DE949568C - Verfahren zur Herstellung von ªŠ-Acyl-lysinen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 20. SEPTEMBER 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Jfe 949 568 KLASSE 12q GRUPPE 6oi INTERNAT. KLASSE C 07 c

F 12412 IVb j'12 q

Dr. Winfried Krudcenberg, Leverkusen-Bayerwerk ist als Erfinder genannt worden

Farbenfabriken Bayer AktiengesellscJiaft, Leverkusen-Bayerwerk

Verfahren zur Herstellung von ε-Acyl-lysinen

Zusatz zum Patent 945

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 22. Juli 1953 an Das Hauptpatent hat angefangen am 20. März 1953 Patentanmeldung bekanntgemacht am 15. März 1956 Patenterteilung befcanntgemacht am 30. August 1956

Gegenstand des Patents 945 926 ist ein " Verfahren zur Herstellung von e-Acetyl-lysin, nach welchem Caprolactam zu ε-Aminocapronsäure verseift, ε-Aminocapronsäure zu e-Äcetylamino-capronsäure acetyliert, die Acetylverbindung zu a-Chlor-ε acetylamino-capronsäure chloriert und letztere mit Ammoniak zu ε-Acetyl-lysin umgesetzt wird.

In Weiterbildung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß dieses sich ganz allgemein zur Herstellung von aliphatischen ε-Acyl-lysinen eignet, wobei in dem Acylxest in α-Stellung zur Carboxylgruppe ■ eine Aminogruppe vorhanden sein kann. Hierbei wird ε-Amino-capronsäure mit einem Säurechlorid einer aliphatischen Mono- oder Polycarbonsäure oder mit dem Säurechlorid einer a-Halogenfettsäure acyliert. Geeignete Säurechloride sind z. B. Buttersäurechlorid, Laurinsäurechlorid, Palmitinsäurechlorid, Stearinsäurechlorid oder Adipinsäuredichlorid -bzw. α-Chlor-

buttersäurechlorid. Das Reaktionsschema, nach welchem die beschriebene Umsetzung verläuft, ist im Falle der Verwendung von Monocarbonsäurechloriden das folgende:

H₂C

CH₉ NaOH

H₂C CO

^XCH,-NH^/ » H₂N · (CH₂)₆ · COONa

R-CH-COCl X

> R-CH-CO-NH- (CH₂)₅· COONa
X

SO₂Cl₂

NH, > R · CH · CO · NH · (CH₂)₄ · CHCl · COOH
X

R · CH · CO · NH · (CH₂)₄ · CH · COOH

! I

X NH₂

wobei X = Halogen oder H und in der letzten Stufe — NH₂ oder H bedeutet.

Die Verwendung der beschriebenen höheren Carbonsäurechloride bringt gegenüber der im Hauptpatent beschriebenen Verwendung von Essigsäurechlorid den Vorteil mit sich, daß die Zwischenstufen, insbesondere die a-Chlor-e-acylamino-capronsäuren, im Gegensatz zu der a-Chlor-e-acetylamino-capronsäure in Wasser in Form ihrer freien Säuren schwer löslich sind, so daß hierdurch feine quantitative oder nahezu quantitative Abscheidung dieser Verbindungen, zum Teil in kristalliner Form, und somit die Entfernung der als Nebenprodukte entstehenden Salze ohne Schwierigkeiten ermöglicht wird.

Die nach diesem Verfahren erhältlichen ε-Acyl-lysine sind ebenso wie das ε-Acetyl-lysin als Beifuttermittel in der Viehzucht geeignet. Von besonderer Bedeutung sind hierbei die a-Aminoacylderivate des Lysins. Bekanntlich ist neben dem Lysin auch das Methionin zur Ergänzung des Pflanzenproteins bei der Aufzucht von Jungtieren von großer Bedeutung. Da nun die a-Amino-buttersäure und das Cholin das Methionin biologisch zu ersetzen vermögen, kann das nach dem beschriebenen Reaktionsschema billig darstellbare e-(a-Amino-butyryl)-lysin zusammen mit Cholin als Ersatz für das bisher schwer zugängliche Lysin und Methionin Anwendung finden.

In dem obigen Reaktionsschema ist eine Reindarstellung des ε-Acyl- bzw. ε-(α-Amino-acyl) -lysins nicht immer erforderlich, da die bei der Aminierung zum Teil entstehenden Nebenprodukte, vorzugsweise die a-Oxyverbindungen, biologisch nicht schädlich und im Falle der a-Oxybuttersäurederivate den entsprechenden a-Aminocarbonsäuren gleichzusetzen sind, da sie im tierischen Organismus in a-Aminobuttersäurederivate übergeführt werden.

Beispiel 1

678 g (6 Mol) Caprolactam werden mit 555 g (375 ecm, 6 Mol) konzentrierter Natronlauge (45°/_oig) 45 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt.

Die homogene Lösung wird auf etwa io° abgekühlt und unter Einhaltung der Temperatur mit 703 g (6,6 Mol) Buttersäurechlorid versetzt. Ist die Hälfte der Buttersäurechloridmenge eingetragen, werden 611 g (413 ecm, 6,6 Mol) Natronlauge (45%ig) zugegeben, und hierauf wird weiter acyliert. Nach halbstündigem Nachrühren wird im Vakuum bis zur vollständigen Trockne eingedampft.

Zur kristallinen trockenen Masse werden unter Rühren am Rückflußkühler und bei einer Temperatur von < 40° (Temperaturerhöhung resultiert aus unvollständiger Trocknung) 1,7 kg = 11 Sulfurylchlorid und hierauf 250 g (150 ecm) farbloses Thionylchlorid gegeben. Beim Erhitzen auf 50⁰ ist anfangs starke Chlorwasserstoff- und Schwefeldioxydentwicklung und nach einiger Zeit nur noch Schwefeldioxydentwicklung zu beobachten. Nach 1 Stunde Erhitzen auf 50° werden nochmals 1,7 kg Sulfurylchlorid zugegeben, und die Temperatur wird innerhalb 1 Stunde auf 55⁰ gesteigert. Hierauf wird noch 11 Sulfurylchlorid zugegeben und 3 Stunden auf 55⁰ gehalten.

Durch eine gut wirkende Kältevorlage kann aus dem Abgasstrom etwa 1 kg Sulfurylchlorid zurückgewonnen werden. Das noch im Reaktionsgemisch vorhandene Sulfurylchlorid wird im Vakuum unter Durchleiten von Kohlendioxyd abgetrieben.

Das Chlorierungsgemisch wird unter Rühren in 2 kg Eis eingetragen. Nach dem Auftauen durch die oft zögernd einsetzende Reaktion wird mit etwa 1,3 kg (900 ecm) konzentrierter Natronlauge gerade 125. alkalisch gestellt und das ausgefallene Natriumchlorid

abgesaugt. Die wäßrige Lösung wird im Autoklav mit so viel Ammoniak versetzt, wie zur Herstellung einer 50%igen Ammoniaklösung (berechnet auf Wasser) erforderlich ist (~ 2500 g).

5. Nach einstündigem Erhitzen auf 95⁰ wird bei 90 bis 95° entspannt, wobei die größte Menge Ammoniak entfernt wird. Ausgefallenes Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt.

Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und gepulvert. Der Rückstand enthält etwa 75% der Theorie ε-Butyryl-lysin, berechnet auf Caprolactam.

Beispiel 2

Es wird bis zur Verseifung des Chlorierungsgemisches verfahren wie im Beispiel 1, dann wird auf p_H 4,5 eingestellt und die sich abscheidende wasserhaltige ölige ε-Butyrylaxnino-a-chlor-capronsäure am besten in einer Zentrifuge von Wasser und ausgeschiedenem Salz abgetrennt; Ausbeute etwa 95 % der Theorie. Danach wird mit der äquivalenten Menge Natronlauge gelöst und wie im Beispiel 1 aminiert. Das entstandene ε-Butyryl-lysin enthält nur ι Mol Natriumchlorid,- das noch durch Umkristallisieren aus 95°/_oigem Methanol entfernt werden kann.

Beispiel 3

Zur Herstellung von e-(a-Aminobutyryl)-lysin wird die Acylierung der ε-Aminocapronsäure mit a-Chlorbuttersäurechlorid in gleicher Weise durchgeführt wie im Beispiel 1 mit Buttersäurechlorid. Im Anschluß daran wird das Natriumsalz der 8-(a-Chlorbutyrylamino-capronsäure zur Vermeidung einer Abspaltung des Halogens bei möglichst niedriger Temperatur im Vakuum getrocknet. .Die Chlorierung und Abscheidung der entstandenen 8-(a-Chlorbutyrylamino)-ce-chlor-capronsäure wird in gleicher Weise wie im Beispiel 2 durchgeführt. Die Substanz ist ebenfalls ölig. Die Aminierung und Aufarbeitung unterscheidet sich nicht von der im Beispiel 1 aufgeführten Arbeitsweise. Die Ausbeute an 8-(a-Aminobutyryl)-lysin beträgt etwa 9O°/₀ der Theorie.

Beispiel 4

Zur Herstellung von ε-Adipinyl-di-lysin wird die Acylierung der ε-Amino-capronsäure mit Adipinsäuredichlorid in gleicher Weise durchgeführt wie im Beispiel ι mit Buttersäurechlorid. Das Chlorieren des trockenen Natriumsalzes der N-Adipinyl-di-e-aminocapronsäure wird in gleicher Weise wie im Beispiel 2 durchgeführt. Die N~Adipmyl-di-(e-amino-a-chlorcapronsäure) scheidet sich beim Ansäuern als zähes

55- Öl ab, wird abgesaugt und mit der äquivalenten Menge Natronlauge neutralisiert (p_H 7,5 bis 8). Danach wird im Autoklav so viel Ammoniakgas zugedrückt, daß eine 50%/ige wäßrige Ammoniaklösung entsteht. Die Wassermenge soll so gewählt sein, daß hierbei auf ein zu substituierendes Chloratom mindestens 60 Mol Ammoniak kommen. Im weiteren wird die Aminierung wie im Beispiel 1 durchgeführt. Ausbeute etwa 90 bis 95 % der Theorie. Durch Ansäuern des N-Adipinyl-di-8-amino-capronsauren Natriums erhält man die freie N-Adipinyl-di-^-amino-capronsäure) vom Fp. 148⁰.

Beispiel 5

Zur Herstellung von ε-L'auryl-lysin wird die Acylierung der ε-Amino-capronsäure mit Laurylchlorid in gleicher Weise durchgeführt wie im Beispiel 1 mit Buttersäurechlorid. Da das entstehende ε-laurylamino-capronsaure Natrium sehr schwer löslich ist, muß jedoch etwa die sechs- bis siebenfache Menge Wasser zugegeben werden, um das Reaktionsgemisch gut rührbar zu halten. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird die Chlorierung und die Abscheidung des Chlorierungsproduktes in gleicher Weise durchgeführt wie im Beispiel 2. Die Chlorierung wird so lange fortgesetzt, bis die theoretische Menge Chlor aufgenommen ist. Beim Ansäuern scheidet sich die Substanz in wachsig kristalliner Form ab, wird abgesaugt und mit der äquivalenten Menge Natronlauge zu einem dünnen Brei angerührt (p_H 7,5 bis 8). Im Autoklav wird so viel Ammoniakgas zugedrückt, daß eine 5o°/₀ige, wäßrige Ammoniaklösung entsteht, wobei das Molverhältnis von zu aminierender Substanz zu wäßrigem Ammoniak etwa 1: 60 betragen soll. Im weiteren wird die Aminierung wie im Beispiel ι durchgeführt. Das ε-Lauryl-lysin besitzt keinen charakteristischen Schmelzpunkt.

Durch Ansäuern des ε-laurylamino-capronsauren Natriums scheidet sich die freie ε-Laurylaminocapronsäure vom Fp. 98⁰ in wachsigen Kristallen ab. Die ε-Laurylamino-a-chlor-capronsäure schmilzt bei 71 °.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von ε-Acyllysinen unter Weiterbildung des Verfahrens gemäß Patent 945 926, dadurch gekennzeichnet, daß zum Acylieren der ε-Amino-capronsäure an Stelle von Acetylchlorid Säurechloride höherer aliphatischer Mono- oder Polycarbonsäuren verwendet werden. i©§

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zum Acylieren solche Carbonsäurechloride verwendet werden, die in α-Stellung zur Säurechloridgruppe durch Halogen substituiert sind.

©509 697/489 3.56 (609 615 9.56)