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Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-4-carboxyphenylisothiocyanaten
Es wurde gefunden, daß man zu neuen wertvollen 3-Oxy-4-carboxyphenylisothiocyanaten
oder deren in der Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe substituierten Derivate gelangen
kann, wenn man Thiophosgen und 4-Amino-2-oxybenzoesäure bzw. ihre Derivate im Molverhältnis
von etwa Z : z in saurem Medium und in Gegenwart von Wasser aufeinander einwirken
läßt. Man erhält Verbindungen, «-elche sich durch ihre therapeutische Verwertbarkeit,
vor allem in der Tuberkulosebekämpfung, auszeichnen.
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Als Verbindungen, welche mit Thiophosgen nach vorliegendem Verfahren
umgesetzt werden können, seien genannt: 4-Amino-2-oxybenzoesäure selbst sowie ihre
Salze, z. B. Alkali- und Erdalkalisalze, weiterhin 4-Amino-2-oxybenzoesäureester,
z. B. der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Isobutylester, Ester von Glykolmonomethyläther,
Dimethylaminoäthanol, Chloräthylalkohol, Halb- und Diester des Glykols und anderer
Polyalkohole, Phenylester und Derivate davon. Auch Amide der 4-Amino-2-oxybenzoesäure
mit Ammoniak, primären bzw. sekundären Aminen sind der Reaktion zugänglich.
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Die an der Oxygruppe substituierten Derivate sind z. B. die Äther,
Acylierungsprodukte, wie die entsprechenden 0-Acetyl-, O-Propionyl- und 0-Benzyl-Verbindungen,
und insbesondere auch Derivate der Kohlensäure, wie Urethane oder unsymmetrische
Kohlensäureester. Auch solche Derivate der 4-Amino-2-oxybenzoesäure, die sowohl
an der Carboxylgruppe wie an der Oxygruppe substituiert sind, können erfindungsgemäß
mit Thiophosgen umgesetzt werden.
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Das Verfahren wird so ausgeführt, daß man in Wasser oder in einem
organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser zu der 4-Amino-2-oxybenzoesäure
oder
ihren Derivaten, in saurem Medium, bei niedriger Temperatur, zweckmäßig zwischen
o und 5o', unter sehr gutem Rühren die berechnete Menge Thiophosgen zufließen läßt.
Man kann säurebindende Mittel, wie z. B. Kreide, Magnesiumcxyd, oder Dinatriumphosphat
zugeben, jedoch ist dies in vielen Fällen nicht notwendig. Die Isothiocyanate scheiden
sich entweder in fester Form aus und können dann in einfacher Weise durch Absaugen
und Umkristallisieren isoliert werden, oder sie sind in dem Lösungsmittel, in dem
sie hergestellt wurden, gelöst und werden nach Abdestillierung des Lösungsmittels
in üblicher Weise gereinigt.
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Es ist überraschend, daß sich auch die an der Carboxylgruppe nicht
substituierten Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung in guter Ausbeute mit
Tlhiophosgen umsetzen lassen, da es bekannt ist, daß die Carboxylgruppe leicht abgespalten
wird. Die neuen Verbindungen sollen als solche Verwendung finden oder zur weiteren
chemischen Umsetzung herangezogen werden.
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Beispiel i 61,2 Gewichtsteile 4-Amino-2-oxybenzoesäure werden mit
verdünnter Natronlauge in 16oo Gewichtsteilen Wasser gelöst. Die alkalische Lösung
wird alsdann mit verdünnter Essigsäure eben angesäuert. Bei 1o bis 15' läßt man
unter starkem Rühren in i Stunde 52 Gewichtsteile Thiophosgen zutropfen. Nach sechsstündigem
Rühren ist kein Thiophosgen mehr nachweisbar; das Isothiocyanat hat sich als voluminöses,
weißes Pulver abgeschieden. Eine Probe, mit verdünnter Salzsäure und Natriumnitrit
versetzt, kuppelt nicht mehr mit einer sodaalkalischen Lösung von 2-Naphthol-3,6-disulfosäure,
woraus hervorgeht, daß die Aminooxybenzoesäure umgesetzt ist.
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Zur Aufarbeitung saugt man ab, wäscht sorgfältig mit Wasser, preßt
gut ab und trocknet bei gewöhnlicher Temperatur im Vakuum. Die Ausbeute ist nahezu
quantitativ.
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Das 3-Oxy-4-carboxy-phenyl-isothiocyanat kristallisiert in Nadeln
aus 4o bis 5o Teilen Chlorbenzol. Zersetzungspunkt 195 bis 197'; das nicht kristallisierte
Rohprodukt zeigt denselben Zersetzungspunkt.
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Beispiel --
Zu einer Mischung von 15 Gewichtsteilen Thiophosgen,
Zoo Gewichtsteilen Wasser, 1o Gewichtsteilen Äthylenchlorid und 2 Gewichtsteilen
konzentrierter wäßriger Salzsäure, die sich in einem Dreihalskolben mit Rührer,
Thermometer und Tropftrichter befindet, läßt man unter starkem Rühren die neutrale
Natriumsalzlösung von 15,3 Gewichtsteilen 4-Amino-2-oxybenzoesäure in Zoo Gewichtsteilen
Wasser in 30 Minuten zufließen und rührt weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur,
bis das Thiophosgen verbraucht ist. Alsdann enthält eine Probe des als feines Pulver
ausgeschiedenen Reaktionsproduktes keine diazotierbare Aminooxybenzoesäure mehr.
Das 3-Oxy-4-carboxyphenylisothiocyanat wird abgesaugt und das Rohprodukt, wie in
Beispiel z beschrieben, gereinigt. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
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Beispiel 3 3o Gewichtsteile Thiophosgen werden in 175 Gewichtsteilen
Äthylenchlorid gelöst; die Lösung wird in einem Rührkolben von 1 1 mit Zoo Gewichtsteilen
Wasser überschichtet. Zu dieser Mischung läßt man unter starkem Rühren bei 2 bis
5' in 30 Minuten eine Lösung von 33,4 Gewichtsteilen 4-Amino-2-oxybenzoesäuremethylester
(Fp. 12o') in 175 Gewichtsteilen Äthylenchlorid zutropfen, fügt portionsweise
6o Ge`vichtsteile kristallisiertes Natriumacetat zu und rührt 4 Stunden bei o bis
5' nach, bis eine abgedunstete Probe der Ölschicht roh scharf bei 7o bis 72' schmilzt.
Die Ölschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum bei 40' verdunstet.
Man erhält 4o Gewichtsteile 3-Oxy-4-carbomethoxy-phenylisothiocyanat von der Formel
Durch Umkristallisieren aus 4 Teilen Benzin vom Kp. 6o bis ioo' erhält man die Verbindung
in derben, langen Prismen vom Fp. 73 bis 74'.