)

1. Patentansprüche

   I₉) Verfahren zur Herstellung eines Thymolestere* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoamylderivat der Formel (GH,)2 ■ CH-OH₂=GHg=I mit einem Abkömmling des Thymols der Formt! Y-O-G₁₀H₁, aur Reaktion bringt, wobei 1 und I so gewählt werden? dass bei der Ums et sang die Säureamidgruppierung -BH-CO- (mit dem Stickstoff am Isoamylrest) entsteht ;>

   2«) Verfahren zur Herstellung eines Thymolesterg, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoamy!derivat der Formel (CHa)₂ ^β GH-OH₂-CH₂-I mit einem Abkömmling des Shymols der Formel Y-Q-CiqH}* ^{2ar Seak}^^ion bringt, wobei I und Ϊ solche Gruppen sindj wie sie für die Herstellung anderer !»substituierter Carbaminsäureester in bekannten Verfahren Terwendung finden»

   3») Verfahren nach Anspruch 1 u= 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Xsoamylamin auf leicht spaltbare Ester des Shymcüa vorzugsweise auf den Kohlensäureester bzw» den Chi«-- ameisensäureester^ einwirken lässt«

   4«) Verfahren nach Anspruch 1 α· 2, dadurch gekennzeichnet_s dass man Isoemylisocyanat mit Thymol umsetzt.

   5») Verfahren nach Anspruch 1 u° 2₉ dadurch gekennzeichnet^ dass man Isobutylacetsmid zuerst mit Halogen und dann mit fhymal-Hatriom oder Thymol züx Umsetzung bringt.

   6») Verfahren nach Anspruch 1 α. 2, dadurch gekennzeichnet₉ dass man Isocapronsäureaiid auf Thymol einwirken lässt«

   7») Verfahren nach Anspruch 1 12.0 2 ₉ dad arch gekennseichss t₉dass man Isoamylhalogenid mit Carbaminsäurethymolester um« setst«

   8«,) N~IsQamyl=üarbaminsäure~ihyiao!es"fcer vöii der !formel

   CH,

   CH

   eine farblo.se kristallisierte Substanz _P die bei etwa 57 C scisinilzt, in Wasser praktisch unlöslich ist and bei der alkalischen Verseifung Xsoamyiamin und Thymol (nefcim Kohlensäure) liefert.