DEC0010573MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 14. Januar 1955 Bekanntgemacht am 19. April 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es ist bekannt, daß die Auszüge aus Echinaceen stimulierende Wirkungen auf den Warmblüterorganismus ausüben. Die Extrakte werden meist in Form von wäßrigen Vollauszügen aus den frischen blühenden Pflanzen erhalten (vgl.^: Madaus, Lehrbuch der biologischen Heilmittel, Abt. I Heilpflanzen, S. 1248 bis 1253). Die arzneilich wertvollen Eigenschaften der Vollauszüge liegen in zwei verschiedenen Wirkungsrichtungen, nämlich einer Cortison-ähnlichen, umstimmenden, »Stress«-Wirkung einerseits und einer Antihyaluronidase-Wirkung andererseits. In bestimmten Fällen ist es nicht vorteilhaft, daß die Echinaceen-Extrakte die vorerwähnten verschiedenen Wirkungsrichtungen nebeneinander besitzen. Die Echinaoeen-Extrakte lassen sich nur schwer in einen trockenen, für eine weitere pharmazeutische Verarbeitung günstigen Zustand überführen. So gelangt man bei Anwendung der sogenannten Gefriertrocknung nicht zu einem festen, sondern zu einem dunkelbraunen, schmierigen Endprodukt. Auch diese Tatsache beeinträchtigt die Anwendung der Echinaceen-Extrakte, da die Verwendung von flüssigen Konzentraten nicht immer gewünscht wird. .

In den Patentanmeldungen C 5950 IVa/30h und C 6974 IVa/30h wurde gezeigt, daß die Echinaceen-Extrakte befähigt sind, die Haltbarkeit von Lösungen und Suspensionen Von antibiotischen Stoffen und die Wirkung dieser Stoffe zu ver-

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bessern, wobei u. a. auch der Blutspiegel und die Depotwirkung im günstigen Sinne beeinflußt werden, und daß Lösungen bzw. Suspensionen, die ein

, Antibiotikum .· und einen Echinaceen-Extrakt enthalten, in phärmakologisch wertvolle Trockenpräparate übergeführt werden können.

Es wurde nun gefunden, daß die Echinaceen-Extrakte zwei verschiedene Wirkstoffe enthalten, von denen der eine Wirkstoff (hiernach als

ίο »Faktor A« bezeichnet) vorwiegend die »Stress«- Wirkung und die pyrogenen Eigenschaften besitzt, während der andere Wirkstoff (hiernach »Faktor B« genannt) vorwiegend die Antihyaluronidase-Wirkung hat und sehr geeignet ist, über eine Resorptionsverzögerung bestimmte Arzneimittel, zu' entgiften ,oder ihre Wirkungsdauer zu , verlängern. Das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Trennungsverfahren beruht auf der Erkenntnis, daß der Faktor A sich durch starke Basen, vorzugsweise Alkali- oder Erdalkali-Hydroxyde, aus den wäßrigen Vollauszügen ausfällen :läßt und daß der Faktor B aus der ,Restlösung dadurch isoliert werden kann, daß die Restlösung mit solchen organischen Stoffen versetzt wird, die sich im Wasser auflösen, aber für den Faktor B ein schlechtes Lösungsvermögen besitzen. Als organische Stoffe dieser Art können beispielsweise niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol oder . Ketone, wie Aceton oder deren Gemische, verwendet werden.

Die chemische Natur der Faktoren A und B ist

noch nicht bekannt. Wahrscheinlich handelt es sich • bei dem Faktor A um einen Körper mit basischer Natur, der in dem einen p_H-Wert von etwa 4 besitzenden Echinaceen-Extrakt löslich ist, jedoch aus dem Extrakt durch stärkere Basen, wie Alkalioder Erdalkali-Hydroxyde, ausgefällt wird. Der Faktor A läßt sich ohne Schwierigkeiten in eine haltbare, trockene Form überführen. Wenn man den Faktor A nach seiner Reindarstellung wieder in Wasser lösen will, fügt man zweckmäßig eine Säure oder ein Puffersalz hinzu, so daß der Säuregrad der Lösung auf einen p_H-Wert von etwa 4 bis 5 gebracht wird. Geeignete Puffersalze sind

z. B. saure Phosphate, primäres Natriumzitrat und andere saure Salze. Der Faktor A besitzt in Form von Lösungen, vorzugsweise von wäßrigen Lösungen, die beste Wirksamkeit. Man kann ihn auch in Form von Suspensionen anwenden, jedoch ist seine Wirkung in dieser Form weniger günstig. Der Faktor A führt mittels i. v. Applikation beim Kaninchen bei Anwendung einer Menge von, etwa ' 3)3 iiig/kg zu einer regelmäßigen Temperatursteigerung von 1 bis 1,5° für etwa 4 bis 6 Stunden. Vergleichsweise werden etwa 500 mg/kg des flüssigen Originalextraktes gebraucht.

Der Faktor B läßt sich gleichfalls ohne Schwierigkeiten isolieren und trocknen und stellt in dieser Form ein nahezu weißes, homogenes Pulver dar.

Der Faktor B ist sehr gut wasserlöslich. Er besitzt, wie bereits erwähnt wurde, vorwiegend eine Antihyaluronidase-Wirkung. ' Die Antihyaluronidase-Wirkung des Faktors B wird bei Anwendung von ι bis 2 mg/20 g Maus sichtbar. Vergleichsweise werden etwa 500 mg/20 g Maus des flüssigen Originalextraktes benötigt.

Das Mengenverhältnis, in dem die Faktoren A und B sich aus den Originalextrakten isolieren lassen, beträgt etwa 1 :8,5 bis 9.

Toxische Wirkungen sind bei beiden Faktoren nicht zu beobachten, obwohl im Tierversuch vom Faktor A bis zu 1000 mg/kg und vom Faktor B bis zu 2000 mg/kg subkutan_| der weißen Maus verabreicht wurden. Offenbar sind beide Faktoren sehr ungiftig. Für die therapeutische Anwendung der beiden Faktoren ist wesentlich, daß die zum Teil bestehende antagonistische Wirkung der beiden Faktoren durch die Trennung beseitigt wird, die Wirksamkeit der-reinen Faktoren also größer ist als die der entsprechenden Menge des Originalextraktes. Dies gilt vor allem für die gewebeabdichtende Wirkung und die damit zusammenhängende Wirküngsverlängerung und Entgiftung gewisser Arzneimittel durch den Faktor B.

Beide Faktoren enthalten anorganische Bestand-•teile, die wenigstens zum Teil wahrscheinlich aus dem Herstellungsprozeß herrühren, sowie Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff und keine Halogene. Während der Faktor A schwefelfrei ist, enthält der Faktor B relativ viel Schwefel.

Die Faktoren A und B sind nicht nur als Komponenten wertvoll, sondern können vorteilhaft auch in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Penicillin oder anderen antibiotischen Stoffen angewendet werden.

Beispiel:

, 100 ecm des wäßrigen Echinaceen-Extraktes in konzentrierter Form (der einen p_H-Wert von 4 hat) werden mit 200 mg festem Natriumhydroxyd versetzt. Schon beim Auflösen des Hydroxyds beginnt sich ein flockiger Niederschlag abzuscheiden. Man läßt 36 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und zentrifugiert dann den Niederschlag (Substanz A) von der alkalischen Lösung (p_H 11 bis 12) ab. Die Substanz A wird mit Aceton gewaschen und im Vakuum . über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet. Die alkalische Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von 6o° auf 5% ihres Ausgangsvolumens eingeengt. Zu dem so erhaltenen dunkelgelben Konzentrat gibt man nach Abkühlen 30 ecm Methanol und anschließend 100 ecm gekühltes Aceton, wobei ein hellgelber, flockiger Niederschlag ausfällt, der abzentrifugiert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet ein nahezu weißes, homogenes Pulver darstellt (Substanz B).' Beide Substanzen, A und B, besitzen keinen definierten Schmelzpunkt, sondern zersetzen sich bei Erwärmen auf etwa 200⁰ unter Schwarzfärbung.

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Man verfährt wie bei Beispiel 1, verwendet jedoch eine gesättigte wäßrige Lösung von 300 mg Calciumhydroxyd an Stelle des Natriumhydroxyds.

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Die Antihyaluronidase-Wirkung des Faktors B wird durch den folgenden Versuch gezeigt.

Eine o,5°/oige Lösung von salzsaurem Procain in physiologischer Kochsalzlösung wird mit ι % des Faktors B versetzt. Die Dauer der lokalanästetischen Wirkung wird dadurch unter geeigneten Bedingungen im Vergleich zur Wirkung der Procain-Lösung als solcher auf etwa die doppelte Zeit erhöht.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Gewinnung eines Wirkstoffes aus Extrakten von Echinaceen-Arten, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrigen Vollauszüge aus Echinaceen-Arten mit einer starken Base, vorzugsweise einem Alkali- oder einem Erdalkali-Hydroxyd, versetzt werden und das ausfällende Produkt isoliert wird.
2. 2. Verfahren zur Gewinnung eines weiteren Wirkstoffes aus Extrakten von Echinaceen-Arten, dadurch gekennzeichnet, daß die gemäß dem Anspruch 1 erhaltene Restlösung mit organischen Stoffen versetzt wird, die wasserlöslich sind und den Faktor B zu fällen vermögen, vorzugsweise mit niedrigen aliphatischen Aikoholen oder Ketonen.