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Publication number: DEA0016133MA
Authority: DE

Description

BUNDESKEPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL SKEPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 5. Juli 1952 Bekanntgeniacht am 12. Januar 1956Registration date: July 5, 1952 Announced on January 12, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

P4TENTANMELD UNGP4TAN REGISTRATION UNG

KLASSE 12q GRUPPE 601 A 16133 IYbIUq CLASS 12q GROUP 601 A 16133 IYbIUq

George Washington Anderson, Darien, Richard William Young, Stamford, Conn., und Anthony Joseph Barbaro, New York,George Washington Anderson, Darien, Richard William Young, Stamford, Conn., And Anthony Joseph Barbaro, New York,

N. Y. {V. St. A.)N. Y. {V. St. A.)

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)American Cyanamid Company, New York, N.Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2Representative: Dr. F. Zumstein, patent attorney, Munich 2

Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden und PeptidenProcess for the preparation of substituted amides and peptides

Die Priorität der Anmeldungen im. den V. St. v. Amerika vom 10. Juli 1Θ31 und 9. August 1951The priority of registrations in the. the V. St. v. America from July 10th 1Θ31 and August 9th, 1951

ist in Anspruch genommenis used

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden.The invention relates to a new process for the preparation of substituted amides and Peptides.

Obwohl zahlreiche Methoden zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden zur Verfügung stehen, hat sich keine als in jeder Beziehung zufriedenstellend erwiesen. Die erfindungsgemäße neue Methode bietet einen einfachen Weg zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden, welcher die Schwierigkeiten der bisher bekannten Verfahren ausschaltet. Though numerous methods for making substituted amides and peptides are available standing, none has been found to be satisfactory in all respects. The new method according to the invention offers a simple route to the preparation of substituted amides and peptides, which the Eliminates difficulties of the previously known method.

Das neue Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden und Peptiden gemäß der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man ein Tetraalkylpyrophosphit mit einer ein- oder mehrbasischen Carbonsäure und einem primären oder sekundären Amin oderThe new process for the preparation of substituted amides and peptides according to the present invention Invention consists in the fact that a tetraalkyl pyrophosphite with a mono- or polybasic carboxylic acid and a primary or secondary amine or

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einem Säureadditionssalz eines solchen Amins umsetzt. an acid addition salt of such an amine.

Typische erfindungsgemäße Umsetzungen sind die ' folgenden:Typical implementations according to the invention are as follows:

R'O,R'O,

R'OR'O

OR"OR "

— O — P( + R₁-COOH + R₂-NH-R- O - P ( + R ₁ -COOH + R ₂ -NH-R

OR"OR "

R₂ R'O. R₁-CON^ + \-0H +R ₂ R'O. R ₁ -CON ^ + \ -0H +

R, R'O R" O,R, R'O R "O,

P-OHP-OH

R"0'R "0 '

In dieser Gleichung bedeuten R' und R" gleiche oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylreste, welche weniger als 4 Kohlenstoffatome enthalten. R₁ bedeutet einen organischen Rest und R₂ — NH-R₃ ein sekundäres Amin, wobei R₂ und Rj gemeinsam auch einen zweiwertigen organischen Rest bedeuten können.In this equation, R 'and R "denote the same or different low molecular weight alkyl radicals which contain fewer than 4 carbon atoms. R ₁ denotes an organic radical and R ₂ - NH-R ₃ a secondary amine, R ₂ and Rj together also being a divalent organic Can mean rest.

Tetraalkylpyrophosphite der vorstehenden Formel können durch Umsetzen eines Dialkylhalogenph osphits mit einem Alkalisalz eines Dialkylphosphits oder noch einfacher durch Umsetzen eines Dialkylhalogenphosphits mit einem Dialkylphosphit in Gegenwart eines tertiären Amins hergestellt werden. Tetraalkylpyrophosphite der vorstehenden Formel, in der R' und R" Äthylgruppen darstellen, werden bevorzugt.Tetraalkylpyrophosphites of the formula above can be obtained by reacting a dialkylhalophosphite with an alkali salt of a dialkyl phosphite or, even more simply, by reacting a dialkyl halophosphite with a dialkyl phosphite in the presence of a tertiary amine. Tetraalkyl pyrophosphites of the above formula in which R 'and R "represent ethyl groups are preferred.

Im Verlauf dieser Umsetzung bildet sich ein Halogenwasserstoff. Daher kann häufig ein Akzeptor für Halogenwasserstoff mit Vorteil verwendet werden.In the course of this reaction, a hydrogen halide is formed. Therefore, it can often be an acceptor can be used with advantage for hydrogen halide.

Gewünschtenfalls kann man einen Halogenwasserstoffakzeptor verwenden, der mit dem Halogenwasserstoff ein in den meisten Fällen in der Reaktionsmischung unlösliches Salz bildet, so daß das entstandene Salz bequem von der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann. Andererseits sind auch solche Halogenwasserstoffakzeptoren brauchbar, die gewöhnlich solche unlösliche Salze nicht liefern. Zum Beispiel kann man als Akzeptor für Halogenwasserstoff Äthylpiperidin verwenden und das gebildete Salz während des Verfahrens in dem Reaktionsgemisch belassen. Im allgemeinen sind tertiäre Amine die bevorzugten Akzeptoren für Halogenwasserstoff. Als Beispiel für geeignete tertiäre Amine seien Trimethylamin, Di-. methylphenylamin und Triäthylamin erwähnt.If desired, one can use a hydrogen halide acceptor that works with the hydrogen halide forms a salt which is insoluble in most cases in the reaction mixture, so that the resulting salt can be conveniently separated from the reaction mixture. On the other hand, there are also such hydrogen halide acceptors useful, which usually do not provide such insoluble salts. For example you can Use ethylpiperidine as an acceptor for hydrogen halide and the salt formed during the Leave the process in the reaction mixture. In general, tertiary amines are preferred Acceptors for hydrogen halide. Examples of suitable tertiary amines are trimethylamine, di-. methylphenylamine and triethylamine mentioned.

Praktisch sind alle primären oder sekundären Amine für das Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet. Als Beispiele für Amine, die bei dem neuen Verfahren mit Vorteil verwendet werden können, seien erwähnt: primäre aliphatische Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamiri, Butylamin, Hexylamin und AUyI-amin; sekundäre aliphatische Amine, z. B. Dimethylamin und Dibutylamin; substituierte aliphatische Amine, z. B. Chloräthylamin, Phenäthylamin und Benzylamin, aromatische Amine, z. B. Anilin und Naphthylamin; substituierte aromatische Amine, z. B. m-Toluidin und p-Benzylanilin; sekundäre, gemischt aliphatisch-aromatische Amine, z. B. N-Allylanilin und N-Benzylanilin; cyclische Amine, z. B. Piperidin und Morpholin; heterocyclische Amine,Virtually any primary or secondary amine is suitable for the process of the present invention. Examples of amines that can be used with advantage in the new process include: primary aliphatic amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, hexylamine and AUyI-amine; secondary aliphatic amines, e.g. B. dimethylamine and dibutylamine; substituted aliphatic Amines, e.g. B. chloroethylamine, phenethylamine and benzylamine, aromatic amines, e.g. B. aniline and Naphthylamine; substituted aromatic amines, e.g. B. m-toluidine and p-benzylaniline; secondary, mixed aliphatic-aromatic amines, e.g. B. N-allylaniline and N-benzylaniline; cyclic amines, e.g. B. Piperidine and morpholine; heterocyclic amines,

z. B. Aminopyrimidin; Diamine, z. B. Butylendiamin und Äthylendiamin.z. B. aminopyrimidine; Diamines, e.g. B. butylenediamine and ethylenediamine.

An Stelle der freien Amine kann man gewünschtenfalls auch Additionssalze der Amine mit starken SäurenInstead of the free amines, you can, if desired also addition salts of amines with strong acids

verwenden, obwohl die dabei erhaltenen Ergebnisse gewöhnlich nicht ganz so zufriedenstellend sind. Beispielsweise kann man ein Aminhydrochlorid an Stelle des freien Amins verwenden. Wenn das erfindungsgemäße Verfahren mit einem Additiönssalz des Amins durchgeführt wird, kann man in einigen Verfahrensstufen einen Säureakzeptor, z. B. ein tertiäres Amin, zugeben. Dies ist jedoch nicht notwendig. Verschiedene Modifikationen dieses Verfahrens sind in den unten gegebenen Beispielen er- läutert.use, although the results obtained are usually not quite as satisfactory. For example, an amine hydrochloride can be used in place of the free amine. If the inventive Process with an addition salt of the amine can be carried out in some Process stages an acid acceptor, e.g. B. a tertiary amine, add. However, this is not necessary. Various modifications of this procedure are shown in the examples given below. purifies.

Praktisch jede ein- oder mehrbasische Carbonsäure ist für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet. Zur Erläuterung seien einige Beispiele erwähnt: aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Stearinsäure und Ölsäure; substituierte aliphatische Säuren, wie Monochloressigsäure; mehrbasische Säuren, wie Bernsteinsäure, Adipinsäure; aromatische Säuren, wie Benzoesäure, Naphthalsäure; heterocyclische Säuren, wie Nicotinsäure, Tiophencarbonsäure; alicyclische Säuren, wie Naphthensäure. Wenn zweibasische Säuren bei dem vorliegenden Verfahren verwendet werden, kann man je nach der Anzahl der angewandten Äquivalente Amin, entweder Monoamide oder Diamide erhalten.Virtually any monobasic or polybasic carboxylic acid is suitable for the process according to the invention. A few examples should be mentioned for explanation: aliphatic carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, Butyric acid, caproic acid, stearic acid and oleic acid; substituted aliphatic acids such as monochloroacetic acid; polybasic acids such as succinic acid, adipic acid; aromatic acids, such as benzoic acid, Naphthalic acid; heterocyclic acids such as nicotinic acid, thiophene carboxylic acid; alicyclic acids, like naphthenic acid. When dibasic acids are used in the present process, can either monoamides or diamides are obtained, depending on the number of amine equivalents used.

Die Reihenfolge der Umsetzung ist unwesentlich. Das Tetraalkylpyrophosphit kann zuerst mit der Carbonsäure und das Reaktionsprodukt dann mit einem Amin umgesetzt werden. Es kann aber" auch das Tetraalkylpyrophosphit zuerst mit einem Amin und das erhaltene Produkt dann mit einer Carbonsäure umgesetzt werden, oder man kann das Tetraalkylpyrophosphit gleichzeitig mit einem Amin und einer Carbonsäure reagieren lassen, indem man es mit einem Aminsalz vermischt. Praktisch kann die gleiche Verbindung sowohl die Aminogruppe als auch die Carboxylgruppe liefern, obwohl es für den Fachmann offensichtlich ist, daß unter solchen Bedingungen die Neigung besteht, langkettige Polypeptide zu bilden.The order of implementation is immaterial. The tetraalkyl pyrophosphite can first with the Carboxylic acid and the reaction product are then reacted with an amine. But it can "also the tetraalkyl pyrophosphite first with an amine and then the product obtained with a carboxylic acid be reacted, or you can the tetraalkyl pyrophosphite at the same time with an amine and a carboxylic acid by mixing it with an amine salt. Practically it can be the same Compound provide both the amino group and the carboxyl group, although it is for those skilled in the art it is apparent that under such conditions there is a tendency to form long chain polypeptides.

Das neue erfindungsgemäße Verfahren bietet zahlreiche Vorteile, es ist sehr vielseitig und kann mit einem Minimum an Arbeitsschritten durchgeführt werden. In erster Linie sind die Tetraalkylpyrophosphite verhältnismäßig beständige Verbindungen, die sich ziemlich bequem handhaben lassen. Ferner liefert das erfindungsgemäße Verfahren. sehr hohe Ausbeuten, in einigen Fällen über 90% der Theorie. Das Reaktionsprodukt wird in verhältnismäßig reiner Form erhalten und läßt sich in den meisten Fällen leicht von dem Reaktionsgemisch trennen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist eines der viel-The new method according to the invention offers numerous advantages, it is very versatile and can with a minimum of work steps can be carried out. Primarily are the tetraalkyl pyrophosphites relatively stable connections that are fairly convenient to use. Further provides the method according to the invention. very high yields, in some cases over 90% of theory. The reaction product is obtained in relatively pure form and can in most cases easily separate from the reaction mixture. The method of the present invention is one of the most diverse

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seitigsten, die bisher entwickelt wurden, und läßt sich mit einer außerordentlichen Vielzahl von Aminen und Carbonsäure ausführen. Nach dem neuen Verfahren ist es praktisch möglich, eine fast unbegrenzte Anzahl komplizierter Polypeptidverb in düngen herzustellen. sideways that have been developed to date and can be used with an extraordinary variety of amines and run carboxylic acid. According to the new method it is practically possible to have an almost unlimited Number of complicated polypeptide verbs in fertilize to produce.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders auf die Herstellung von Amiden und Peptiden aus natürlich vorkommenden Aminosäuren anwendbar. BeiThe method according to the invention is particularly applicable to the preparation of amides and peptides from natural occurring amino acids applicable. at

ίο der Herstellung solcher Verbindungen kann eine gegebene Aminosäure entweder an der Aminogruppe oder an der Carboxylgruppe substituiert werden, indem man die eine oder die andere dieser beiden Gruppen blockiert. Wenn in den obigen Gleichungen z.B. R₁ die Gruppe R₄ — NH — R₅— bedeutet, in der R₄ eine Acylgruppe und R₅ einen Aminosäurerest bedeuten, dann erhält manIn the preparation of such compounds, a given amino acid can be substituted on either the amino group or the carboxyl group by blocking one or the other of these two groups. If, for example, R ₁ in the above equations denotes the group R ₄ - NH - R ₅ -, in which R ₄ denotes an acyl group and R ₅ denotes an amino acid residue, then one obtains

.R₂ .R ₂

— NH- R„ — CO-N:- NH- R "- CO-N:

als Produkt.as a product.

Wenn in den obigen Gleichungen R₃ die Gruppe ί — R₅ — CO — R₆ bedeutet, in der R₅ ein Aminosäurerest und R₆ eine blockierende Gruppe bedeutet, dann erhält man in gleicher WeiseIf in the above equations R ₃ denotes the group ί - R ₅ - CO - R ₆ , in which R ₅ denotes an amino acid residue and R ₆ denotes a blocking group, then one obtains in the same way

·■ R₁-CO-N^· ■ R ₁ -CO-N ^

^R₅-CO-R₆ ^ R ₅ -CO-R ₆

als Produkt.as a product.

Die Gruppe R₅ kann den Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, z. B. Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Isoleucin, Isovalin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Ornithin, Asparagin, Citrullin, Histidin, Tryptophan, Prolin oder einer anderen α-Aminosäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten. R₆ kann auch den Rest eines Peptids bedeuten, das aus einer oder mehreren der obigen Aminosäuren gebildet ist. In diesem Fall führt das erfindungsgemäße Verfahren zur Bildung eines höheren Peptidderivats.The group R ₅ can be the remainder of a naturally occurring amino acid, e.g. B. alanine, valine, norvaline, leucine, norleucine, isoleucine, isovaline, phenylalanine, tyrosine, serine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, ornithine, asparagine, citrulline, histidine, tryptophan, proline or another α-amino acid with Mean 1 to 12 carbon atoms. R ₆ can also mean the residue of a peptide which is formed from one or more of the above amino acids. In this case the method according to the invention leads to the formation of a higher peptide derivative.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch unter Verwendung eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung aber auch in vollständiger Abwesenheit eines anderen Lösungsmittels als des bei der Umsetzung als Nebenprodukt gebildeten Dialkylphosphits durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, bevorzugt man für diesen Zweck Dialkylphosphite, wie Diäthylphosphit oder Dipropylphosphit. Andere Lösungsmittel, die zweckmäßig benutzt werden können, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.The process according to the invention can also be carried out using a solvent or diluent be performed. If desired, however, the implementation can also be carried out in complete absence a solvent other than the dialkyl phosphite formed as a by-product in the reaction be performed. If a solvent is used, dialkyl phosphites are preferred for this purpose, such as diethyl phosphite or dipropyl phosphite. Other solvents that may be appropriately used are aromatic hydrocarbons, e.g. B.

Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, cyclische Äther, wie Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Chlorbenzol, sowie einfache Äther, wie Äthyläther. Wenn das Amin und die Carbonsäure vor dem Umsetzen mit dem Tetraalkylpyrophosphit miteinander vermischt werden, bilden sie ein Salz, das in den meisten der obigen Lösungsmittel verhältnismäßig unlöslich ist. Dies ist aber nicht sehr nachteilig, weil in dem Maße, wie das Tetraalkylpyrophosphit mit dem in Lösung befindlichen Salz reagiert, das Gleichgewicht gestört wird und ein weiteres Lösen stattfindet.Benzene or toluene, aliphatic hydrocarbons such as pentane, cyclic ethers such as dioxane, chlorinated Hydrocarbons such as chloroform and chlorobenzene, as well as simple ethers such as ethyl ether. If that The amine and the carboxylic acid are mixed together before reacting with the tetraalkyl pyrophosphite they form a salt which is relatively insoluble in most of the above solvents. But this is not very disadvantageous because to the extent that the tetraalkyl pyrophosphite with that in solution existing salt reacts, the equilibrium is disturbed and further dissolution takes place.

Die. Umsetzung kann in einem verhältnismäßig weiten Temperaturbereich, z. B. zwischen etwa 20 und 120°, durchgeführt werden, wobei der Bereich von 60 bis ioo° bevorzugt wird. Beim Arbeiten mit labilen Verbindungen, die sich bei mäßigen Temperaturen zersetzen, wird man natürlich vorzugsweise bei den tieferen Temperaturen des obigen Bereichs arbeiten. Die Umsetzung ist bei höheren Reaktionstemperaturen in kurzer Zeit, z. B. nach 5 bis 15 Minuten, beendet, bei tieferen Temperaturen muß man für eine vollständige Umsetzung mit 15 Minuten bis zu 2 Stunden rechnen.The. Implementation can take place in a relatively wide temperature range, e.g. B. between about 20 and 120 °, the range of 60 to 100 ° is preferred. When working with unstable compounds that are at moderate temperatures decompose, one will of course preferably work at the lower temperatures of the above range. The reaction is at higher reaction temperatures in a short time, for. B. after 5 to 15 minutes, finished, at lower temperatures it takes 15 minutes to 2 hours for a complete reaction calculate.

Im folgenden soll das .erfindungsgemäße Verfahren an Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. Alle Teile bedeuten in den Beispielen Gewichtsteile, wenn nicht anders angegeben.In the following, the method according to the invention will be explained in more detail using a few exemplary embodiments will. In the examples, all parts are parts by weight, unless stated otherwise.

Beispiel 1
Salicylsäureanilidexample 1
Salicylic anilide

1,38 Gewichtsteile Salicylsäure und 0,93 Gewichtsteile Anilin werden vermischt und 2,58 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit zu der Mischung zugesetzt. Es findet sofort eine exotherme Reaktion statt, die zu einer Erhöhung der Temperatur der Mischung um 10° führt. Die Mischung wird 20 Minuten bei 95° auf einem Dampfbad erhitzt und dann mit 10 Volumteilen Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, gekühlt und mit 4 Volumteilen halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 2,44 Volumteilen Wasser gewaschen. Das Salicylsäureanilid wird dann durch Umkristallisieren aus 40 Volumteilen 5o°/₀igem Alkohol gereinigt und ergibt ein Produkt vom F. etwa 134 bis 135⁰.1.38 parts by weight of salicylic acid and 0.93 parts by weight of aniline are mixed and 2.58 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite are added to the mixture. An exothermic reaction takes place immediately, which leads to an increase in the temperature of the mixture by 10 °. The mixture is heated on a steam bath at 95 ° for 20 minutes and then diluted with 10 parts by volume of water. The precipitate formed is separated off by filtration, cooled and washed with 4 parts by volume of semisaturated sodium bicarbonate solution and then with 2.44 parts by volume of water. The Salicylsäureanilid is then purified by recrystallization from 40 volumes of 5o ° / ₀ sodium alcohol and gives a product melting at about 134 to 135, ^0th

An Stelle von Tetraäthylpyrophosphit kann man im obigen Beispiel die gleiche molare Menge Tetramethylpyrophosphit oder Tetrapropylpyrophosphit mit zufriedenstellenden Ergebnissen verwenden.Instead of tetraethyl pyrophosphite, the same molar amount of tetramethyl pyrophosphite can be used in the above example or use tetrapropyl pyrophosphite with satisfactory results.

Beispiel 2
2-Phenylcinchoninsäure-anilidExample 2
2-phenylcinchoninic acid anilide

Man vermischt 2,5 Gewichtsteile 2-Phenylcinchoninsäure und 0,93 Gewichtsteile Anilin und setzt 2,58 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit dazu. Es findet sofort eine exotherme Reaktion statt, die eine Temperaturerhöhung um 10° zur Folge hat. Die Mischung wird dann auf einem Dampfbad auf 95⁰ erhitzt, und die Wärme der stattfindenden Reaktion ist ausreichend, um die Temperatur der Reaktionsmischung in etwa 10 Minuten auf ungefähr 105° zu erhöhen. Nach weiteren 10 Minuten wird die Reaktionsmischung mit 10 Volumteilen Wasser verdünnt, stark abgekühlt und mit 2 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine weitere Menge Phenylcinchoninsäure-anilid wird durch Eindampfen des Filtrats erhalten. Die beiden Fraktionen von Phenylcinchonin-2.5 parts by weight of 2-phenylcinchonic acid and 0.93 parts by weight of aniline are mixed and 2.58 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite are added. An exothermic reaction immediately takes place, which increases the temperature by 10 °. The mixture is then heated on a steam bath to 95 ^0, and the heat of the reaction taking place is sufficient to maintain the temperature of the reaction mixture to raise in about 10 minutes to about 105 °. After a further 10 minutes, the reaction mixture is diluted with 10 parts by volume of water, cooled vigorously, and 2 parts by volume of saturated sodium bicarbonate solution are added. The precipitate is separated off by filtration and washed with water. Another amount of phenylcinchoninic acid anilide is obtained by evaporating the filtrate. The two fractions of phenylcinchonine

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säure-anilid werden durch Umkristallisieren aus 95 ⁰J₀-igem Alkohol in Gegenwart von Aktivkohle gereinigt. F. = 201 bis 202 .acid anilide are purified by recrystallization from 95 ⁰ J ₀ alcohol in the presence of activated charcoal. F. = 201 to 202.

Beispiel 3
N-MethylacetanilidExample 3
N-methylacetanilide

In 15 Volumteilen trockenem Toluol werden 1,2 Gewichtsteile Essigsäure und 2,14 Gewichtsteile N-Methylanilin gelöst. Zu dieser Lösung werden 5,68 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit zugesetzt, und die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der feste Niederschlag wird ab nitriert und mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 10 Volumteilen Wasser gewasehen. Eine zweite Kristallfraktion wird beim Verdampfen des Filtrats erhalten. Das N-Methylacetanilid wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt. F. = 98 bis 99°.In 15 parts by volume of dry toluene there are 1.2 parts by weight Acetic acid and 2.14 parts by weight of N-methylaniline dissolved. 5.68 parts by weight are added to this solution Tetraethyl pyrophosphite was added and the clear solution obtained was refluxed for 2 hours heated. The solid precipitate is nitrated and treated with 10 parts by volume of saturated sodium bicarbonate solution and then washed with 10 parts by volume of water. A second crystal fraction is produced when evaporating of the filtrate obtained. The N-methylacetanilide is made by recrystallization from alcohol cleaned. F. = 98 to 99 °.

Example 4

AcetanilidAcetanilide

Zu 15 Volumteilen trockenem Toluol werden 1,2 Gewichtsteile Essigsäure, 1,96 Gewichtsteile Anilin und 5,68 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit zugegeben.1.2 parts by weight are added to 15 parts by volume of dry toluene Acetic acid, 1.96 parts by weight of aniline and 5.68 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite were added.

Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das als Lösungsmittel verwendete Toluol durch Verdampfen auf dem Dampfbad entfernt. Die zurückbleibende feste Substanz wird mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 10 Volumteilen Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Acetanilid hat einen Schmelzpunkt von etwa 110 bis iii°.The solution is refluxed for 2 hours, cooled and the toluene used as solvent removed by evaporation on the steam room. The remaining solid substance becomes with 10 parts by volume saturated sodium bicarbonate solution and 10 parts by volume of water and dried. The acetanilide obtained has a melting point of about 110 to iii °.

Das Verfahren dieses Beispieles lieferte Ausbeuten an Acetanilid von 97,3 % der Theorie in so reinem Zustand, daß eine Probe dieses Materials nach dem Vermischen mit einer authentischen Probe von Acetanilid keine wahrnehmbare Schmelzpunktsdepression des reinen Materials ergab.The procedure of this example gave yields of acetanilide of 97.3% of theory in such a pure state that a sample of this material after mixing with an authentic sample of acetanilide gave no perceptible melting point depression of the pure material.

Beispiel 5
BenzanilidExample 5
Benzanilide

Zu 15 Volumteilen trockenem Toluol werden 1,22 Gewichtsteile Benzoesäure, 0,93 Gewichtsteile Anilin und 2,84 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit zugegeben.To 15 parts by volume of dry toluene are 1.22 parts by weight Benzoic acid, 0.93 parts by weight of aniline and 2.84 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite were added.

Die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Das als Lösungsmittel verwendete Toluol wird durch Erwärmen der Mischung auf dem Dampfbad im Luftstrom entfernt und der erhaltene feste Stoff mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 10 Volumteilen Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt kristallines Benzanilid. F. = 160 ' bis i6i°.The clear solution obtained is refluxed for 2 hours and then cooled in an ice bath. The toluene used as a solvent is made by heating the mixture on the steam bath in an air stream removed and the solid material obtained with 10 parts by volume of saturated sodium bicarbonate solution and washed with 10 parts by volume of water and dried to give crystalline benzanilide. F. = 160 'to i6i °.

Beispiel 6
o-ChloracetanilidExample 6
o-chloroacetanilide

In 15 Volumteilen trockenem Toluol werden 1,2 Gewichtsteile Essigsäure und dann 2,55 Gewichtsteile o-Chloranilin und 5,68 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann das Toluol durch Verdampfen auf dem Dampfbad entfernt. Die zurückbleibende feste Substanz wird mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 10 Volumteilen Wasser gewaschen und getrocknet. Das o-Chloracetanilid wird durch Umkristallisieren aus 20 Volumteilen Äther gereinigt. F. = 86 bis 87°.In 15 parts by volume of dry toluene there are 1.2 parts by weight Acetic acid and then 2.55 parts by weight of o-chloroaniline and 5.68 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite solved. The solution is refluxed for 2 hours and then the toluene is passed through Evaporation removed on the steam room. The remaining solid substance becomes with 10 parts by volume saturated sodium bicarbonate solution and then washed with 10 parts by volume of water and dried. The o-chloroacetanilide is purified by recrystallization from 20 parts by volume of ether. F. = 86 to 87 °.

Beispiel 7
Carbobenzyloxy-/?-Di-phenylalanin-anilidExample 7
Carbobenzyloxy - /? - di-phenylalanine anilide

■ In 15 Volumteilen Toluol werden 2,99 Gewichtsteile Cärbobenzyloxy-/?-DL-phenylalanin und anschließend 0,93 Gewichtsteile Anilin und 2,84 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und der feste Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Eine zweite Fraktion von Carbobenzyloxy-ß-DL-phenylalanin-anilid wird durch Verdampfen des Filtrats und Waschen des zurückbleibenden festen Produktes mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 10 Volumteilen Wasser erhalten. Um die zweite Kristallfraktion auf einen mit der ersten vergleichbaren Schmelzpunkt zu bringen, muß man sie aus etwa 20 Volumteilen absolutem Alkohol Umkristallisieren. F. = 158bis 160°.■ In 15 parts by volume of toluene there are 2.99 parts by weight Carbobenzyloxy - /? - DL-phenylalanine and then 0.93 parts by weight of aniline and 2.84 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite dissolved. The obtained clear Solution is refluxed for 2 hours, cooled in an ice bath, and the solid precipitate is passed through Separated by filtration. A second fraction of carbobenzyloxy-ß-DL-phenylalanine anilide is made by Evaporation of the filtrate and washing of the remaining solid product with 10 parts by volume of saturated Sodium bicarbonate solution and obtained with 10 parts by volume of water. To the second crystal fraction To bring it to a melting point comparable to the first, it must be made up of about 20 parts by volume recrystallize with absolute alcohol. F. = 158 to 160 °.

Beispiel 8
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylesterExample 8
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine-ethyl ester

Teil A. In 15 Volumteilen Benzol werden 2,1 Gewichtsteile Carbobenzyloxyglycin und 1,9 Gewichtsteile Phenylalanin-äthylester und anschließend 2,58 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst. Diese Mischung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 5 Volumteilen Wasser, 5 Volumteilen verdünnter Salzsäure und 5 Volumteilen Wasser nacheinander gewaschen. Das als Lösungsmittel verwendete Benzol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in 10 Volumteilen ,absolutem Alkohol gelöst. Diese Lösung wird mit 10 Volumteilen Wasser gewaschen, stark abgekühlt und ergibt kristallines Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester vom F. = 90 bis 91°.Part A. In 15 parts by volume of benzene are 2.1 parts by weight Carbobenzyloxyglycine and 1.9 parts by weight Phenylalanine ethyl ester and then dissolved 2.58 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite. This The mixture is refluxed for 15 minutes, cooled and washed with 10 parts by volume of saturated sodium bicarbonate solution, 5 parts by volume of water, 5 parts by volume of dilute hydrochloric acid and 5 parts by volume of water washed one after the other. The benzene used as a solvent is removed by distillation and the residue dissolved in 10 parts by volume, absolute alcohol. This solution is made with 10 parts by volume of water washed, strongly cooled and gives crystalline carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine ethyl ester from F. = 90 to 91 °.

Teil B. Das Verfahren des Teils A wird wiederholt ; an Stelle von Phenylalanin-äthylester wird aber eine gleiche Molmenge Phenylalanin-äthylester-hydrochlorid und 1 Mol Triäthylamin verwendet. Die Ausbeute an Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester ist annähernd die gleiche.Part B. Repeat the procedure in Part A; but instead of phenylalanine ethyl ester is a the same molar amount of phenylalanine ethyl ester hydrochloride and 1 mol of triethylamine are used. The yield of carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine ethyl ester is approximately the same.

Teil C. Wenn man die im Teil A beschriebene Methode wiederholt, jedoch unter Fortlassen von 15 Volumteilen Benzol als Lösungsmittel, dann erhält man eine etwas höhere Ausbeute.Part C. If the method described in Part A is repeated, but omitting 15 parts by volume of benzene as solvent, then a slightly higher yield is obtained.

Beispiel 9
C arb ob enzyloxydiglycylglycin-äthylest erExample 9
C arb ob enzyloxydiglycylglycine-ethyl ester

1,9 Gewichtsteile Glycylglyciriäthylester-hydrochlorid werden in 10 Volumteilen Diäthylphosphit gelöst und die erhaltene Lösung mit 1,1 Gewichtsteilen Triäthylamin versetzt. Das ausgefallene Triäthylamin- .120 •hydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt. Die zurückbleibende Lösung von Glycylglycin-äthylester wird mit 2,1 Gewichtsteilen Carbobenzyloxyglycin und 2,6 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt. Diese Mischung erhitzt man 30 Minuten auf 93 °, verdünnt sie mit 24 Volumteilen Wasser und kühlt1.9 parts by weight of glycylglyciriethyl ester hydrochloride are dissolved in 10 parts by volume of diethyl phosphite and the resulting solution is treated with 1.1 parts by weight of triethylamine. The precipitated triethylamine .120 • hydrochloride is separated off by filtration. The remaining solution of glycylglycine ethyl ester is mixed with 2.1 parts by weight of carbobenzyloxyglycine and 2.6 parts by weight of tetraethylpyrophosphite. This mixture is heated to 93 ° for 30 minutes, diluted with 24 parts by volume of water and cooled

628/53628/53

A 16133 IVb/12 qA 16133 IVb / 12 q

sie stark ab. Der erhaltene Niederschlag von Carbobenzyloxydiglycylglycin-äthylester wird durch Filtrieren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus annähernd 40 Volumteilen Alkohol—Wasser gereinigt. F. = 167 bis i68°.them off strongly. The resulting precipitate of carbobenzyloxydiglycylglycine ethyl ester is separated off by filtration and purified by recrystallization from approximately 40 parts by volume of alcohol-water. F. = 167 to i68 °.

Example 10

Carbobenzyloxy-i-tyrosylglycylglycinäthylester Carbobenzyloxy-i-tyrosylglycylglycine ethyl ester

Teil A. In 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 1,96 Gewichtsteile Glycylglycinäthylester-hydrochlorid gelöst und diese Lösung mit i,i Gewichtsteilen Triethylamin versetzt. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und die verbleibende Glycylglycin-äthylester-Lösung mit 3,16 Gewichtsteilen Carbobenzyloxy-L-tyrosin und anschließend mit 2,6 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten auf 98⁰ erhitzt und filtriert. Zu der zurückbleibenden Lösung gibt man 45 Volumteile Wasser, entfernt den erhaltenen Niederschlag und wäscht ihn mit 5 Volumteilen halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 5 Volumteilen Wasser. Der erhaltene Carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycin-äthylester wird dann durch Umkristallisieren aus annähernd 40 Volumteilen Alkohol— Wasser gereinigt. F. = 165 bis 167⁰.Part A. 1.96 parts by weight of glycylglycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 10 parts by volume of diethyl phosphite, and i, i parts by weight of triethylamine are added to this solution. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the remaining glycylglycine ethyl ester solution is mixed with 3.16 parts by weight of carbobenzyloxy-L-tyrosine and then with 2.6 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite. The mixture is ^{heated to 98 0 for} 30 minutes and filtered. 45 parts by volume of water are added to the remaining solution, the precipitate obtained is removed and washed with 5 parts by volume of semisaturated sodium bicarbonate solution and then with 5 parts by volume of water. The carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycine ethyl ester obtained is then purified by recrystallization from approximately 40 parts by volume of alcohol-water. F. = 165 to 167 ⁰ .

Teil B. Die Methode des Teils A wird wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß der Triäthylaminhydrochlorid-Niederschlag erst nach dem Erhitzen entfernt wird und daß man 6,4 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit verwendet. Die Ausbeute an Carbobenzyloxy-i-tyrosylglycylglycin-äthylester ist etwas höher.Part B. The method of Part A is repeated, but with the difference that the triethylamine hydrochloride precipitate is removed only after heating and that 6.4 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite used. The yield of carbobenzyloxy-i-tyrosylglycylglycine ethyl ester is a little bit higher.

Teil C. Die im Teil B beschriebene Methode wird ■ wiederholt, jedoch verwendet man 5,16 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit und 2,94 Gewichtsteile Glycylglycinäthylester-hydrochlorid. Die Ausbeute an Carbobenzylox3/-L-tyrosyl-glycylglycin-äthylester ist im wesentlichen die gleiche wie im Teil A.Part C. The method described in Part B is repeated, but using 5.16 parts by weight Tetraethyl pyrophosphite and 2.94 parts by weight of glycylglycine ethyl ester hydrochloride. The yield of carbobenzylox3 / -L-tyrosyl-glycylglycine-ethyl ester is essentially the same as in Part A.

Teil D. 1,96 Gewichtsteile Glycylglycinäthylesterhydrochlorid und 3,16 Gewichtsteile Carbobenzyloxy-L-tyrosin werden vermischt, und die Mischung wird mit 6,45 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt. Die erhaltene Mischung wird i^x/₄ Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, das Produkt abgetrennt .und wie im Teil A gereinigt. Die Ausbeute an Carbobenzyloxy-L-tyrosyl-glycylglycinäthylester ist im wesentlichen die gleiche wie im Teil A, das Produkt läßt sich aber etwas schwerer kristallisieren.Part D. 1.96 parts by weight of glycylglycine ethyl ester hydrochloride and 3.16 parts by weight of carbobenzyloxy-L-tyrosine are mixed, and 6.45 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite are added to the mixture. The resulting mixture is i ^x heated for ₄ hours on the steam bath / separated .and the product purified as in Part A. The yield of carbobenzyloxy-L-tyrosyl-glycylglycine ethyl ester is essentially the same as in part A, but the product is somewhat more difficult to crystallize.

Teil E. In 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 3,16 Gewichtsteile Carbobenzyloxy-L-tyrosin und 2,58 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst, und dieMischungwirdaufg8° erhitzt. Zu der heißenMischung werden 1,96 Gewichtsteile Glycylglycinäthylesterhydrochlorid und 1,1 Gewichtsteile Triäthylamin zugegeben, " und die Mischung wird weitere 10 Minuten . erhitzt und dann filtriert. Der Carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycin-äthylester wird isoliert und gereinigt, wie im Teil A. beschrieben. Die Ausbeute ist etwas geringer.Part E. Be diethyl phosphite in 10 parts by volume 3.16 parts by weight carbobenzyloxy-L-tyrosine and 2.58 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite are dissolved and the mixture is heated to 8 °. To the hot mix 1.96 parts by weight of glycylglycine ethyl ester hydrochloride and 1.1 parts by weight of triethylamine are added, "and the mixture is heated for a further 10 minutes and then filtered. The carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycine ethyl ester is isolated and purified as described in Part A. The yield is a little lower.

Teil F. In 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 1,96 Gewichtsteile Glycylglycinäthylester-hydrochlorid, i,i Gewichtsteile Triäthylamin und 2,6 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit gelöst, und die Mischung wird auf 98⁰ erhitzt. Zu der heißen Reaktionsmischung werden 3,16 Teile Carbobenzyloxy-L-tyrosin zugegeben, und die Mischung wird weitere 10 Minuten erhitzt. Die Mischung wird vom Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und der Carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycin-äthylester isoliert und gereinigt, wie im Teil A beschrieben. Die Ausbeute ist etwas geringer.Part F. In 10 parts by volume of diethyl phosphite are Glycylglycinäthylester hydrochloride dissolved 1.96 parts by weight of i, i parts by weight of triethylamine and 2.6 parts by weight Tetraäthylpyrophosphit, and the mixture is heated to 98 ^0th 3.16 parts of carbobenzyloxy-L-tyrosine are added to the hot reaction mixture and the mixture is heated for a further 10 minutes. The mixture is filtered off from the triethylamine hydrochloride and the carbobenzyloxy-L-tyrosylglycylglycine ethyl ester is isolated and purified as described in Part A. The yield is a little lower.

Beispiel 11
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylesterExample 11
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine-ethyl ester

Teil A. 2,1 Gewichtsteile Carbobenzyloxyglycin, 1,93 Gewichtsteile DL-Phenylalanin-äthylester und 2,6 Gewichtsteile Tetraäthylpyrophosphit werden vermischt und auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und filtriert, um den Niederschlag von Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester abzutrennen. F. = 90 bis 91⁰.Part A. 2.1 parts by weight of carbobenzyloxyglycine, 1.93 parts by weight of DL-phenylalanine ethyl ester and 2.6 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite are mixed and heated on the steam bath for 30 minutes. The reaction mixture is washed with water and filtered in order to separate the precipitate of carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine-ethyl ester. F. = 90 to 91 ⁰ .

Teil B. Die Methode des Teils A wird wiederholt, jedoch werden Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalaninäthylester und Tetraäthylpyrophosphit miteinander vermischt und auf 90⁰ erhitzt, bevor man DL-Phenylalanin-äthylester zugibt. Die Ausbeute an Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester ist etwas höher.Part B. The method of part A is repeated except Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalaninäthylester and Tetraäthylpyrophosphit are mixed together and heated to 90 ⁰ before adding DL-phenylalanine ethyl ester. The yield of carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine ethyl ester is somewhat higher.

Teil C. Es wird wie im Teil A gearbeitet mit der Ausnahme, daß der DL-Phenylalanin-äthylester und das Tetraäthylpyrophosphit miteinander vermischt und auf 90⁰ erhitzt werden, bevor man Carbobenzyloxyglycin zugibt. Wieder ist die Ausbeute an Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester etwas höher.Part C. It is followed as in part A except that the DL-phenylalanine ethyl ester are mixed and the Tetraäthylpyrophosphit together and heated to 90 ⁰ before adding carbobenzyloxyglycine. Again, the yield of carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine ethyl ester is somewhat higher.

Beispiel 12
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester ■Example 12
Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine-ethyl ester ■

In 6,9 Gewichtsteilen Diäthylphosphit ,werden 2,3 Gewichtsteile Phenylalanin-äthylester-hydrochlorid unter Erwärmen gelöst, und diese Mischung wird mit 2,1 Teilen Carbobenzyloxyglycin und 3,88 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt. Die entstandene Mischung wird auf dem Dampfbad 19 Minuten erhitzt und dann mit 15 Volumteilen Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und dann nacheinander mit 5 Volumteilen Wasser, 10 Volumteilen halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und 10 Volumteilen Wasser gewaschen. Der Carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanin-äthylester wird .in ausgezeichneter Ausbeute erhalten. F. = 90 bis 91⁰. 2.3 parts by weight of phenylalanine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 6.9 parts by weight of diethyl phosphite with heating, and 2.1 parts of carbobenzyloxyglycine and 3.88 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite are added to this mixture. The resulting mixture is heated on the steam bath for 19 minutes and then diluted with 15 parts by volume of water. The precipitate obtained is separated off by filtration and then washed successively with 5 parts by volume of water, 10 parts by volume of semisaturated sodium bicarbonate solution and 10 parts by volume of water. The carbobenzyloxyglycyl-DL-phenylalanine ethyl ester is obtained in excellent yield. F. = 90 to 91 ⁰ .

Beispiel 13
C arb ob enzyloxy-L-leucy lglycin-äthylest erExample 13
C arb ob enzyloxy-L-leucy lglycine-ethyl ester

Zu 6,9 Gewichtsteilen Diäthylphosphit werden 2,65 Teile Carbobenzyloxy-L-leucin, 1,4 Teile Glycinäthylester-hydrochlorid und 5,2 Teile Tetraäthylpyrophosphit zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann mit 25 Volumteilen Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 5 Volumteilen Wasser, 5 Volumteilen2.65 parts of carbobenzyloxy-L-leucine and 1.4 parts of glycine ethyl ester hydrochloride are added to 6.9 parts by weight of diethyl phosphite and 5.2 parts of tetraethyl pyrophosphite were added. The mixture is 15 minutes heated on the steam bath and then diluted with 25 parts by volume of water. The precipitate obtained is separated by filtration and successively with 5 parts by volume of water, 5 parts by volume

509 628/53509 628/53

A 16133 IVb/12qA 16133 IVb / 12q

halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 5 Volumteilen Wasser gewaschen. Der Garbobenzyloxy-i-leucylglycin-äthylester wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus 50%ig^em Alkohol gereinigt. F. = ιοί bis iO2°.half-saturated sodium bicarbonate solution and washed twice with 5 parts by volume of water. The Garbobenzyloxy-i-leucylglycine ethyl ester is ^{purified by recrystallizing twice from 50% strength em} alcohol. F. = ιοί to iO2 °.

Beispiel 14
Phthalylglycyl-L-leucin-äthylesterExample 14
Phthalylglycyl-L-leucine-ethyl ester

ίο Zu 6,9 Gewichtsteilen Diäthylphosphit werden 1,96 Gewichtsteile L-Leucinäthylester-hydrochlorid und anschließend i,i Gewichtsteile Triäthylamin zugegeben. Der erhaltene Triäthylaminhydrochlorid-Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt. Zu der klaren Lösung werden 2,05 Teile Phthalylglycin zugegeben, und die Mischung wird auf dem Dampfbad auf 90° erhitzt. Zu der heißen Reaktionsmischung werden 5,16 Teile Tetraäthylpyrophosphit hinzugefügt, und das Erhitzen wird 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 Volumteilen Wasser verdünnt, stark abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der ,Niederschlag wird nacheinander mit 5 Volumteilen Wasser, 10 Volumteilen halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5 Volumteilen Wasser gewaschen. Der Phthalylglycyl-L-leucin-äthylester wird dann durch Umkristallisieren aus annähernd 40 Volumteilen 50%igeni Alkohol gereinigt. F. = 140 bis 143⁰.ίο 1.96 parts by weight of L-leucine ethyl ester hydrochloride and then i, i parts by weight of triethylamine are added to 6.9 parts by weight of diethyl phosphite. The triethylamine hydrochloride precipitate obtained is separated off by filtration. 2.05 parts of phthalylglycine are added to the clear solution, and the mixture is heated to 90 ° on the steam bath. To the hot reaction mixture, 5.16 parts of tetraethyl pyrophosphite are added and heating is continued for 15 minutes. The reaction mixture is diluted with 30 parts by volume of water, cooled vigorously and the resulting precipitate is filtered off. The precipitate is washed successively with 5 parts by volume of water, 10 parts by volume of semi-saturated sodium bicarbonate solution and twice with 5 parts by volume of water each time. The phthalylglycyl-L-leucine ethyl ester is then purified by recrystallization from approximately 40 parts by volume of 50% alcohol. F. = 140 to 143 ⁰ .

Example 15

Carbobenzyloxy-L-leucyl-L-leucin-methylesterCarbobenzyloxy-L-leucyl-L-leucine methyl ester

Eine Mischung aus 2,65 Gewichtsteilen Carbobenzyloxy-L-leucin, 1,45 Gewichtsteilen L-Leucinmethylester, 2,8 Gewichtsteilen Tetraäthylpyrophosphit und 10 Volumteilen Diäthylphosphit wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird mit 15 Volumteilen Wasser verdünnt und der erhaltene feste Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Der Carbobenzyloxy-L-leucyl-L-leucinmethylester wird dann mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt. F. = 93 bis 95°.A mixture of 2.65 parts by weight carbobenzyloxy-L-leucine, 1.45 parts by weight of L-leucine methyl ester, 2.8 parts by weight of tetraethyl pyrophosphite and 10 parts by volume of diethyl phosphite is heated on the steam bath for 30 minutes. The hot reaction mixture is diluted with 15 parts by volume of water and the solid precipitate obtained is separated by filtration. The carbobenzyloxy-L-leucyl-L-leucine methyl ester is then washed with sodium bicarbonate solution and with water and by recrystallization purified from ether. F. = 93 to 95 °.

Beispiel 16
Carbobenzyloxy-L-leucyl-i-tyrosin-äthylesterExample 16
Carbobenzyloxy-L-leucyl-i-tyrosine ethyl ester

Zu 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 2,65 Teile Carbobenzyloxy-L-leucin, 2,1 Teile L-Tyrosin und 2,8 Teile Tetraäthylpyrophosphit zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Öl wird abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Es wird dann in Äther aufgenommen und die Lösung mit Petroläther ausgefällt.To 10 parts by volume of diethyl phosphite 2.65 parts of carbobenzyloxy-L-leucine, 2.1 parts of L-tyrosine and 2.8 parts of tetraethyl pyrophosphite are added and the mixture is left on the steam bath for 30 minutes heated. The oil obtained is cooled and washed with water. It is then absorbed into ether and the solution precipitated with petroleum ether.

Der erhaltene Niederschlag von Carbobenzyloxy-L-leucyl-L-tyrosin-äthylester wird durch Kristalli-■ sieren aus Essigsäureäthylester—Petroläther gereinigt. F. = 112 bis 114°.The resulting precipitate of carbobenzyloxy-L-leucyl-L-tyrosine ethyl ester is purified by crystallization from ethyl acetate-petroleum ether. F. = 112 to 114 °.

Beispiel.17
Phthalylglycyl-L-tyrosin-äthylesterExample 17
Phthalylglycyl L-tyrosine ethyl ester

In 10 Volumteilen Diäthylphosphit werden 2,05 Gewichtsteile Phthalylglyciri und 2,1 Teile L-Tyrosinäthylester gelöst. Die Mischung wird auf dem Dampfbad erhitzt und noch heiß mit 2,58 Teilen Tetraäthylpyrophosphit versetzt, wonach das Erhitzen weitere Minuten fortgesetzt wird. Das erhaltene Öl wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, wobei man einen wachsartigen festen Stoff erhält. Dieser wird durch dreimaliges Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester—Petroläther gereinigt. F. = 163 bis 165⁰.2.05 parts by weight of phthalyl glycine and 2.1 parts of L-tyrosine ethyl ester are dissolved in 10 parts by volume of diethyl phosphite. The mixture is heated on the steam bath and 2.58 parts of tetraethyl pyrophosphite are added while hot and heating is continued for a further minutes. The oil obtained is washed with water, sodium bicarbonate solution and water to obtain a waxy solid. This is purified by recrystallizing three times from ethyl acetate-petroleum ether. F. = 163 to 165 ⁰ .

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of substituted amides and peptides, characterized in that that you have a tetraalkyl pyrophosphite with approximately stoichiometric amounts of a monobasic or polybasic Carboxylic acid and with a primary or secondary amine or an acid addition salt converts such an amine.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the carboxylic acid first with the tetraalkyl pyrophosphite and the reaction product then reacted with the amine or its acid addition salt.

3. The method according to claim 1, characterized in that that one the amine or its acid addition salt first with the tetraalkyl pyrophosphite and then reacting the reaction product with the carboxylic acid.

4. The method according to claim 1, characterized in that ' draws, -that you the tetraalkyl pyrophosphite with a mixture of carboxylic acid and amine or its acid addition salt.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a solvent.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized characterized in that the reaction at a temperature of 20 to 120 °, preferably at 60 to 100 °.

7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that there is a carboxylic acid N-acylated aminocarboxylic acid and / or an aminocarboxylic acid ester used as the amine.

8. The method according to claim 1 to 6, characterized in that there is a carboxylic acid N-acylated peptide and / or a peptide ester used as the amine.

Referred publications:

Journal of the American Chemical Society, 73: 501, 1389 (1951); .
German patent specification No. 830 793.