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Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiouracilverbindungen
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten
Thiouracilen. Dieses Verfahren besteht darin, @d'aß Dil<eten miteiner Verbindung
der Formel RIHN-CS-NIR2, in der R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl- oder
Arylreste bedeuten und wenigstens eine dieser Gruppen ein Wasserstoffatom oder ein
Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, umgesetzt wird.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel durchgeführt,
das ein Lösungsmittel für den als Ausgangsmaterial benutzten Thioharnstoffabkömmling
ist. Derartige Verdünnungsmittel sind beispielsweise die üblichen organischen Lösungsmittel,
wie Eisessig, Alkohole, z. B. Methylalkohol oder Äthylalkohol u. dgl., Äther, z.
B. Äthyläther, Isopropyläther, Dioxan u dgl. Ester, z. B. Äthylacetat, Ketone, z.
B. Aceton oder Methyläthylketon u. dgl., aromatische Kohlen-Wasserstoffe, z. B.
Benzol, Toluol u. dgl., und chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Tetrachloräthan u. dgl. Die Temperatur, ;bei welcher die Reaktion durchgeführt werden
kann, scheint nicht entscheidend zu sein, und Temperaturen zwischen 40 und aoo°,
vorzugsweise von etwa roo°, haben sich als brauchbar erwiesen. Die Reaktion verläuft
sehr lebhaft, so daß Kühlung erforderlich sein kann. Die Reaktion wird daher zweckmäßig
beim Siedepunkt des benutzten Verdünnungsmittels durchgeführt, wodurch ,die Reaktionswärme
zum Verdampfen des Lösungsmittels verbraucht wird. Das in diesen Fällen benutzte
Lösungsmittel soll daher einen Siedepunkt besitzen, der in der Nähe der Temperatur
liegt, bei welcher man die Reaktion auszuführen wünscht. Die Reihenfolge und :die
Art und Weise, in welcher die Reaktionskomponenten gemischt werden, ist ohne Bedeutung.
Das
erzeugte substituierte Thiouracil kann in beliebiger geeigneter Weise von dem Reaktionsprodukt
getrennt werden.
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Als Ausgangsprodukt für die Durchführung vorliegender Erfindung können
beispielsweise Thioharnstoff, Methylthioharnstoff, Äthylthioharnstoff, N Nl-Dimethylthioharnstoff
(Rl=C H3, R2=C H3), N Nl-Diäthylthioharnstoff, N Nl-Methyl-äthylthioharnstoff (Rl=CH3,
R2=C2H5), Phenylthioharnstoff (R1 = H, R2 = C6 H5), N Nl-Methyl-phenylthJoharnnstoff
(R1 = C H3, R2 = C6 H5), N Nl-Äthylphenyl.thioharnstoff, Cyclohexylthioharnstoff
(R1 =H, R2 = C6 Hll), N Nl-Methyl-cyclohexylthioharnGtoff (R1 = C H3, R2 = C5 H11)
und Bentzylthioharnstoff (R1 = H, R2 = C7 17) benutzt werden.
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Der als Ausgangsprodukt benutzte Thioharnstoff kann auch in Form seiner
Salze, 'beispielsweise als Halogenwassers.toffsalz, benutzt werden, inwelchem Fall
die Reaktion in Gegenwart von alkalischen Verbindungen durchgeführt wird, um die
Base in Freiheit zu setzen.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann durch :die folgenden
Formeln dargestellt werden:
Wenn der als Ausgangsmaterial benutzte Harnstoff symmetrisch ist, so sind,die beiden
entstehenden Produkte die gleichen. Ist er dagegen unsymmetrisch, so wird ein Gemisch
der isomeren Produkte erhalten, obgleich eines der Isomeren indem erhaltenen Produkt
vorherrschen kann. Die in der Anmeldung angewendete Bezeichnung der Thi& uracile
entspricht den obigen Formeln.
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In Sonderheit befaßt sich die Erfindung mit der Herstellung von 4-Methylthiouracil
durch den Umsatz von Diketen mit Thioharnstoff.
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Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten Thiouracile können
unter geeigneten Bedingungen, wie durch Erhitzen mit kon.z. Salzsäure auf etwa 16o,°',
zu den entsprechenden Uracilen hydrolisiert werden.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Die angegebenen Gewichts- und Volumteile stehen in gleichem Verhältnis zueinander
wie Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i 22,5 Gewichtsteile Diketen (94gewichtspro:-zenti.g)
wurden schnell unter Umrühren zu einer Lösung von i9 Gewichtsteilen Thioharnstoff
in 5o Volumteilen Eisessig gegeben, die auf i io°, gehalten wurden. Das Reaktionsgemisch
wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert, wobei 2@o Gewichtsteile
4-Methylthiouracil (6-Oxy-4-methyl-2-mercaptopyrimidin) anfielen. Beispiel e 8,6
Gewichtsteile Diketen (97gewichtsprozentig) ,wurden, innerhalb 1/2 Stunde einer
umgerührten, unter Rückfluß erhitzten Lösung von 13,2 Gewichtsteilen N, NI-Diäthylthioharnstoff
in 2o Volumteilen Eisessig zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Mischung eine
weitere 1/2 Stunde erhitzt und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 16,5
Gewichtsteile eines Öls erhalten wurden, das dann kristallisierte. Durch Umkristallisation
dieses Produktes aus wäßrigem Methylalkohol wurden 12,1 Gewichtsteile reines 1,3-Diäthyl-4-methylthäouracil
(1, 3-Diäthyl-4-methyl-6-oxy-2-merCaptopyrimidin) vom Schmelzpunkt 97 bis 98'o erhalten.
Beis,piel3 z3 Gewichtsteile Diketen (Reinheitsgrad 97 Gewichtsprozent) wurden innerhalb
1/2 Stunde einer gerührten, unter Rückfluß erhitzten Lösung von 38 GewichtsteilenPhenylthioharnstoff
in ioo Volumteilen Essigsäure zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Mischung
eine weitere 1/2 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, worauf 5o Volumteile Eisessig
abdestilliert wurden. Der Destillationsrückstand wurde mit Wasser versetzt und das
Produkt abgekühlt, wobei 34 Gewichtsteile eines kristallinischen Niederschlages.
ausfielen. Dieser Niederschlag wurde aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert, wodurch
reines i-Phenyl-4-methylthiouracil (i-Phenyl-4-methyl-6-oxy-2-mercaptopyrimidin)
vom Schmelzpunkt 2660 erhalten wurde. Der rohe Niederschlag kann auch noch 3-Phenyl-4-methylthiouracil
enthalten. Beispiel 4 8,6 Gewichtsteile Diketen (Reinheitsgrad 97 Gewichtsprozent)
wurden innerhalb 1/2 Stunde einer gerührten, unter Rückfluß erhitzten Lösung von
13,2 Gewichtsteilen N, Nl-D@iäthylthioharnstoff in 2o Volumteilen Dioxan zugesetzt.
Nach beendetem Zusatz wurde das Gemisch eine weitere 1/2 Stunde unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Darauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 17,8 Gewichtsteile
eines Festkörpers anfielen, aus dem nach dem Umkristallisieren 11,5 Gewichtsteile
reines 1, 3 - Diäthyl - 4 - methylthiouracil. (1, 3 - Diäthyl-4-methyl-6-oxy-2-mercaptopyrimidin)
erhalten wurden. Beispiels Das im Beispiel 4 beschriebene- Verfahren wurde unter
Verwendung von Benzol bzw. Chloroform und Äthylacetat an Steile von Dioxan wiederholt.
In
allen Fällen wurden etwa die gleichen Ausbeuten an i, 3-Diäbhyl-4-methylthiouracil
erhalten.
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Beispiel 6 $,6 Gewichtsteile Diketen (Reinheit 98 Gewichtsprozent)
wurden innerhalb 1/4 Stunde einer umgerührten, unter Rückfluß zum Sieden erhitzten
Lösung von g Gewichtsteilen Methylthioharnstoff in 25 Volumteilen Eisessig zugesetzt.
Nach beendetem Zusatz wurde das Gemisch weitere 2o Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Das Produkt wurde dann abgekühlt und mit Wasser versetzt, wobei 4,6 Gewichtsteile
eines. kristallinen Niederschlages vom Schmelzpunkt von 235 bis 2q.5°- anfielen,
der in der Hauptsache aus 3, 4-Dimethylthiouracil bestand. Bei der Hydrolyse des
Niederschlages mit wäßriger Salzsäure bei 16o° wurde 3, 4-Dirnethyluracil erhalten.
Beispiel? 13,3 Gewichtsteile Diketen (Reinheit 97 Gewichtsprozent)
wurden innerhalb io Minuten einer unter Rückfluß zum Sieden erhitzten Lösung von
25 Gewichtsteilen N-Phenyl-N1-methylthioharnstoff in 50 Volumteilen Eisessig
zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Mischung weitere 15 Minuten unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt, worauf ,die Lösung konzentriert und mit Wasser versetzt wurde.
Beim Abkühlen der Lösung fielen 23,5 Gewichtsteile i-Phenyl-3, 4-dimethylthiouracil
(i-Phenyl-3, 4-dimethyl-6-oxy-2-mercaptopyrimidin) vom Schmelzpunkt 197 bis
ig9° aus. Die erfindungsgemäßen Produkte können beispielsweise als Zwischenprodukte
bei der Herstellung von wertvollen chemischen Verbindungen und als pharmazeutisch
wirksame Mittel Anwendung finden.