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Publication number: DEC0010573MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 14. Januar 1955 Bekanntgemacht am 19. April 1956Registration date: January 14, 1955. Advertised on April 19, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Es ist bekannt, daß die Auszüge aus Echinaceen stimulierende Wirkungen auf den Warmblüterorganismus ausüben. Die Extrakte werden meist in Form von wäßrigen Vollauszügen aus den frischen blühenden Pflanzen erhalten (vgl.^: Madaus, Lehrbuch der biologischen Heilmittel, Abt. I Heilpflanzen, S. 1248 bis 1253). Die arzneilich wertvollen Eigenschaften der Vollauszüge liegen in zwei verschiedenen Wirkungsrichtungen, nämlich einer Cortison-ähnlichen, umstimmenden, »Stress«-Wirkung einerseits und einer Antihyaluronidase-Wirkung andererseits. In bestimmten Fällen ist es nicht vorteilhaft, daß die Echinaceen-Extrakte die vorerwähnten verschiedenen Wirkungsrichtungen nebeneinander besitzen. Die Echinaoeen-Extrakte lassen sich nur schwer in einen trockenen, für eine weitere pharmazeutische Verarbeitung günstigen Zustand überführen. So gelangt man bei Anwendung der sogenannten Gefriertrocknung nicht zu einem festen, sondern zu einem dunkelbraunen, schmierigen Endprodukt. Auch diese Tatsache beeinträchtigt die Anwendung der Echinaceen-Extrakte, da die Verwendung von flüssigen Konzentraten nicht immer gewünscht wird. .It is known that the extracts from Echinaceae exert stimulating effects on the warm-blooded organism. The extracts are mostly obtained in the form of watery full extracts from the fresh flowering plants (cf ^.: Madaus, Textbook of Biological Medicines, Section I Medicinal Plants, pp. 1248 to 1253). The medicinally valuable properties of the full extracts lie in two different directions of action, namely a cortisone-like, changing, "stress" effect on the one hand and an antihyaluronidase effect on the other. In certain cases it is not advantageous for the Echinacea extracts to have the various directions of action mentioned alongside one another. It is difficult to convert the Echinaoeen extracts into a dry state that is favorable for further pharmaceutical processing. When using so-called freeze-drying, you get not a solid, but a dark brown, greasy end product. This fact also affects the use of Echinacea extracts, since the use of liquid concentrates is not always desired. .

In den Patentanmeldungen C 5950 IVa/30h und C 6974 IVa/30h wurde gezeigt, daß die Echinaceen-Extrakte befähigt sind, die Haltbarkeit von Lösungen und Suspensionen Von antibiotischen Stoffen und die Wirkung dieser Stoffe zu ver-In patent applications C 5950 IVa / 30h and C 6974 IVa / 30h it was shown that the Echinacea extracts are able to reduce the shelf life of solutions and suspensions of antibiotic substances and the effect of these substances

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C 10573 IVa/30hC 10573 IVa / 30h

bessern, wobei u. a. auch der Blutspiegel und die Depotwirkung im günstigen Sinne beeinflußt werden, und daß Lösungen bzw. Suspensionen, die einimprove, whereby i.a. the blood level and the depot effect are also influenced in a favorable sense, and that solutions or suspensions that a

, Antibiotikum .· und einen Echinaceen-Extrakt enthalten, in phärmakologisch wertvolle Trockenpräparate übergeführt werden können., Antibiotic. And contain an echinacea extract, can be converted into pharmacologically valuable dry preparations.

Es wurde nun gefunden, daß die Echinaceen-Extrakte zwei verschiedene Wirkstoffe enthalten, von denen der eine Wirkstoff (hiernach alsIt has now been found that the Echinacea extracts contain two different active ingredients, of which the one active ingredient (hereinafter referred to as

ίο »Faktor A« bezeichnet) vorwiegend die »Stress«- Wirkung und die pyrogenen Eigenschaften besitzt, während der andere Wirkstoff (hiernach »Faktor B« genannt) vorwiegend die Antihyaluronidase-Wirkung hat und sehr geeignet ist, über eine Resorptionsverzögerung bestimmte Arzneimittel, zu' entgiften ,oder ihre Wirkungsdauer zu , verlängern. Das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Trennungsverfahren beruht auf der Erkenntnis, daß der Faktor A sich durch starke Basen, vorzugsweise Alkali- oder Erdalkali-Hydroxyde, aus den wäßrigen Vollauszügen ausfällen :läßt und daß der Faktor B aus der ,Restlösung dadurch isoliert werden kann, daß die Restlösung mit solchen organischen Stoffen versetzt wird, die sich im Wasser auflösen, aber für den Faktor B ein schlechtes Lösungsvermögen besitzen. Als organische Stoffe dieser Art können beispielsweise niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol oder . Ketone, wie Aceton oder deren Gemische, verwendet werden.ίο "Factor A" denotes) mainly the "stress" Effect and has the pyrogenic properties, while the other active ingredient (hereinafter "factor B" called) mainly has the antihyaluronidase effect and is very suitable for delaying resorption to 'detoxify' certain drugs or to extend their duration of action. The separation process forming the subject of the present invention is based on the knowledge that factor A is replaced by strong bases, preferably alkali or alkaline earth hydroxides, from the full aqueous extracts precipitate: and that the factor B from the residual solution thereby can be isolated that the residual solution is mixed with such organic substances that Dissolve in water, but have poor solvent power for factor B. As organic Substances of this type can, for example, lower aliphatic alcohols such as methanol or . Ketones, such as acetone or mixtures thereof, can be used.

Die chemische Natur der Faktoren A und B istThe chemical nature of factors A and B is

noch nicht bekannt. Wahrscheinlich handelt es sich • bei dem Faktor A um einen Körper mit basischer Natur, der in dem einen p_H-Wert von etwa 4 besitzenden Echinaceen-Extrakt löslich ist, jedoch aus dem Extrakt durch stärkere Basen, wie Alkalioder Erdalkali-Hydroxyde, ausgefällt wird. Der Faktor A läßt sich ohne Schwierigkeiten in eine haltbare, trockene Form überführen. Wenn man den Faktor A nach seiner Reindarstellung wieder in Wasser lösen will, fügt man zweckmäßig eine Säure oder ein Puffersalz hinzu, so daß der Säuregrad der Lösung auf einen p_H-Wert von etwa 4 bis 5 gebracht wird. Geeignete Puffersalze sindnot yet known. Probably it is • in which factor A by a body having a basic nature, the value in the one p _H is soluble from about 4 possessing Echinacea extract, however, precipitated from the extract by stronger bases, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides . The factor A can be converted into a durable, dry form without difficulty. If one wants to dissolve in water by a factor A after its purification again, add appropriate add an acid or a buffering salt such that the acidity of the solution is brought to a _pH value of about 4 to fifth Suitable buffer salts are

z. B. saure Phosphate, primäres Natriumzitrat und andere saure Salze. Der Faktor A besitzt in Form von Lösungen, vorzugsweise von wäßrigen Lösungen, die beste Wirksamkeit. Man kann ihn auch in Form von Suspensionen anwenden, jedoch ist seine Wirkung in dieser Form weniger günstig. Der Faktor A führt mittels i. v. Applikation beim Kaninchen bei Anwendung einer Menge von, etwa ' 3)3 iiig/kg zu einer regelmäßigen Temperatursteigerung von 1 bis 1,5° für etwa 4 bis 6 Stunden. Vergleichsweise werden etwa 500 mg/kg des flüssigen Originalextraktes gebraucht.z. B. acid phosphates, primary sodium citrate and other acid salts. The factor A has in the form solutions, preferably aqueous solutions, have the best effectiveness. You can do it too use in the form of suspensions, but its effect is less favorable in this form. The factor A leads by means of i. v. Application to rabbits using an amount of, approximately 3) 3 iiig / kg to a regular increase in temperature from 1 to 1.5 ° for about 4 to 6 hours. Comparatively about 500 mg / kg of the original liquid extract are needed.

Der Faktor B läßt sich gleichfalls ohne Schwierigkeiten isolieren und trocknen und stellt in dieser Form ein nahezu weißes, homogenes Pulver dar.The factor B can also be used without difficulty isolate and dry and in this form represents an almost white, homogeneous powder.

Der Faktor B ist sehr gut wasserlöslich. Er besitzt, wie bereits erwähnt wurde, vorwiegend eine Antihyaluronidase-Wirkung. ' Die Antihyaluronidase-Wirkung des Faktors B wird bei Anwendung von ι bis 2 mg/20 g Maus sichtbar. Vergleichsweise werden etwa 500 mg/20 g Maus des flüssigen Originalextraktes benötigt.Factor B is very soluble in water. As already mentioned, it mainly has an antihyaluronidase effect. 'The antihyaluronidase effect of factor B is increased with the use of Up to 2 mg / 20 g mouse visible. In comparison, about 500 mg / 20 g mouse of the original liquid extract are obtained needed.

Das Mengenverhältnis, in dem die Faktoren A und B sich aus den Originalextrakten isolieren lassen, beträgt etwa 1 :8,5 bis 9.The ratio in which factors A and B are isolated from the original extracts let is about 1: 8.5 to 9.

Toxische Wirkungen sind bei beiden Faktoren nicht zu beobachten, obwohl im Tierversuch vom Faktor A bis zu 1000 mg/kg und vom Faktor B bis zu 2000 mg/kg subkutan_| der weißen Maus verabreicht wurden. Offenbar sind beide Faktoren sehr ungiftig. Für die therapeutische Anwendung der beiden Faktoren ist wesentlich, daß die zum Teil bestehende antagonistische Wirkung der beiden Faktoren durch die Trennung beseitigt wird, die Wirksamkeit der-reinen Faktoren also größer ist als die der entsprechenden Menge des Originalextraktes. Dies gilt vor allem für die gewebeabdichtende Wirkung und die damit zusammenhängende Wirküngsverlängerung und Entgiftung gewisser Arzneimittel durch den Faktor B.Toxic effects are not observed with either factor, although in animal experiments from factor A up to 1000 mg / kg and from factor B up to 2000 mg / kg subcutaneously _| administered to the white mouse. Apparently both factors are very non-toxic. For the therapeutic use of the two factors it is essential that the antagonistic effect of the two factors, which partly exist, is eliminated by the separation, i.e. the effectiveness of the pure factors is greater than that of the corresponding amount of the original extract. This applies above all to the tissue-sealing effect and the associated extension of effectiveness and detoxification of certain drugs by factor B.

Beide Faktoren enthalten anorganische Bestand-•teile, die wenigstens zum Teil wahrscheinlich aus dem Herstellungsprozeß herrühren, sowie Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff und keine Halogene. Während der Faktor A schwefelfrei ist, enthält der Faktor B relativ viel Schwefel.Both factors contain inorganic components • which at least in part probably originate from the manufacturing process, as well as carbon, Hydrogen, oxygen, nitrogen and no halogens. While factor A is sulfur-free, factor B contains a relatively large amount of sulfur.

Die Faktoren A und B sind nicht nur als Komponenten wertvoll, sondern können vorteilhaft auch in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Penicillin oder anderen antibiotischen Stoffen angewendet werden.Factors A and B are not only valuable as components, but can also be beneficial used in combination with other medicinal products such as penicillin or other antibiotic substances will.

Example:

, 100 ecm des wäßrigen Echinaceen-Extraktes in konzentrierter Form (der einen p_H-Wert von 4 hat) werden mit 200 mg festem Natriumhydroxyd versetzt. Schon beim Auflösen des Hydroxyds beginnt sich ein flockiger Niederschlag abzuscheiden. Man läßt 36 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und zentrifugiert dann den Niederschlag (Substanz A) von der alkalischen Lösung (p_H 11 bis 12) ab. Die Substanz A wird mit Aceton gewaschen und im Vakuum . über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet. Die alkalische Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von 6o° auf 5% ihres Ausgangsvolumens eingeengt. Zu dem so erhaltenen dunkelgelben Konzentrat gibt man nach Abkühlen 30 ecm Methanol und anschließend 100 ecm gekühltes Aceton, wobei ein hellgelber, flockiger Niederschlag ausfällt, der abzentrifugiert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet ein nahezu weißes, homogenes Pulver darstellt (Substanz B).' Beide Substanzen, A und B, besitzen keinen definierten Schmelzpunkt, sondern zersetzen sich bei Erwärmen auf etwa 200⁰ unter Schwarzfärbung. 100 cc of the aqueous Echinacea extract in concentrated form (having a _pH value of 4 has) are mixed with 200 mg of solid sodium hydroxide. As soon as the hydroxide dissolves, a flaky precipitate begins to separate out. It is allowed to stand 36 minutes at room temperature and then the precipitate (Compound A) of the alkaline solution (p _H 11 to 12) from. Substance A is washed with acetone and in vacuo. dried over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide. The alkaline solution is concentrated in vacuo at a bath temperature of 60 ° to 5% of its initial volume. After cooling, 30 ecm of methanol and then 100 ecm of cooled acetone are added to the dark yellow concentrate obtained in this way, whereby a light yellow, flaky precipitate separates out, which is centrifuged off, washed with acetone and dried in vacuo over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide represents an almost white, homogeneous powder ( Substance B). ' Both substances, A and B, have no definite melting point but decomposed when heated to about 200 ⁰ under blackening.

B e i s pie I 2Example I 2

Man verfährt wie bei Beispiel 1, verwendet jedoch eine gesättigte wäßrige Lösung von 300 mg Calciumhydroxyd an Stelle des Natriumhydroxyds.The procedure is as in Example 1, used but a saturated aqueous solution of 300 mg calcium hydroxide instead of sodium hydroxide.

506/287506/287

C 10573 IVa/30 hC 10573 IVa / 30 h

Die Antihyaluronidase-Wirkung des Faktors B wird durch den folgenden Versuch gezeigt.The antihyaluronidase activity of factor B is shown by the following experiment.

Eine o,5°/oige Lösung von salzsaurem Procain in physiologischer Kochsalzlösung wird mit ι % des Faktors B versetzt. Die Dauer der lokalanästetischen Wirkung wird dadurch unter geeigneten Bedingungen im Vergleich zur Wirkung der Procain-Lösung als solcher auf etwa die doppelte Zeit erhöht.A 0.5% solution of hydrochloric acid procaine ι% of factor B is added to physiological saline solution. The duration of the local anesthetic Effect is thereby compared to the effect of the procaine solution under suitable conditions as such increased to about twice the time.

Claims

PATENT CLAIMS:

i. Process for obtaining an active ingredient from extracts of Echinacea species, characterized in that the aqueous full extracts from Echinacea species with a strong base, preferably an alkali or a Alkaline earth hydroxide, are added and the precipitating product is isolated.

2. Process for obtaining another active ingredient from extracts of Echinacea species, characterized in that the residual solution obtained according to claim 1 with organic Substances are added that are water-soluble and capable of precipitating factor B, preferably with lower aliphatic alcohols or ketones.