DE3122537A1

DE3122537A1 - Verfahren zur auftrennung von gemischen aus d- und l-aminosaeuren

Info

Publication number: DE3122537A1
Application number: DE19813122537
Authority: DE
Inventors: Lia Addadi; Meir Lahav; Isabela Rehovot Weissbuch
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Current assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date: 1980-06-08
Filing date: 1981-06-05
Publication date: 1982-03-18
Also published as: IL60254A; IL60254A0; US4390722A; DE3122537C2; JPS5726648A; US4533506A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auftrennung von Gemischen aus D- und L-Aminosäuren durch Kristallisation aus übersättigten Lösungen in Gegenwart eines Zusatzes, der die bevorzugte Kristallisation der gewünschten Form bewirkt.

Das erfindungsgemässe Verfahren _rkann als eine Anwendung der kinetischen· Auftrennung von Razematen, die in Form von Konglomeraten kristallisieren, angesehen werden, wobei die Kristallisation in Gegenwart von geringen Mengen an optisch aufgetrennten Zusatzstoffen, die in ihrer stereochemischen Molekularstruktur einem der Enantiomeren des razemischen Gemisches ähnlich sind, durchgeführt wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich auf folgende vier Aminosäuren anwenden: Threonin (THR), Asparagin (das aus Wasser in Form des Monohydrats kristallisiert; ASN), p-Hydroxyphenylglycin-p-toluolsulfonat (pHPGpTS) und Glutaminsäure-hydrochlorid (GLU.HCl). Razemische Gemische dieser vier Verbindungen kristallisieren in Form von Konglomeraten.

Es ist bekannt, dass sich alle vorgenannten Verbindungen optisch auftrennen lassen, indem man wässrige Lösungen der razemischen Gemische in einen übersättigten Zustand bringt und sodann die bevorzugte Kristallisation des gewünschten Enantiomeren durch Zusatz von Impfkristallen dieses Enantiomeren einleitet. Demgegenüber beruht das erfindungsgemässe Verfahren auf einem unterschiedlichen Prinzip„

Es wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass durch Zusatz von D-Glutaminsäure (D-GLU), D-Asparagin (D-ASN), D-Asparaginsäure (D-ASP), D-Cystein (D-CYS) oder D-Glutamin (D-GLN) in geringen Mengen zu einer übersättigten Lösung von Threonin in Wasser eine bevorzugte Kristallisation der L-Form von Threonin hervorgerufen wird. In ähnlicher Weise bewirkt ein Zusatz der L-Formen der vorgenannten Verbindungen die bevorzugte Kristallisation von D-Threonin. Ferner wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass bei Zusatz von D-Asparaginsäure, D-Glutaminsäure oder Glutamin zu einer übersättigten wässrigen

L . J

Lösung von D,L-Asparagin sich eine bevorzugte Kristallisation von L-Asparagin-monohydrat ergibt, während ein Zusatz der entsprechenden L-Formen zu einer bevorzugten Kristallisation von D-Asparagin-monohydrat führt. Ein Zusatz von L-Tyrosin (TYR), L-Tyrosin-p-toluolsulfonat (TpTS), L-Dopa, L-Dopap-toluolsulfonat (DpTS), L-c(-Methyldopa_y L-a-Methyldopa-ptoluolsulfonat (MDpTS), L-Phenylalanin (PHE), L-Phenylalaninp-toluolsulfonat (PpTS), L-Phenylglycin (PG), L-Phenylglycin-p-toluolsulfonat (PGpTS), L-p-Methoxyphenylglycin (pMPG) oder L-p-Methoxyphenylglycin-p-toluolsulfonat (pMPGpTS) zu einer übersättigten Lösung von pHPGpTS in einer 0,5 η wässrigen Lösung von p-Toluolsulfonsäure eine bevorzugte Ausfällung der D-Form von pHPGpTS bewirkt. Durch Ansäuern lässt sich das entsprechende Enantiomere von p-Hydroxyphenylglycin erhalten. Ein Zusatz der entsprechenden D-Verbindungen bewirkt eine bevorzugte Ausfällung der L-Form von pHPGpTS.

Eine Zugabe von D-Lysin.HCl oder D-Lysin (D-LYS), D-Ornithin. HCl oder D-Ornithin (D-ORN), D-Histidin.HCl oder D-Histidin (D-HIS) in geringen Mengen zu einer übersättigten Lösung von D,L-GLU in 5 η HCl bewirkt eine bevorzugte Kristallisation von GLU in der L-Form in hoher enantiomerer Reinheit. Ferner bewirkt die Zugabe von D-Serin (D-SER), D-Threonin (D-THR) oder D-Cystein.HCl (D-CYS.HCl) in Mengen von mehr als 20 Prozent, bezogen auf die Menge an D,L-GLU, zu der übersättigten Lösung eine bevorzugte Kristallisation von L-GLU.

In ähnlicher Weise führt eine Zugabe der L-Formen der vorgenannten Zusätze zu einer bevorzugten Kristallisation von

D-GLU.HCl.

In sämtlichen vorgenannten Fällen, die sich auf Glutaminsäure beziehen, tritt das zuerst kristallisierende Enantiomere (das die entgegengesetzte Konfiguration des Zusatzes aufweist,

in Form von grossen, wohlgeformten Stäbchen auf und ist in

L J

Mengen von weniger als 0,1 Prozent mit dem Zusatz kontaminiert. Diese Verunreinigung kann durch Waschen der Kristalle mit einem Lösungsmittel entfernt werden. Der Antipode lässt sich in Form von dünnen Plättchen oder in Form von Pulver durch weitere Kristallisation der restlichen Mutterlauge erhalten und enthält etwa 0,5 Prozent Zusatz.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, aus der übersättigten Lösung durch eine erschöpfende Kristallisation die beiden Formen, nämlich Stäbchen und Plättchen, gemeinsam auszufällen und dann mechanisch zu trennen, wodurch man ebenfalls zu einer Auftrennung der Enantiomeren von GLU.HCl kommt.

In sämtlichen vorgenannten Fällen lassen sich Kristalle, die 15

in bezug auf das zweite Enantiomere angereichert sind, durch Kristallisation aus der restlichen Mutterlauge erhalten, nachdem die erste Ausbeute an Kristallen mit dem in bezug auf das Enantiomere angereicherten Produkt abgetrennt worden ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich zur Herstellung von kristallinem Threonin, Asparagin-monohydrat, pHPGpTS und Glutaminsäure, die in bezug auf das gewünschte Enantiomere angereichert sind, ohne dass es erforderlich ist, Impfkristalle dieses Enantiomeren einzusetzen. Die Verwendung von 25

Impfkristallen dieses Enantiomeren oder des razemischen Gemisches kann jedoch im Hinblick auf die Kristallisationsgeschwindigkeit erwünscht sein.

Sofern Impfkristalle des gewünschten Enantiomeren verwendet werden, bringt das erfindungsgemässe Verfahren eine verbesserte Auftrennung für Threonin, Asparagin, pHPGpTS und Glutaminsäure.HCl mit sich, indem, wie vorstehend erwähnt, die Lösung mit den entsprechenden Zusätzen für die einzelnen Aminosäuren versetzt wird.
35

L J

- 8 Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Threonin
5

300 mg DL-Threonin und 30 rag D-Glutarainsäure werden in 1 ml

HpO aufgeschlämmt und bis zur vollständigen Lösung auf etwa 80°C erwärmt. Die heisse Lösung wird filtriert und ohne Bewegen auf Raumtemperatur abgekühlt. Mach 40 Stunden bilden _1fl sich 53 mg Kristalle, die abfiltriert werden. Die spezifische

^lu on „

Drehung dieser Kristalle beträgt L⁰L¹ ^ ⁼ "²⁵>⁶ <^c = 5ίH₂O), was einem Enantiomerenüberschuss von 91 Prozent L-Threonin in den Kristallen bei einer Ausbeute von 18 Prozent, bezogen auf das ursprünglich eingesetzte DL-Threonin, bedeutet. Die ^g Kristalle enthalten weniger als 1 Prozent D-GLU, wie durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie festgestellt wird. Nach 3 Tagen wird die Mutterlauge ein zweites Mal filtriert. Man erhält 50 mg Kristalle mit einer spezifischen Drehung

pn η

IoL I J~ = +25,4 (c = 5; H„0), entsprechend einem 91-prozentigen Enantiomerenüberschuss von D-THR₃ in einer Ausbeute von 17 Prozent.

Beispiel2 Threonin

Eine gemäss Beispiel 1 hergestellte Lösung von D,L-Threonin und D-Glutaminsäure wird 30 Minuten bei 67°C thermostatisiert. Anschliessend werden 15 mg (5 Prozent) gepulverte Kristalle von L-THR zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 60 Minuten bei 25°C thermostatisiert und geschüttelt. Es fallen 59 mg Kristalle aus, die abfiltriert werden. Das Produkt besitzt eine spezifische Drehung Jjkjp = -27,1° (c = 2; HgO) entsprechend einem Entantiomerenüberschuss von 94,8 Prozent an L-THR im ausgefällten Material (Kristalle + Impfkristalle)

in einer Ausbeute von 14,6 Prozent.
35

L J

Beispiele 3 bis 8 Threonin

Gemäss den Beispielen 1 und 2 werden Versuche mit 300 mg D,L-THR./ml H₀O und mit anderen Zusätzen bei Raumtemperatur

5
. durchgeführt. Die Bedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. In den Beispielen 7 und 8 wird die Kristallisation unter Schütteln vorgenommen, während in den Beispielen 3 bis 6 nicht geschüttelt wird.

Tabelle I Auftrennung von Threonin in Gegenwart von verschiedenen

Zusätzen

Gew.-% L-THR-ünpf- Zeit ausgefallenes Produkt Beispiel Zusatz Zusatz* kristalle (Std.) Eü THR (%)** Ausbeute (%)

3	D-ASN	10	keine	40	90 L	16
4	D-ASP	10	keine	40	70 L	16
5	L-GLN	10	keine	40	90 D	15
6	L-CYS	13	keine	40	93 D	7
7	keiner	-	5%	1	5,5 L	29,7
8	D-GLU	10 .	5%	2	94,4 L	14,8

* bezogen auf D,L-THR

** Eü = Enantiomerenüberschuss
25

Beispiel9 '

Asparagin

300 mg D,L-Asparagin.H₂0 und 20 mg D-Asparaginsäure werden in 3 ml HgO aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird auf etwa 80°C erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Die warme Lösung wird filtriert und ohne Bewegen auf Raumtemperatur gekühlt.

Nach 100 Stunden werden die ausgefallenen Kristalle (49 mg)

20

abfiltriert. Sie besitzen eine spezifische Drehung IqC /_n = +24 (c=4;5n HCl)_} entsprechend einem Enantiomerenüberschuss von 79 Prozent L-ASN in den Kristallen. Die Ausbeute

- ίο -

beträgt 16 Prozent. Die abfiltrierten Kristalle enthalten 1,2 Prozent D-ASP.

Beispiel 10

5 Asparagin

300 mg D,L-ASN.H₂O und 50 mg L-ASP werden gemäss Beispiel 9 verarbeitet. Die filtrierte, kühle Lösung (übersättigt) wird mit 0,5 g kristallinem, pulverförmiger)! D,L-ASN.H₂O versetzt..

Nach 20 Stunden werden 42 mg Kristalle abfiltriert. Sie be-

20 ο

sitzen eine spezifische Drehung /o(_/:j = -29,9 (c = 4; 5 η

HCl), entsprechend einem Enäntiomerenüberschuss. von 98 Prozent D-ASN in den Kristallen. Die Ausbeute beträgt 14 Prozent.

Beispielen bis 14

Asparagin

Gemäss Beispiel 9 werden Versuche mit 100 mg D,L-ASN.H₂O/ml Wasser und anderen Verunreinigungen bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Bedingungen und Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II Auftrennung von Asparagin in Gegenwart von verschiedenen

Zusätzen

Gew.-% Zeit Beispiel Zusatz Zusatz* (Std.)

ausgefallenes Produkt EU ASN (%) Ausbeute (%)

11	L-GLU	15	90	85 D	22
12	L-GLN	15	17	10 D	35
• 13	D-GLU	15	90	79 L	14
14	keiner	15	48	0	42

* bezogen auf D,L-ASN.

Beispiel 15 pHPGpTS

300 rag D,L-pHPGpTS und 22 mg L-Tyrosin werden in 1 ml einer 0,5 m Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Wasser augeschlämmt. Die Aufschlämmung wird bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Die warme Lösung wird filtriert und zum Abkühlen auf Raumtemperatur ohne Bewegen stehengelassen. Nach 5 Stunden beginnt eine spontane Kristallisation. !Nach weiteren 11/2 Stunden werden 57 mg Kristalle von pHPGpTS abfiltriert. Sie besitzen eine spezifische Drehung ./.«L/n ⁼ -50,5° (c = 2; HpO) entsprechend einem Enantiomerenüberschuss von 75 Prozent D-pHPGpTS. Die Ausbeute beträgt 19 Prozent. Die Kristalle enthalten nur Spuren an L-TYR.

Beispiel 16

pHPGpTS

Die ursprüngliche Lösung wird gemäss Beispiel 15 hergestellt und bei 30⁰C mit 1,5 mg (0,5 Prozent) D-pHPGpTS versetzt. Die Aufschlämmung wird unter massigem Schütteln bei 3O⁰C thermostatisiert. Nach 1 Stunde werden 17,27· mg Kristalle abfiltriert. Die optische Drehung beträgt Jj<_l-q - -66,5 , entsprechend einem Enantiomerenüberschuss von 98,7 Prozent D-pHPGpTS. Die Ausbeute beträgt 5,3 Prozent.

Beispiele 17 bis 21

pHPGpTS

Gemäss Beispiel 16 werden Versuche mit verschiedenen Zusätzen und verschiedenen Bedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt». In sämtlichen Fällen beträgt die Menge der Impfkristalle an D- oder D,L-pHPGpTS 0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das ursprüngliche D,L-pHPGpTS* Der Zusatz beträgt immer 15 Gexiichtsprozent, bezogen auf das

ursprüngliche DL-pHPGpTS.
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Tabelle III Auftrennung von pHPGpTS in Gegenwart von verschiedenen

Zusätzen

D,L-pHPGpTS Zeit gereinigtes Produkt

•Beispiel' (mg/ml) Zusatz Bedingungen* -(min) Eu (%) Ausbeute (%)

10	17	350	L-TYR	D-Impfkristalle bei 50⁰C, an- schliessend Schütteln bei 3O⁰C	120	61,4	24,5
	18	350	L-TYR	D-Impfkristalle bei 50 C, an- schliessend Schütteln bei 25%	60	100	5,3
15	19	300	L-DOPA	D,L-Impfkri- stalle bei 30⁰C, Stehenlassen bei 20⁰C	90	19,7	31,8
	20	■ 300	L-PHE	Il	90	31,3	20,8
20	21	300	L-Me- DOPA	ti	90	19,3	33

* D-Impfkristalle, erhalten durch Umkristallisieren des D-Salzes aus Methanol

Beispiel 22 25

■Auftrennung von D,L-pHPGpTS durch Zusatz von Phenylglycin (PG),

350 mg D,L-pHPGpTS und 24 mg Phenylglycin (PG) werden in 1 ml 0,5 m p-Toluolsulfonsäurelösung aufgeschlämmt und gemäss Beispiel 15 behandelt. Nach 2 Stunden wird die übersättigte Lösung mit 1 mg L-pHPGpTS angeimpft. Nach einer weiteren Stunde werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Der Enantiomerenüberschuss beträgt 80,2 Prozent und die Ausbeute 19,4 Prozent.

L J

^Γ - 13 - ■ ' "I

Beispiele 23 bis 25 In der nachstehenden Tabelle sind weitere Beispiele für die Auftrennung von pHPGpTS durch Zusatz von PG oder pMPG in einer Menge von 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das ursprüngliche D,L-pHPGpTS zusammengestellt.

10

	D,L -pHPGpTS (mg/ml)	Tabelle	IV	gereinigtes Produkt EÜ (%) Ausbeute C%)	17,5 12,3 16,3
Beispiel	U) U) U) Ul Ul Ul OO O	Zusatz	Bedingungen	78 69 80
23 24 25	(D)PG (D)pMPG* (D)pMPG	DjL-Irapfkri- stalle, Raum temperatur If

15

* D-p-Methoxyphenylglycin

Beispiel 26

1 g D,L-GLU.H₂O und 200 mg L-LYS.HCl werden in 5 ml. 5 η HCl aufgeschlämmt und bis zur vollständigen Lösung auf etwa 6Q°C erwärmt. Die Lösung wird abfiltriert und auf Raumtemperatur gekühlt. Sodann werden etwa 0,5 mg D ,.L-GLÖ.HCl-Impf kristalle zugesetzt. Nach 1-tägigem Stehenlassen ohne Bewegen fallen 229 mg Kristalle aus. Diese werden durch Dekantieren abgetrennt und getrocknet. Die spezifische Drehung der erhaltenen Kristalle beträgt £α£Τψ = -24,2° (c = 5; 1 η HCl), entsprechend einem Enanti'omerenüberschuss von 98,4 Prozent D-GLU, in einer Gesamtausbeute von 20,7 Prozent, bezogen auf das ur-

3Q sprünglich eingesetzte D₁L-GLU.

. Beispiele 27 bis 30

Gemäss Beispiel 26 werden verschiedene Versuche bei Raumtemperatur in 5 η HCl in Gegenwart von L-LYS.HCl und von 0,L-GLU₀HCl-Impfkristallen unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt=

_J

^Γ ■ - 14 - ■

Tabelle V Auf trennung von D, L-GLl). HCl in Gegenwart von L-LYS. HCl

D,L-GLU.HC1 LYS.HCl Zeit ausgefallene Kristalle

Beispiel in 5 ml 5 η HCl ,(g) (mg) (Tage) EÜ(%) Gesamtausbeute (%)

27	•	1	25	1	31	■96,3	14,8
28	1	200	1	90,2	. 22,6
29	1,6	333	4	100	20,8
30	1	800	10	99,1	20,2
	Beispiel

1 β D,L-GLU.H₂O und 100 mg L-Ornithin.HCl werden in 5 ml 5 η

HCl aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird bis zur vollständigen 15

Lösung erwärmt. Die übersättigte Lösung wird filtriert, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit etwa 0,5 mg D,L-GLU.HC1-Kristallen versetzt. Nach 2-tägigem Stehenlassen der Lösung ohne Bewegen fallen 196.mg Kristalle aus, die dekantiert und getrocknet werden. Die spezifische Drehung dieser Kristalle beträgt Γ<χΤ'-Ζ = -24,6° (c = 5; 1 η HCl), entsprechend einem Enantiomerenüberschuss von 100 Prozent D-GLU, in einer Ausbeute von 17,6 Prozent, bezogen auf das ursprünglich eingesetzte DjL-GLU.

Beispiele 32 bis 35

Gemäss Beispiel 31 werden verschiedene Versuche bei Raumtemperatur mit 1 g D,L-GLU.HpO in 5 ml 5 η HCl in Gegenwart von Impfkristallen von D,L-GLU.HCl und verschiedenen Mengen

an L-ORN.HCl durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI 30

zusammengestellt.

L J

Tabelle VI Auftrennung von D,L-GLU.HCl in Gegenwart von L-ORN.HCl

Beispiel L-ORN.HCl Zeit. ausgefallene Kristalle

(mg) (Tage) EU (%) Überschuss (%)

32	50	2	87,4	21,15
33	200	3	98,8	17,1
34	200	14	92,8	19,5
35	500	10	98,4	20,4

Beispiel 36 1 g D,L-GLU.H₂O-und 25 mg L-HIS.HCl werden in 5 ml 5 η HCl

aufgeschlämmt und gemäss Beispiel 31 behandelt. Nach 2 Tagen fallen 517 mg eines Gemisches aus grossen, wohlgeformten Stäbchen und dünnen, pulverartigen Plättchen aus. Das Gemisch wird dekantiert und getrocknet. Das Gesamtgemisch verhält sich razemisch. Die beiden morphologischen Formen werden sodann mechanisch getrennt. Die Stäbchen weisen eine spezifische Drehung von /<* 7~⁵ =-22,9° auf (c = 5; 1 η HCl), entsprechend einer enantiomeren Reinheit von 93*1 Prozent D-GLU, während die Plättchen eine spezifische Drehung von _/_c<_/p = +24° aufweisen, entsprechend L-GLU in einer Rein-

heit von 97,6 Prozent.

Beispiele 3¹T bis 42

.Gemäss Beispiel 31 werden verschiedene Versuche bei Raumtemperatur mit 1 oder 1,5 g D,L-GLU.H₃O und 5 ml 5 η HCl in Gegenwart von Impfkristallen von D,L-GLU.HCl und verschiedenen Zusätzen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengestellt.

. ;■

L ■ · , J

■ Tabelle VII

Auftrennung yon D,L-GLU.HCl in Gegenwart von verschiedenen

• Zusätzen

5 ' DjL-GLU.HjjO , Zusatz Zeit ausgefallene Kristalle

Beispiel (g) Zusatz · (g) (Tage) EU (%) Ausbeute (%)

37·	1	(L)HIS.HCl	0,5	14	96,1	21,8
38	1	It	0,8	14	99,2	20,3
39	1,5	ti	0,8	6	94	24,5
40	1	(L)CYS.HCl	0,8	. 2	99,2	16,9
41	1	-(L)THR	0,5	18	96,3	8,2
42	1	(L)SER	0,2	4	58,5	3,3

L J

Claims

VOSSlUS · VOSSI US · TAUCHN£'R-;HgON_;eMANN · RAUH

PATENTANWÄLTE

StEBERTSTRASSE 4. · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) Λ74Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-«9 453 VOPAT D

u.Z.: R 198 5. Juni 1981

Case: T/W

YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., LTD. Rehovot, Israel

"Verfahren zur Auftrennung von Gemischen aus D- und L-Aminosäuren"

Priorität: 8. Juni 1980, Israel, Nr. 60 254

Patentansprüche

Verfahren zur Auftrennung von Gemischen aus D- und L-Aminosäuren aus der Gruppe Threonin, Asparagin, p-Hydroxyphenylglycin-p-toluolsulfönat und Glutaminsäure-hydrochlorid, die in Form von Konglomeraten kristallisieren, wobei das Verhältnis des erwünschten Enantiomorphen zum anderen unerwünschten Enantiomorphen der Aminosäure in der erhaltenen kristallinen Verbindung im Vergleich zum Ausgangsmaterial erhöht wird, dadurch gekennzeichnet, dass man eine übersättigte Lösung des Gemisches bildet, eine weitere vorbestimmte Aminosäure, die in ihrer Molekülstruktur einem der Enan-tiomeren des razemischen Gemisches ähnlich ist, zusetzt, wobei es sich bei diesem Zusatz um eine D-Aminosäure als Inhibitor für das Kristallwachstum der D-Aminosäure, wenn die L-Aminosäure das gewünschte Produkt darstellt, oder

L J

aber um eine L-Aminosäure handelt, wenn die D-Aminosäure das gewünschte Produkt ist, und die übersättigte Lösung teilweise zur Kristallisation bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Auftrennugn eines Gemisches der D- und L-Formen von Threonin eine übersättigte Lösung des Threoningemisches mit D-Glutaminsäure, D-Asparaginsäure, D.-Glutamin, D-Asparagin oder D-Cystein versetzt, wenn die L-Form von Threonin das gewünschte Produkt darstellt, oder die L-Form der vorgenannten Aminosäuren zugibt, wenn die D-Form von Threonin das gewünschte Produkt darstellt, und einen Teil des Threonins aus der übersättigten Lösung auskristallisiert.
3- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die übersättigte Lösung mit Impfkristallen der gewünschten Form von Threonin versetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass' man zur Auftrennung eines Gemisches der D- und L-Formen von Asparagin eine übersättigte Lösung des Asparagingemisches mit D-Glutaminsäure, D-Asparaginsäure oder D-GIutamin als Kristallisationsinhibitor der D-Form versetzt, wenn die L-Form von Asparagin das gewünschte Produkt darstellt, oder diese Aminosäuren in der L-Form zusetzt, wenn die D-Form von Asparagin das gewünschte Produkt darstellt, und einen Teil des Asparagine aus der übersättigten Lösung kristallisiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die übersättigte Lösung mit Impfkristallen der gewünschten Form von Asparagin versetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Auftrennung eines Gemisches der D- und L-Formen von p-Hydroxyphenylglycin-p-toluolsulfonat (pHPGpTS) eine

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übersättigte Lösung des Gemisches dieser Verbindungen herstellt, L-Tyrosin oder L-TpTs, L-Dopa oder L-DpTS, L-Of-Methyldopa oder L-MDpTS, L-Phenylalanin oder L-PpTS, L-Phenylglycin oder L-PGpTS, L-p-Methoxyphenylglycin oder L-pMPGpTS als Kristallisationsinhibitor der L-Form von pHGpTS versetzt, wenn die D-Form von pHPGpTS das gewünschte Produkt darstellt, oder die D-Form der vorgenannten Zusätze zugibt, wenn die L-Form von pHPGpTS das gewünschte Produkt darstellt, und einen Teil von pHPGpTS aus der übersättigten Lösung kristallisiert.
7» Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die übersättigte Lösung mit Impfkristallen der gewünschten Form von pHPGpTS versetzt. 15
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Auftrennung von D,L-Glutaminsäure-hydrochlorid eine übersättigte Lösung dieses Gemisches mit D-Lysin.HCl D-Lysin, D-Ornithin.HCl oder D-Ornithin, D-Histidin.HCl oder D-Histidin versetzt, wenn die L-Form das gewünschte Produkt darstellt, oder einen entsprechenden Zusatz in der L-Forra zugibt, wenn die D-Form das gewünschte Produkt darstellt, und einen Teil der Verbindung aus der übersättigten Lösung kristallisiert.
9= Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man während der Kristallisation zusätzlich Impfkristalle der gewünschten Form von Glutaminsäure-hydrochlorid zusetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man sowohl die D-Form als auch die L-Form gleichzeitig auskristallisieren lässt und diese Kristalle aufgrund ihrer unterschiedlichen Morphologie trennt.

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1
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatz 1 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gemisch der D- und L-Formen, ausmacht.

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