DEA0016133MA

DEA0016133MA -

Info

Publication number: DEA0016133MA
Authority: DE

Description

BUNDESKEPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 5. Juli 1952 Bekanntgeniacht am 12. Januar 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

P4TENTANMELD UNG

KLASSE 12q GRUPPE 601 A 16133 IYbIUq

George Washington Anderson, Darien, Richard William Young, Stamford, Conn., und Anthony Joseph Barbaro, New York,

N. Y. {V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2

Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden

Die Priorität der Anmeldungen im. den V. St. v. Amerika vom 10. Juli 1Θ31 und 9. August 1951

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden.

Obwohl zahlreiche Methoden zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden zur Verfügung stehen, hat sich keine als in jeder Beziehung zufriedenstellend erwiesen. Die erfindungsgemäße neue Methode bietet einen einfachen Weg zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden, welcher die Schwierigkeiten der bisher bekannten Verfahren ausschaltet.

Das neue Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden gemäß der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man ein Tetraalkylpyrophosphit mit einer ein- oder mehrbasischen Carbonsäure und einem primären oder sekundären Amin oder

509 628/53

A 16133 IVb/12 q

einem Säureadditionssalz eines solchen Amins umsetzt.

Typische erfindungsgemäße Umsetzungen sind die ' folgenden:

R'O,

R'O

OR"

— O — P( + R₁-COOH + R₂-NH-R

OR"

R₂ R'O. R₁-CON^ + \-0H +

R, R'O R" O,

P-OH

R"0'

In dieser Gleichung bedeuten R' und R" gleiche oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylreste, welche weniger als 4 Kohlenstoffatome enthalten. R₁ bedeutet einen organischen Rest und R₂ — NH-R₃ ein sekundäres Amin, wobei R₂ und Rj gemeinsam auch einen zweiwertigen organischen Rest bedeuten können.

Tetraalkylpyrophosphite der vorstehenden Formel können durch Umsetzen eines Dialkylhalogenph osphits mit einem Alkalisalz eines Dialkylphosphits oder noch einfacher durch Umsetzen eines Dialkylhalogenphosphits mit einem Dialkylphosphit in Gegenwart eines tertiären Amins hergestellt werden. Tetraalkylpyrophosphite der vorstehenden Formel, in der R' und R" Äthylgruppen darstellen, werden bevorzugt.

Im Verlauf dieser Umsetzung bildet sich ein Halogenwasserstoff. Daher kann häufig ein Akzeptor für Halogenwasserstoff mit Vorteil verwendet werden.

Gewünschtenfalls kann man einen Halogenwasserstoffakzeptor verwenden, der mit dem Halogenwasserstoff ein in den meisten Fällen in der Reaktionsmischung unlösliches Salz bildet, so daß das entstandene Salz bequem von der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann. Andererseits sind auch solche Halogenwasserstoffakzeptoren brauchbar, die gewöhnlich solche unlösliche Salze nicht liefern. Zum Beispiel kann man als Akzeptor für Halogenwasserstoff Äthylpiperidin verwenden und das gebildete Salz während des Verfahrens in dem Reaktionsgemisch belassen. Im allgemeinen sind tertiäre Amine die bevorzugten Akzeptoren für Halogenwasserstoff. Als Beispiel für geeignete tertiäre Amine seien Trimethylamin, Di-. methylphenylamin und Triäthylamin erwähnt.

Praktisch sind alle primären oder sekundären Amine für das Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet. Als Beispiele für Amine, die bei dem neuen Verfahren mit Vorteil verwendet werden können, seien erwähnt: primäre aliphatische Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamiri, Butylamin, Hexylamin und AUyI-amin; sekundäre aliphatische Amine, z. B. Dimethylamin und Dibutylamin; substituierte aliphatische Amine, z. B. Chloräthylamin, Phenäthylamin und Benzylamin, aromatische Amine, z. B. Anilin und Naphthylamin; substituierte aromatische Amine, z. B. m-Toluidin und p-Benzylanilin; sekundäre, gemischt aliphatisch-aromatische Amine, z. B. N-Allylanilin und N-Benzylanilin; cyclische Amine, z. B. Piperidin und Morpholin; heterocyclische Amine,

z. B. Aminopyrimidin; Diamine, z. B. Butylendiamin und Äthylendiamin.

An Stelle der freien Amine kann man gewünschtenfalls auch Additionssalze der Amine mit starken Säuren

verwenden, obwohl die dabei erhaltenen Ergebnisse gewöhnlich nicht ganz so zufriedenstellend sind. Beispielsweise kann man ein Aminhydrochlorid an Stelle des freien Amins verwenden. Wenn das erfindungsgemäße Verfahren mit einem Additiönssalz des Amins durchgeführt wird, kann man in einigen Verfahrensstufen einen Säureakzeptor, z. B. ein tertiäres Amin, zugeben. Dies ist jedoch nicht notwendig. Verschiedene Modifikationen dieses Verfahrens sind in den unten gegebenen Beispielen er- läutert.

Praktisch jede ein- oder mehrbasische Carbonsäure ist für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet. Zur Erläuterung seien einige Beispiele erwähnt: aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Stearinsäure und Ölsäure; substituierte aliphatische Säuren, wie Monochloressigsäure; mehrbasische Säuren, wie Bernsteinsäure, Adipinsäure; aromatische Säuren, wie Benzoesäure, Naphthalsäure; heterocyclische Säuren, wie Nicotinsäure, Tiophencarbonsäure; alicyclische Säuren, wie Naphthensäure. Wenn zweibasische Säuren bei dem vorliegenden Verfahren verwendet werden, kann man je nach der Anzahl der angewandten Äquivalente Amin, entweder Monoamide oder Diamide erhalten.

Die Reihenfolge der Umsetzung ist unwesentlich. Das Tetraalkylpyrophosphit kann zuerst mit der Carbonsäure und das Reaktionsprodukt dann mit einem Amin umgesetzt werden. Es kann aber" auch das Tetraalkylpyrophosphit zuerst mit einem Amin und das erhaltene Produkt dann mit einer Carbonsäure umgesetzt werden, oder man kann das Tetraalkylpyrophosphit gleichzeitig mit einem Amin und einer Carbonsäure reagieren lassen, indem man es mit einem Aminsalz vermischt. Praktisch kann die gleiche Verbindung sowohl die Aminogruppe als auch die Carboxylgruppe liefern, obwohl es für den Fachmann offensichtlich ist, daß unter solchen Bedingungen die Neigung besteht, langkettige Polypeptide zu bilden.

Das neue erfindungsgemäße Verfahren bietet zahlreiche Vorteile, es ist sehr vielseitig und kann mit einem Minimum an Arbeitsschritten durchgeführt werden. In erster Linie sind die Tetraalkylpyrophosphite verhältnismäßig beständige Verbindungen, die sich ziemlich bequem handhaben lassen. Ferner liefert das erfindungsgemäße Verfahren. sehr hohe Ausbeuten, in einigen Fällen über 90% der Theorie. Das Reaktionsprodukt wird in verhältnismäßig reiner Form erhalten und läßt sich in den meisten Fällen leicht von dem Reaktionsgemisch trennen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist eines der viel-

509 628/53

A 16133 IVb/12q

seitigsten, die bisher entwickelt wurden, und läßt sich mit einer außerordentlichen Vielzahl von Aminen und Carbonsäure ausführen. Nach dem neuen Verfahren ist es praktisch möglich, eine fast unbegrenzte Anzahl komplizierter Polypeptidverb in düngen herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders auf die Herstellung von Amiden und Peptiden aus natürlich vorkommenden Aminosäuren anwendbar. Bei

ίο der Herstellung solcher Verbindungen kann eine gegebene Aminosäure entweder an der Aminogruppe oder an der Carboxylgruppe substituiert werden, indem man die eine oder die andere dieser beiden Gruppen blockiert. Wenn in den obigen Gleichungen z.B. R₁ die Gruppe R₄ — NH — R₅— bedeutet, in der R₄ eine Acylgruppe und R₅ einen Aminosäurerest bedeuten, dann erhält man

.R₂

— NH- R„ — CO-N:

als Produkt.

Wenn in den obigen Gleichungen R₃ die Gruppe ί — R₅ — CO — R₆ bedeutet, in der R₅ ein Aminosäurerest und R₆ eine blockierende Gruppe bedeutet, dann erhält man in gleicher Weise

·■ R₁-CO-N^

^R₅-CO-R₆

als Produkt.

Die Gruppe R₅ kann den Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, z. B. Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Isoleucin, Isovalin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Ornithin, Asparagin, Citrullin, Histidin, Tryptophan, Prolin oder einer anderen α-Aminosäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten. R₆ kann auch den Rest eines Peptids bedeuten, das aus einer oder mehreren der obigen Aminosäuren gebildet ist. In diesem Fall führt das erfindungsgemäße Verfahren zur Bildung eines höheren Peptidderivats.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch unter Verwendung eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung aber auch in vollständiger Abwesenheit eines anderen Lösungsmittels als des bei der Umsetzung als Nebenprodukt gebildeten Dialkylphosphits durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, bevorzugt man für diesen Zweck Dialkylphosphite, wie Diäthylphosphit oder Dipropylphosphit. Andere Lösungsmittel, die zweckmäßig benutzt werden können, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.

Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, cyclische Äther, wie Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Chlorbenzol, sowie einfache Äther, wie Äthyläther. Wenn das Amin und die Carbonsäure vor dem Umsetzen mit dem Tetraalkylpyrophosphit miteinander vermischt werden, bilden sie ein Salz, das in den meisten der obigen Lösungsmittel verhältnismäßig unlöslich ist. Dies ist aber nicht sehr nachteilig, weil in dem Maße, wie das Tetraalkylpyrophosphit mit dem in Lösung befindlichen Salz reagiert, das Gleichgewicht gestört wird und ein weiteres Lösen stattfindet.

Die. Umsetzung kann in einem verhältnismäßig weiten Temperaturbereich, z. B. zwischen etwa 20 und 120°, durchgeführt werden, wobei der Bereich von 60 bis ioo° bevorzugt wird. Beim Arbeiten mit labilen Verbindungen, die sich bei mäßigen Temperaturen zersetzen, wird man natürlich vorzugsweise bei den tieferen Temperaturen des obigen Bereichs arbeiten. Die Umsetzung ist bei höheren Reaktionstemperaturen in kurzer Zeit, z. B. nach 5 bis 15 Minuten, beendet, bei tieferen Temperaturen muß man für eine vollständige Umsetzung mit 15 Minuten bis zu 2 Stunden rechnen.

Im folgenden soll das .erfindungsgemäße Verfahren an Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. Alle Teile bedeuten in den Beispielen Gewichtsteile, wenn nicht anders angegeben.

Beispiel 1
Salicylsäureanilid

1,38 Gewichtsteile Salicylsäure und 0,93 Gewichtsteile Anilin werden vermischt und 2,58 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit zu der Mischung zugesetzt. Es findet sofort eine exotherme Reaktion statt, die zu einer Erhöhung der Temperatur der Mischung um 10° führt. Die Mischung wird 20 Minuten bei 95° auf einem Dampfbad erhitzt und dann mit 10 Volumteilen Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, gekühlt und mit 4 Volumteilen halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 2,44 Volumteilen Wasser gewaschen. Das Salicylsäureanilid wird dann durch Umkristallisieren aus 40 Volumteilen 5o°/₀igem Alkohol gereinigt und ergibt ein Produkt vom F. etwa 134 bis 135⁰.

An Stelle von Tetraäthylpyrophosphit kann man im obigen Beispiel die gleiche molare Menge Tetramethylpyrophosphit oder Tetrapropylpyrophosphit mit zufriedenstellenden Ergebnissen verwenden.

Beispiel 2
2-Phenylcinchoninsäure-anilid

Man vermischt 2,5 Gewichtsteile 2-Phenylcinchoninsäure und 0,93 Gewichtsteile Anilin und setzt 2,58 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit dazu. Es findet sofort eine exotherme Reaktion statt, die eine Temperaturerhöhung um 10° zur Folge hat. Die Mischung wird dann auf einem Dampfbad auf 95⁰ erhitzt, und die Wärme der stattfindenden Reaktion ist ausreichend, um die Temperatur der Reaktionsmischung in etwa 10 Minuten auf ungefähr 105° zu erhöhen. Nach weiteren 10 Minuten wird die Reaktionsmischung mit 10 Volumteilen Wasser verdünnt, stark abgekühlt und mit 2 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine weitere Menge Phenylcinchoninsäure-anilid wird durch Eindampfen des Filtrats erhalten. Die beiden Fraktionen von Phenylcinchonin-

509 628/53

A 16133 IVb/12q

säure-anilid werden durch Umkristallisieren aus 95 ⁰J₀-igem Alkohol in Gegenwart von Aktivkohle gereinigt. F. = 201 bis 202 .

Beispiel 3
N-Methylacetanilid

In 15 Volumteilen trockenem Toluol werden 1,2 Gewichtsteile Essigsäure und 2,14 Gewichtsteile N-Methylanilin gelöst. Zu dieser Lösung werden 5,68 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit zugesetzt, und die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der feste Niederschlag wird ab nitriert und mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 10 Volumteilen Wasser gewasehen. Eine zweite Kristallfraktion wird beim Verdampfen des Filtrats erhalten. Das N-Methylacetanilid wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt. F. = 98 bis 99°.

Beispiel 4

Acetanilid

Zu 15 Volumteilen trockenem Toluol werden 1,2 Gewichtsteile Essigsäure, 1,96 Gewichtsteile Anilin und 5,68 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit zugegeben.

Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das als Lösungsmittel verwendete Toluol durch Verdampfen auf dem Dampfbad entfernt. Die zurückbleibende feste Substanz wird mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 10 Volumteilen Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Acetanilid hat einen Schmelzpunkt von etwa 110 bis iii°.

Das Verfahren dieses Beispieles lieferte Ausbeuten an Acetanilid von 97,3 % der Theorie in so reinem Zustand, daß eine Probe dieses Materials nach dem Vermischen mit einer authentischen Probe von Acetanilid keine wahrnehmbare Schmelzpunktsdepression des reinen Materials ergab.

Beispiel 5
Benzanilid

Zu 15 Volumteilen trockenem Toluol werden 1,22 Gewichtsteile Benzoesäure, 0,93 Gewichtsteile Anilin und 2,84 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit zugegeben.

Die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Das als Lösungsmittel verwendete Toluol wird durch Erwärmen der Mischung auf dem Dampfbad im Luftstrom entfernt und der erhaltene feste Stoff mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 10 Volumteilen Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt kristallines Benzanilid. F. = 160 ' bis i6i°.

Beispiel 6
o-Chloracetanilid

In 15 Volumteilen trockenem Toluol werden 1,2 Gewichtsteile Essigsäure und dann 2,55 Gewichtsteile o-Chloranilin und 5,68 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann das Toluol durch Verdampfen auf dem Dampfbad entfernt. Die zurückbleibende feste Substanz wird mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 10 Volumteilen Wasser gewaschen und getrocknet. Das o-Chloracetanilid wird durch Umkristallisieren aus 20 Volumteilen Äther gereinigt. F. = 86 bis 87°.

Beispiel 7
Carbobenzyloxy-/?-Di-phenylalanin-anilid

■ In 15 Volumteilen Toluol werden 2,99 Gewichtsteile Cärbobenzyloxy-/?-DL-phenylalanin und anschließend 0,93 Gewichtsteile Anilin und 2,84 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und der feste Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Eine zweite Fraktion von Carbobenzyloxy-ß-DL-phenylalanin-anilid wird durch Verdampfen des Filtrats und Waschen des zurückbleibenden festen Produktes mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 10 Volumteilen Wasser erhalten. Um die zweite Kristallfraktion auf einen mit der ersten vergleichbaren Schmelzpunkt zu bringen, muß man sie aus etwa 20 Volumteilen absolutem Alkohol Umkristallisieren. F. = 158bis 160°.

Beispiel 8
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester

Teil A. In 15 Volumteilen Benzol werden 2,1 Gewichtsteile Carbobenzyloxyglycin und 1,9 Gewichtsteile Phenylalanin-äthylester und anschließend 2,58 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst. Diese Mischung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 5 Volumteilen Wasser, 5 Volumteilen verdünnter Salzsäure und 5 Volumteilen Wasser nacheinander gewaschen. Das als Lösungsmittel verwendete Benzol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in 10 Volumteilen ,absolutem Alkohol gelöst. Diese Lösung wird mit 10 Volumteilen Wasser gewaschen, stark abgekühlt und ergibt kristallines Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester vom F. = 90 bis 91°.

Teil B. Das Verfahren des Teils A wird wiederholt ; an Stelle von Phenylalanin-äthylester wird aber eine gleiche Molmenge Phenylalanin-äthylester-hydrochlorid und 1 Mol Triäthylamin verwendet. Die Ausbeute an Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester ist annähernd die gleiche.

Teil C. Wenn man die im Teil A beschriebene Methode wiederholt, jedoch unter Fortlassen von 15 Volumteilen Benzol als Lösungsmittel, dann erhält man eine etwas höhere Ausbeute.

Beispiel 9
C arb ob enzyloxydiglycylglycin-äthylest er

1,9 Gewichtsteile Glycylglyciriäthylester-hydrochlorid werden in 10 Volumteilen Diäthylphosphit gelöst und die erhaltene Lösung mit 1,1 Gewichtsteilen Triäthylamin versetzt. Das ausgefallene Triäthylamin- .120 •hydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt. Die zurückbleibende Lösung von Glycylglycin-äthylester wird mit 2,1 Gewichtsteilen Carbobenzyloxyglycin und 2,6 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt. Diese Mischung erhitzt man 30 Minuten auf 93 °, verdünnt sie mit 24 Volumteilen Wasser und kühlt

628/53

A 16133 IVb/12 q

sie stark ab. Der erhaltene Niederschlag von Carbobenzyloxydiglycylglycin-äthylester wird durch Filtrieren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus annähernd 40 Volumteilen Alkohol—Wasser gereinigt. F. = 167 bis i68°.

Beispiel 10

Carbobenzyloxy-i-tyrosylglycylglycinäthylester

Teil A. In 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 1,96 Gewichtsteile Glycylglycinäthylester-hydrochlorid gelöst und diese Lösung mit i,i Gewichtsteilen Triethylamin versetzt. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und die verbleibende Glycylglycin-äthylester-Lösung mit 3,16 Gewichtsteilen Carbobenzyloxy-L-tyrosin und anschließend mit 2,6 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten auf 98⁰ erhitzt und filtriert. Zu der zurückbleibenden Lösung gibt man 45 Volumteile Wasser, entfernt den erhaltenen Niederschlag und wäscht ihn mit 5 Volumteilen halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 5 Volumteilen Wasser. Der erhaltene Carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycin-äthylester wird dann durch Umkristallisieren aus annähernd 40 Volumteilen Alkohol— Wasser gereinigt. F. = 165 bis 167⁰.

Teil B. Die Methode des Teils A wird wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß der Triäthylaminhydrochlorid-Niederschlag erst nach dem Erhitzen entfernt wird und daß man 6,4 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit verwendet. Die Ausbeute an Carbobenzyloxy-i-tyrosylglycylglycin-äthylester ist etwas höher.

Teil C. Die im Teil B beschriebene Methode wird ■ wiederholt, jedoch verwendet man 5,16 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit und 2,94 Gewichtsteile Glycylglycinäthylester-hydrochlorid. Die Ausbeute an Carbobenzylox3/-L-tyrosyl-glycylglycin-äthylester ist im wesentlichen die gleiche wie im Teil A.

Teil D. 1,96 Gewichtsteile Glycylglycinäthylesterhydrochlorid und 3,16 Gewichtsteile Carbobenzyloxy-L-tyrosin werden vermischt, und die Mischung wird mit 6,45 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt. Die erhaltene Mischung wird i^x/₄ Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, das Produkt abgetrennt .und wie im Teil A gereinigt. Die Ausbeute an Carbobenzyloxy-L-tyrosyl-glycylglycinäthylester ist im wesentlichen die gleiche wie im Teil A, das Produkt läßt sich aber etwas schwerer kristallisieren.

Teil E. In 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 3,16 Gewichtsteile Carbobenzyloxy-L-tyrosin und 2,58 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst, und dieMischungwirdaufg8° erhitzt. Zu der heißenMischung werden 1,96 Gewichtsteile Glycylglycinäthylesterhydrochlorid und 1,1 Gewichtsteile Triäthylamin zugegeben, " und die Mischung wird weitere 10 Minuten . erhitzt und dann filtriert. Der Carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycin-äthylester wird isoliert und gereinigt, wie im Teil A. beschrieben. Die Ausbeute ist etwas geringer.

Teil F. In 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 1,96 Gewichtsteile Glycylglycinäthylester-hydrochlorid, i,i Gewichtsteile Triäthylamin und 2,6 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst, und die Mischung wird auf 98⁰ erhitzt. Zu der heißen Reaktionsmischung werden 3,16 Teile Carbobenzyloxy-L-tyrosin zugegeben, und die Mischung wird weitere 10 Minuten erhitzt. Die Mischung wird vom Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und der Carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycin-äthylester isoliert und gereinigt, wie im Teil A beschrieben. Die Ausbeute ist etwas geringer.

Beispiel 11
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester

Teil A. 2,1 Gewichtsteile Carbobenzyloxyglycin, 1,93 Gewichtsteile DL-Phenylalanin-äthylester und 2,6 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit werden vermischt und auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und filtriert, um den Niederschlag von Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester abzutrennen. F. = 90 bis 91⁰.

Teil B. Die Methode des Teils A wird wiederholt, jedoch werden Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalaninäthylester und Tetraäthylpyrophosphit miteinander vermischt und auf 90⁰ erhitzt, bevor man DL-Phenylalanin-äthylester zugibt. Die Ausbeute an Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester ist etwas höher.

Teil C. Es wird wie im Teil A gearbeitet mit der Ausnahme, daß der DL-Phenylalanin-äthylester und das Tetraäthylpyrophosphit miteinander vermischt und auf 90⁰ erhitzt werden, bevor man Carbobenzyloxyglycin zugibt. Wieder ist die Ausbeute an Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester etwas höher.

Beispiel 12
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester ■

In 6,9 Gewichtsteilen Diäthylphosphit ,werden 2,3 Gewichtsteile Phenylalanin-äthylester-hydrochlorid unter Erwärmen gelöst, und diese Mischung wird mit 2,1 Teilen Carbobenzyloxyglycin und 3,88 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt. Die entstandene Mischung wird auf dem Dampfbad 19 Minuten erhitzt und dann mit 15 Volumteilen Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und dann nacheinander mit 5 Volumteilen Wasser, 10 Volumteilen halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und 10 Volumteilen Wasser gewaschen. Der Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester wird .in ausgezeichneter Ausbeute erhalten. F. = 90 bis 91⁰.

Beispiel 13
C arb ob enzyloxy-L-leucy lglycin-äthylest er

Zu 6,9 Gewichtsteilen Diäthylphosphit werden 2,65 Teile Carbobenzyloxy-L-leucin, 1,4 Teile Glycinäthylester-hydrochlorid und 5,2 Teile Tetraäthylpyrophosphit zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann mit 25 Volumteilen Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 5 Volumteilen Wasser, 5 Volumteilen

509 628/53

A 16133 IVb/12q

halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 5 Volumteilen Wasser gewaschen. Der Garbobenzyloxy-i-leucylglycin-äthylester wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus 50%ig^em Alkohol gereinigt. F. = ιοί bis iO2°.

Beispiel 14
Phthalylglycyl-L-leucin-äthylester

ίο Zu 6,9 Gewichtsteilen Diäthylphosphit werden 1,96 Gewichtsteile L-Leucinäthylester-hydrochlorid und anschließend i,i Gewichtsteile Triäthylamin zugegeben. Der erhaltene Triäthylaminhydrochlorid-Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt. Zu der klaren Lösung werden 2,05 Teile Phthalylglycin zugegeben, und die Mischung wird auf dem Dampfbad auf 90° erhitzt. Zu der heißen Reaktionsmischung werden 5,16 Teile Tetraäthylpyrophosphit hinzugefügt, und das Erhitzen wird 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 Volumteilen Wasser verdünnt, stark abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der ,Niederschlag wird nacheinander mit 5 Volumteilen Wasser, 10 Volumteilen halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5 Volumteilen Wasser gewaschen. Der Phthalylglycyl-L-leucin-äthylester wird dann durch Umkristallisieren aus annähernd 40 Volumteilen 50%igeni Alkohol gereinigt. F. = 140 bis 143⁰.

Beispiel 15

Carbobenzyloxy-L-leucyl-L-leucin-methylester

Eine Mischung aus 2,65 Gewichtsteilen Carbobenzyloxy-L-leucin, 1,45 Gewichtsteilen L-Leucinmethylester, 2,8 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit und 10 Volumteilen Diäthylphosphit wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird mit 15 Volumteilen Wasser verdünnt und der erhaltene feste Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Der Carbobenzyloxy-L-leucyl-L-leucinmethylester wird dann mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt. F. = 93 bis 95°.

Beispiel 16
Carbobenzyloxy-L-leucyl-i-tyrosin-äthylester

Zu 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 2,65 Teile Carbobenzyloxy-L-leucin, 2,1 Teile L-Tyrosin und 2,8 Teile Tetraäthylpyrophosphit zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Öl wird abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Es wird dann in Äther aufgenommen und die Lösung mit Petroläther ausgefällt.

Der erhaltene Niederschlag von Carbobenzyloxy-L-leucyl-L-tyrosin-äthylester wird durch Kristalli-■ sieren aus Essigsäureäthylester—Petroläther gereinigt. F. = 112 bis 114°.

Beispiel.17
Phthalylglycyl-L-tyrosin-äthylester

In 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 2,05 Gewichtsteile Phthalylglyciri und 2,1 Teile L-Tyrosinäthylester gelöst. Die Mischung wird auf dem Dampfbad erhitzt und noch heiß mit 2,58 Teilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt, wonach das Erhitzen weitere Minuten fortgesetzt wird. Das erhaltene Öl wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, wobei man einen wachsartigen festen Stoff erhält. Dieser wird durch dreimaliges Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester—Petroläther gereinigt. F. = 163 bis 165⁰.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetraalkylpyrophosphit mit ungefähr stöchiometrischen Mengen einer ein- oder mehrbasischen Carbonsäure und mit einem primären oder sekundären Amin oder einem Säureadditionssalz eines solchen Amins umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbonsäure zuerst mit dem Tetraalkylpyrophosphit und das Reaktionsprodukt dann mit dem Amin oder seinem Säureadditionssalz umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin oder sein Säureadditionssalz zuerst mit dem Tetraalkylpyrophosphit und das Reaktionsprodukt dann mit der Carbonsäure umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- ' zeichnet, -daß man das Tetraalkylpyrophosphit mit einem Gemisch aus Carbonsäure und Amin oder seinem Säureadditionssalz umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 120°, vorzugsweise bei 60 bis ioo°, durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäure eine N-acylierte Aminocarbonsäure und/oder als Amin einen Aminocarbonsäureester verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäure ein N-acyliertes Peptid und/oder als Amin einen Peptidester verwendet.

Angezogene Druckschriften:

Journal of the American Chemical Society, 73 (1951), 501, 1389; .
deutsche Patentschrift Nr. 830 793.