DE915973C - Verfahren zur Herstellung von haemostatisch wirkenden Pfropfen und Verbaenden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von hämostatisch wirkenden Pfropfen und Verbänden In der Chirurgie werden bereits hämostatisch wirkende, aus Fibrin- und Cellulosederivatschwämmen bestehende Pfropfen und Verbände benutzt, die eine Thrombinlösung enthalten. Diese Pfropfen und Verbände werden so gebrauchsfertig gemacht, daß man sie unmittelbar vor der Verwendung in die Thrombinlösung eintaucht. Diese Verwendung macht es notwendig, daß die Schwämme aus wasserunlöslichem Material hergestellt werden, da sie sonst bei der Benetzung mit der Thrombinlösung zusammenfallen würden.
• Solche Schwämme haben den großen Nachteil, daß sie vom Organismus bedeutend schlechter resorbiert werden als lösliche Substanzen.
• Um diesem Nachteil zu begegnen, verwenden verschiedene Autoren statt dieser Schwämme lösliche Gelatinegelees, die sie kurz vor Gebrauch in eine Thrombinlösung eintauchen. Die Durchtränkung eines solchen Gelees mit der Thrombinlösung ist aber schwierig und verläuft sehr langsam; ferner können die Pfropfen und Verbände, wenn sie mit der Thrombinlösung vollgesogen sind, nicht lange aufbewahrt werden, da das Thrombin in Gegenwart von Wasser nicht stabil ist und sehr rasch an Wirksamkeit verliert. Außerdem wurde festgestellt, daß das Thrombin eine Verminderung des Geliervermögens der Gelatine bewirkt.
• Es ist auch bereits bekannt, resorbierbare, inWasser unlösliche Gelatineschwämme durch Verschäumen von Gelatinelösungen und Trocknen der Schwämme unter Hitzeeinwirkung oder Formaldehydbehandlung herzustellen. Derartige Schwämme hat man unmittelbar vor der Verwendung auch bereits mit Thrombinlösungen befeuchtet.
• Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man leicht zu handhabende hämostatisch wirkende Pfropfen und Verbände aus löslicher Gelatine dadurch herstellen kann, daß man einer Gelatinelösung Thrombin zusetzt, die erhaltene Lösung in Schaum verwandelt, diesen Schaum bei tiefer Temperatur im Vakuum trocknet und den so erhaltenen thrombinhaltigen Gelatineschwamm in geeignete Form bringt. Gemäß diesem Verfahren werden hämostatisch wirkende Pfropfen und Verbände erhalten, die aus einer leichtlöslichen Gelatinethrombinmasse von watteähnlichem Aussehen bestehen. Diese Pfropfen und Verbände brauchen vorher nicht in Thrombinlösung getaucht zu werden, sie können unmittelbar auf die Wunde, wo sie eine sehr rasche Hämostase bewirken, gelegt werden; Das aus der Wunde ausfließende Blut wird in die schwammige Masse aufgesogen und löst den Gelatinebestandteil auf; das dabei frei werdende Thrombin bewirkt sofort die Verwandlung des Fibrinogens in -Fibrin. Auf der Wunde bildet sich auf diese Weise ein Fibrinfilm, welcher den Verschluß der Wunde bewirkt und den Blutfluß hemmt. Dieser Film haftet so stark auf der Oberfläche der Wunde, daß ein zusätzlicher Verband nicht notwendig ist.
• In vitro wird die Wirksamkeit der Pfropfen folgendermaßen gezeigt.
• In einem Reagenzglas (etwa I cm ) werden einige Pfropfen zu einer Kolonne von ungefähr 5 cm Höhe lose eingestampft. Darauf werden 5 ccm 37"C warmes Plasma gegossen. Das Plasma wird in die schwammartige Masse eingesogen und gerinnt so schnell, daß das Reagenzglas unmittelbar nach dem Eingießen umgekehrt werden kann, ohne daß das Plasma abfließt.
• Der Gelatine-Thrombin-Masse können verschiedene Antiseptica zugesetzt werden, ohne daß die Wirksamkeit der Verbände und Pfropfen dadurch leiden würde: Thymol, ein Gemisch von p-Oxybenzoesäuremethyl-und -propylester, Sulfanilamide, wie 5-Sulfanilamido-3, 4-dimethyl -isoxazol und vernarbungsbeschleunigende Substanzen, wie d(+)-a, y-Dioxy-fl, fl-dimethylbutyryl-y'-oxypropylamid.
• Die Gelatine übt auf das in Lösung befindliche Thrombin eine deutliche Schutzwirkung aus. So verliert eine wäßrige, 5 0/o Gelatine enthaltende Thrombinlösung langsamer an Wirksamkeit als eine gleiche Lösung ohne Gelatine.

  Wäßrige Wäßnge

  Thrombinlösung | Throinbin- und

  Gelatinelösung

  5500 Th.-E,Iccm 7500Th.-Eccm

  Nach 24 Stunden ... zu zu | 4000 | 7500

  - 48 . ... 2500 5500

  - 72 - ... 350 4000

  Beispiel I Zu IOO ccm destilliertem Wasser werden 5 g Blattgelatine zugesetzt, worauf auf 80QC erwärmt wird. Die erhaltene etwas trübe Lösung wird warm durch ein Seitz-Filter filtriert und, wenn notwendig, auf einen pH-Wert von 6,6 gestellt.
• Nun werden zu 50 ccm der erhaltenen, auf 20"C abgekühlten Lösung IO ccm einer Thrombinlösung mit einem Tbrombingehalt von IO UOO Einheiten pro Kubikzentimeter zugesetzt. Diese Thrombinlösung wird mit Hilfe eines Thrombinpräparates hergestellt, dessen Gehalt titrimetrisch zu 100 Th.-E/mg bestimmt wurde.
• Es bildet sich eine leichte Trübung, die durch Sterilisierung mittels eines Seitz-Filters entfernt wird.
• Die klare Lösung wird durch Einblasen von steriler Luft mittels einer Sinterglasplatte und durch Schlagen mit Hilfe eines Schlagbesens in einen voluminösen Schaum venvandelt. Dieser wird dann auf ein Blatt ausgebreitet, bei tiefer Temperatur eingefroren und im Hochvakuum bei - 5" C entwässert.
• Beispiel 2 In Ioo ccm warmem destilliertem Wasser werden 70 mg Thymol gelöst, der Lösung werden 5 g Gelatine zugesetzt und das Ganze auf 80°C erwärmt. Im übrigen wird wie im Beispiel I weitergearbeitet.
• Beispiel 3 In 100 ccm destilliertem Wasser werden 20 mg p- Oxybenzoesäuremethylester und 80 mg p-Oxybenzoesäurepropylester gelöst. Die Lösung wird mit 5 g Gelatine versetzt, auf 80"C erwärmt und im übrigen wie im Beispiel I weiterverarbeitet.
• Beispiel 4 5 g Gelatine werden mit 90 ccm destilliertem Wasser auf 80°C erwärmt. In der warmen Lösung werden 2 g fein pulverisiertes 5-Sulfanilamido-3, 4-dimethylisoxazol suspendiert. Das pH wird durch. Zusatz von 5 bis IO ccm normaler Natronlauge auf 6,6 gestellt, worauf sich das Sulfanilamid auflöst. Man erwärmt auf 80"C und verfährt im übrigen wie im Beispiel I.
• Beispiel 5 In 100 ccm destilliertem Wasser werden 0,28 g d(+)-a, y-Dioxy-,B, p-dimethyl-butyryl-y'-oxypropylamid gelöst. Man setzt 5 g Gelatine zu, erwärmt das Ganze auf 80°C und verfährt im übrigen wie im Beispiel 1.

Claims (3)

1. PATENTANSPRUCHE: I. Verfahren zur Herstellung von hämostatisch wirkenden Pfropfen und Verbänden, dadurch gekennzeichnet, daß man einer GelatinelösungThrombin zusetzt, die erhaltene Lösung in Schaum verwandelt, diesen Schaum bei tiefer Temperatur im Vakuum trocknet und den so erhaltenen thrombinhaltigenGelatineschwamm in geeignete Form bringt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man der Gelatinelösung Antiseptica zusetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der Gelatinelösung vernarbungsbeschleunigende Stoffe zusetzt.

   Angezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 47in59; Proc. of the Soc. for Experimental Biology and Medicine 1945.