DE941151C - Verfahren zur Herstellung eines Krebstherapeutikums - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines Krebstherapeutikums Es ist bekannt, daß als die bisherigen Standardmethoden der Behandlung bösartiger Geschwulste die chirurgische Entfernung der Geschwulst und die Bestrahlung mit Röntgenstrahlen oder Radium gelten.
• Beide Methoden sind im Laufe der letzten Jahrzehnte zu einer kaum mehr überbietbaren Technik entwickelt worden. Trotzdem ließ sich die Krebskrankheit nicht eindämmen, sie hat vielmehr objektiv in allen Kulturländern zugenommen. Diese Tatsache veranlaßte die medizinische Wissenschaft, neue und andersartige Methoden im Kampf gegen den Krebs zu prüfen. Keines der bisherigen Verfahren hat die Erwartungen erfüllt. Für den genauen Sachkenner des pathologischen ,Geschehens im krebskranken Organismus ist dies nicht verwunderlich. Es handelt sich bei der Krebskrankheit um ein vielgestaltiges, krankhaftes Geschehen, als dessen sinnfälligster Ausdruck die Geschwulstbildung erscheint. Tatsächlich ist aber der gesamte Organismus des Krebskranken von dem pathologischen Geschehen erfaßt, das sich pathologischphysiologisch als Fehlsteuerung des Stoffwechsels bezeichnen läßt. Während der normale Stoffwechsel oxydativ verläuft, tritt in den Zellen des Karzinomträgers ein Gärungsstoffwechsel auf. Dieser wiederum wirkt als enormer Wachstums reiz auf die neoplastischen Wucherungen. Wenn es gelänge, diesen abwegigen Stoffwechsel wieder zum Atmungstyp zurückzuführen, wäre dem Tumorwachstum der Boden entzogen.
• Bei Kenntnis dieser Sachlage muß eine sinnvolle, wissenschaftlich begründete Krebstherapie zwei Ziele verfolgen: I. Es muß die starke Wucherungstendenz der Krebszelle unterdrückt werden, was einer zerstörenden Einwirkung auf Kern oder Protoplasma der neoplastischen Zelle gleichkommt; 2. es muß der fehlgesteuerte Stoffwechsel vom Gärungs- zum Atmungstyp zurückgeführt werden, wodurch neben der Normalisierung des Stoffwechsels der Anreiz zu weiterer Geschwulstbildung entfällt.
• Es wurde nun bei mitogenetischen Strahlungsuntersuchungen mit Hefezellen verschiedener Kultur- und Wildhefen, die auch auf das Blut und dann auf Geschwulstteile Krebskranker ausgedehnt wurden, gefunden, daß lebende Hefezellen bestimmter Rassen eine destruierende Wirkung auf Geschwülstzellen ausüben, derart, daß dieThymonukleinsäure--des Zellkerns reduziert wird, was sich mit der Nuklealfärbung nach Feulgen eindeutig nachweisen läßt. Diese Einwirkung dokumentiert sich ausschließlich an den neoplastischen Zellen, während normale Körperzellen niemals angegriffen werden. Mit dem Verschwinden der Thymonukleinsäure aber hört die Lebens- und Vermehrungsfähigkeit der Krebszelle auf, und es ist auf diese Weise dasselbe Resultat erreicht, das auf anderem Wege durch die mitosehemmenden Mittel (Stickstofflost, Kolchizin, Urethan u. a.) versucht wird, mit dem Unterschied, daß die zuletzt genannten Stoffe hochgiftiger Natur sind und nur in quantitativer Hinsicht einen Unterschied in der Schädigung des Zellkerns machen, derartig, daß diese Schädigung schon in geringerer Konzentration die Tumorzelle trifft, jedoch schon eine gering erhöhte Dosis auch die normalen KörperzeIlen angreift.
• Diese Nachteile treten bei der neuen Behandlung mit lebenden Hefezellen niemals auf, es handelt sich also um einen qualitativen Unterschied, den das angreifende Agens zwischen normaler und kranker Zelle macht.
• Es wurde ferner gefunden, daß die zunächst in -vitro gemachten Beobachtungen am lebenden Warmblüterorganismus (bei Mäusen mit Spontantumoren) bestätigt wurden. Durch Experimente konnte weiter festgestellt werden; daß nicht jeder Hefestamm mit jeder Geschwulstart reagiert, daß also ein Gesetz der Spezifität vorliegt, und daß die Einwirkung auf den Zellkern nur von der lebenden Hefezelle ausgeht, während Preßsäfte (Autolysate, isolierte Enzyme oder Enzymgruppen) wirkungslos bleiben. Es handelt sich demnach um eine vitale Funktion der Hefe, d'ie nur zu erwarten ist, solange die im Blut kreisende Hefezelle lebt. Unsere Untersuchungen ergaben nun, daß die Lebensdauer einer Hefezelle nach Einspritzung in den Warmblüterorganismus nur kurz ist. Diese Kurzlebigkeit wird hervorgerufen durch das völlig veränderte Milieu; während für die meisten hier verwendeten Hefen eine Temperatur von 300.C als maximal für deren normale Lebensfunktionen bekannt ist, herrscht im Warmblüterorganismus eine Temperatur von 370 C und darüber; während für die gleichen Hefen eine Wasserstoffionenkonzentration von 4,5 bis höchstens 5,5 lebensnotwendig ist, finden sie im Blut eine solche von 7,2 vor. Es war daher Aufgabe, die zur Verwendung kommenden Hefen durch besondere Züchtungsmethoden thermostabil zu machen und an den p-Wert des Blutes anzugleichen.
• Es ist nun gelungen, Hefen zu züchten, die die Forderung nach Thermostabilität und Lebensfähigkeit bei einem pE von 7,2 erfüllen, die ferner durch Vereinigung mehrerer, sich nicht gegenseitig hemmender Stämme relativ multivalent sind, so daß die Wirkungsbeschränkung durch die Spezifität aufgehoben ist.
• Nachdem durch die geschilderte Verlängerung der Lebensdauer der virale Effekt der Hefezelle im Sinne einer verlängerten Einwirkung auf den neoplastischen Zellkern erreicht werden konnte, mußten zur Verstärkung der Stoffwechselwi4ng auch noch andere Wege eingeschlagen werden. Hier war Arbeitsziel, dem Protoplasma der Krebszelle die Stoffe zu entziehen, die es zu seiner pathologischen Vergärung benötigt, gleichzeitig aber den Organzellen des Körpers, die bereits in den abwegigen Stoffwechsel mit einbezogen waren, wieder zur Oxydation zu verhelfen. Als Mittel zu diesem Zweck dienen die im Zellkörper der Hefe vorhandenen Wirkstoffe teils enzymatischer, teils katalytischer Natur. Durch Zusatz von Serumeiweiß, Magnesium-, Mangan- und Kobaltsalzen, Aneurin und Lactoflavin zur Nährflüssigkeit der Hefen wurde eine außerordentlich starke Steigerung des Oxydationsvermögens, wie auch der Synthese von Haemin und Lactoflavin erreicht. Die Rückwirkung auf den krebskranken Organismus besteht in einem Entzug des Wachstumsreizes auf die Tumorzelle und in einer Anregung zu erhöhter Produktion von Cytochrom als integrierendem Glied der zellularen Atmung. Gleichzeitig ist eine günstige Einwlirkung auf das blutbildende System (Kobalt) beobachtet worden.
• Ausführungsbeispiel Zur' Züchtung der als Krebstherapeutikum benutzten Spezialhefekultur wird folgendermaßen verfahren: Als Hefestämme finden durch Züchtung an Körpertemperatur und Blut-p-Wert gewöhnte unter- und obergärige Hefen Verwendung. Von vielen auf ihre Brauchbarkeit untersuchten Stämme erwiesen sich Arten der Gattung Saccharomyces cerevisiae und ellipsoideus wie Carlsbergensis, Saaz, Bordeaux, Preßhefe M sowie « Schizosaccharomyces Pombe und andere als besonders günstig. Von den genannten Stämmen werden Einzelkulturen in folgender Weise angereichert.
• Ein Nährboden folgender Zusammensetzung; 100,0 ml Vorderwürze, 25,0 ml 500/obige Magnesiumsulfatlösung, 2,0 ml Io°/oige Manganchloridlösung, 0,5 ml 50/obige Kobaltsulfatlösung, I,2 ml Lactoflavinlösung (I mg/ml), 4,0 ml Aneurinlösung (I mg/ml), I5,0 ml Serumeiweiß, eingestellt auf pE 7,2, wlird mit je einer Platinöse obiger Stämme beimpft. Der Kulturansatz wird bei 370 C bis zur gewünschten Anreicherung bebrütet. Die gewonnene und mit obigen Stoffen angereicherte Hefe wird von der Nährflüssigkeit unter sterilen Bedingungen getrennt und mit steriler physiologischer Kochsalzlösung so lange gewaschen, bis alle Nährbodenreste entfernt sind.
• Dann wird unter sterilen Bedingungen eine Hefesuspension in physiologischer Kochsalzlösung mit einer Zellzahl von 40 Millionen Zellen pro ml angefertigt. Die auf diese Weise gewonnene Hefesuspenslion wird unter sterilen Bedingungen in sterile Glasampullen mit I ml Inhalt abgefüllt.
• Von den aufgezählten Hefestämmen können auch Kulturen mit veränderten Mengenverhältnissen des angegebenen Nährbodens hergestellt werden, Die Änderung des Nährbodens richtet sich nach der mehr oder weniger starken gewünschten therapeutischen Wirkung.
• Die Zellenzahl pro ml des Krebstherapeutlikums kann nach Verträglichkeit des Kranken mehr oder weniger als 40 Millionen Zellen pro ml betragen.
• Die Züchtung der Hefen kann ferner mit und ohne Belichtung erfolgen.
• Die in den Nährboden eingeimpfte Hefeaussaatmenge kann variiert werden.
• An Stelle eines flüssigen Nährbodens kann auch ein fester Nährboden Verwendung finden, der der jeweiligen Zusammensetzung des angegebenen flüssigen Nährbodens entspricht.
• Schliießlich können auch Mischungen mehrerer Stämme Verwendung finden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Krebstherapeutikums, dadurch gekennzeichnet, daß besonders ausgewählte, an Bluttemperatur und Blut-p-Wert gewöhnte, mit Wirkstoffen, Spurenelementen, radioaktiven Isotopen und Serumeiweiß angereicherte Hefen bei Bluttemperatur gezüchtet, mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und die Suspension der lebenden Zellen in physiologischer Kochsalzlösung auf eine bestimmte therapeutisch wirksame Dichte eingestellt werden, worauf die Abfüllung unter sterilen Bedingungen in Ampullen erfolgt. ~~~~~~~~~ Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 275 432, 579 909, 633 659, 66I 260, 697 104, 720 ovo7, 733 598, 803 593, 845033; schweizerische Patentschrift Nr. 233 547; britische Patentschrift 396 206; USA.-Patentschriften Nr. 2 276 7Io, 2 328 025.