DE1620512C3 - 11.03.65 Japan 40-14357 Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen Estern der 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-pyridlndicarbonsäure - Google Patents

Description

CH₃

CH = N

(H)

OR

CH₂COOR'

HC-X

Il
HC-X

(III)

in der X jeweils die oben beschriebene Bedeutung hat, weiter umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der 5-Niederalkoxyoxazolyl-(4)-essigsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur "Herstellung von niedermolekularen Estern der 2-Mcthyl-3-hydroxy-4,5-pyridindicarbonsäure. Unter die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gehören dem Vitamin B₆ strukturell sehr nahestehende Verbindungen, die wiederum wertvolle Ausgangsprodukte für dessen Synthese darstellen.

In Khim, Nauka i. Prom., 2 (1957), S. 666 und 667, wird die Umsetzung von alkylsubstituierten Oxazolen mit Maleinsäure oder Maleinsäureanhydrid beschrieben. Als Reaktionsprodukte entstehen die entsprechenden Cinchoneronsäuredcrivate.

In J.Org.Chem., 27 (1962), S. 27.05 und 2706, wird die Reaktion von 4-Methyl-5-äthoxyoxazol mit Dienverbindungen zu Pyridoxinen beschrieben. Für diese Umsetzung ist ein saurer Katalysator erforderlich.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen Estern der 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-pyridindicarbonsäure der allgemeinen Formel I

IO

in der X jeweils einen niedermolekularen Alkoxycarbonylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) einen Niederalkyl-N-formylasparaginsäureester mit einem sauren dehydratisierenden Mittel behandelt,

b) die so erhaltene Oxazolverbindung der allgemeinen Formel II

in der R einen niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R' einen niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, alkalisch zur entsprechenden Säure hydrolysiert und schließlich

c) diese Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

40 HO

in der X jeweils einen niedermolekularen Alkoxycarbonylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man

a) einen Niederalkyl-N-formylasparaginsäureester mit einem sauren dehydratisierenden Mittel behandelt,

b) die so erhaltene Oxazolverbindung der allgemeinen Formel II

CH== N

(II)

=c

OR CH₂COOR'

in der R einen niedermolekularen Alkylrest mi' bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R' einen niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, alkalisch zur entsprechender Säure hydrolysiert und schließlich c) diese Säure mit einer Verbindung der allgemeiner Formel III

HC-X

Il

HC-X

(ΠΙ)

in der X jeweils die oben beschriebene Bedeutunhat, weiter umsetzt.

Daß die erfindungsgemäß in Stufe b) verwendeter Oxazolderivatc der allgemeinen Formel Il in diese Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel IΓ reagieren würden, war angesichts des Standes de. Technik überraschend. Die erfindungsgemäß vcrwen dcten Oxazolverbindungen reagieren nämlich mi Maleinsäure oder Maleinsäureanhydrid nicht wk das nach dem in Khim, Nauka i. Prom., 2 (1957 beschriebenen Verfahren zu erwarten gewesen wäre zu den entsprechenden 4,5-Dicarbonsäureverbindun gen, sondern man erhält vielmehr 4-Carboxy-3-hy droxy-2-methylpyridin, S-Hydroxy-o-methyl-nico tinsäure und ein Gemisch dieser beiden Verbin düngen, wobei die Umsetzung von einer Decarbox} licrung begleitet ist.

Auch die Tatsache, daß es aus E. Klingsberj; »Pyridine and Derivatives«, Part 111, S. 357 und 35 (Interscicnce 1962), bekannt ist, daß 2-Pyridinessi!. säure in neutralen wäßrigen Lösungen leicht decarl" oxyliert werden kann, legt das beanspruchte Verfahre

deshalb nicht nahe, weil nach den Erkenntnissen der Anmelderin über den Reaktionsmechanismus der erfindungsgemäßen Umsetzung keine 2-Pyridinessigsäure als Zwischenstufe in dem Reaktionsmechanismus auftritt.

Die in der ersten Verfahrensstufc hergestellten Oxazolderivate der allgemeinen Formel Il sind niedermolekulare Alkylcster der 5 - Nieder - alkoxyoxazolyl-(4)-essigsäurc. Sie werden hergestellt, indem niedermolekulare Alkyl-n-formylaspartate mit einem saurendehydralisierenden Mittel,/. B. Phosphorsäureanhydrid oder Polyphosphorsäure, in innige Berührung gebracht werden. Als niedermolekularer Alkylrest kommt beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe in Frage. Die Reaktion geht zwar in einem geeigneten Lösungsmittel vonstatten (/.. B. in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylenchlorid; in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Hexan; in Älhern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan). jedoch ist die Anwesenheit eines solchen Lösungsmittels nicht wesentlich, sondern eher unerwünscht, da die Ausbeute dieser Reaktion bei Verwendung von Polyphosphat als saures dehydratisierendes Mittel in Abwesenheit eines Lösungsmittels höher ist. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch kann sie gegebenenfalls durch [Erhitzen auf beispielsweise 50 bis 80 C beschleunigt werden.

Der als Reaktionsprodukt der ersten Stufe gewonnene niedermolekulare Alkylester der 5-Nicder-alkoxyoxazolyl-(4)-essigsäure wird anschließend durch Hydrolyse in einem alkalischen Medium in die entsprechende Säure umgewandelt. Die Hydrolyse wird in der alkalischen Lösung von Alkalihydroxyden (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) oder Erdalkalihydroxyden (z. B. Calciumhydroxyd) in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedermolekulare Alkohole (z. B. Methanol oderAlhanol), Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann gegebenenfalls durch Erhitzen beschleunigt werden. Sie kann jedoch auch bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Nach Neutralisation des Reaktionsgemisches mit einer Säure, wie Sulfonsäure. Salzsäure oder Essigsäure, fällt die gewünschte 5-Nieder-alkoxyoxazolyI-(4)-essigsäure an. Bei der Neutralisation ist darauf zu achten, daß die Säure nicht im Überschuß zugesetzt wird, weil der Oxazolring unter stark sauren Bedingungen unbeständig ist. '

In einer weiteren Stufe wird nun die durch Hydrolyse erhaltene freie 5-Nieder-alkoxyoxazolyl-(4)-essigsäure mit einer äthylenischen Verbindung der allgemeinen Formel III zu einem 2-MethyI-3-hydroxy-4,5-disubstituierten Pyridin der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol), Ketone (z. B. Aceton oder Methyläthylketon), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder Dichloräthan), Nitrile (z. B. Acetonitril), Äther (z. B. Dimethyläthcr, Diäthyläthcr oder Dioxan), jedoch ist die Anwesenheit eines solchen Lösungsmittels für die Durchführung dieser Reaktion nicht wesentlich. Die Reaktion kann durch Anwesenheit einer Base, wie Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin oder Trimethylamin, beschleunigt werden.

Sie kann zur Vollendung gebracht werden, indem man die Rcaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur etwa einen Tag oder länger stehenläßt oder sie mehrere Stunden erhitzt und gegebenenfalls mit sauren Katalysatoren, z. B. Sulfonsäure, Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, behandelt. Da bei der vorstehend beschriebenen Reaktion die Decarboxylierung gleichzeitig mit der Kondensationsreaktion stattfindet, werden die Pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I in höherer Ausbeute als bei den bisher bekannten Verfahren erhalten, und bei Verwendung eines Alkylmaleats oder Alkylfumarats als äthylenische Verbindung ist die Reaktion ohne Verwendung eines sauren Katalysators unmittelbar vollendet.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es also möglich, dem Vitamin B₆ nahestehende Verbindungen in höherer Ausbeute und in weniger Stufen als bei den bisher bekannten Verfahren herzustellen.

Außerdem wird bei der Verwendung eines Alkylmaleats oder Alkylfumarats gegenüber der Verwendung einer anderen dienophilen Verbindung, z. B. Maleinsäureanhydrid, Fumarsäure oder Maleinsäure, eine wesentlich höhere Ausbeute an der gewünschten Verbindung erhalten.

In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert; die Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1
(1) Äthyl-5-äthoxyoxazolyl-(4)-acetat

Zu einem Gemisch aus 14 g Phosphorsäureanhydrid und einer pulverförmigen Diatomeenerde werden 80 ml Äthylenchlorid gegeben. Eine Lösung von 10 g Diäthyl-N-formylaspartat in 10 ml Äthylenchlorid wird innerhalb von einer Stunde bei 50 bis 55^aC unter kräftigem Rühren dem Gemisch zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wird es durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natrium-hydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht.

Das so erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid versetzt und geschüttelt, die Methylenchloridschicht getrocknet und dann eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergibt 1,5 g der Ausgangsverbindung und 5,6 g Äthyl-5-äthoxyoxazolyl-(4)-acetat als farblose Lösung vom Siedepunkt 86 bis 90°C/l mm Hg.

Ultraviolettabsorption: A SÜ!"^nol223,5 ηΐμ (= 4,700). Infrarotabsorption: ^''''''151OCm"¹, 3100cm"¹ (C = C), 1670 cm"¹ (C = N), 1740 cm"¹ (-COOC₂H₅).

(2) 5-Äthoxyoxazolyl-(4)-essigsäure

Eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 3 ml Wasser und 15 ml Methanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 10 g ÄthyI-5-äthoxyoxazolyl-(4)-acetat in 5 ml Methanol gegeben. Nach weiterem halbstündigem Rühren des Gemisches wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibende Lösung wird mit 20%iger Schwefelsäure neutralisiert, mit Äthylacetat versetzt und geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 7 g rohe Kristalle von 5-ÄthoxyoxazolyI-(4)-essigsäurc erhalten werden. Die rohen Kristalle werden aus Benzol um-

kristallisiert, wobei farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 80 bis 81°C erhalten werden.

(3) 4,5-Dicarbomethoxy-3-hydroxy-2-melhylpyridin

Ein Gemisch aus 0,50 g 5-Äthoxyoxazolyl-(4)-cssigsäure und 0,84 g Dimethylmaleat (oder Dimethylfumarat) wird 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,60 g 4,5-Dicarbomethoxy-3-hydroxy-2-mcthylpyridin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 140 bis 141° C erhalten werden. Ausbeute 91%.

Elementaranaly.se für C₁₀H₁₁NO₅:

Berechnet ... C 53,33, H 4,92, N 6,72%:

gefunden .... C 53,54, H 4,81, N 6,77%.

Beispiel 2
(1) Methyl-5-mcthoxyoxazolyl-(4)-acetat

70 ml Äthylenchlorid werden zu einem Gemisch aus 12 g Phosphorsäureanhydrid und pulverförmiger Diatomeenerde gegeben. Eine Lösung von 10 g Dimcthyl-N-formylaspartat in 10 ml Äthylen wird dem Gemisch bei 50 bis 55°C innerhalb einer Stunde unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 4 Stunden gerührt. Nach der Abkühlung wird das Gemisch durch Zusatz einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid versetzt und geschüttelt und die Methylenchloridschicht eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes werden 1,3 g der Ausgangsverbindung und 6,4 g Mcthyl-5-mcthoxyoxazolyl-(4)-acctat als farblose Lösung vom Siedepunkt 82 bis 85" C/1 mm Hg erhalten. Ausbeute 70%.

(2) 5-Methoxyoxazolyl-(4)-essigsäure

Eine Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 15 ml Methanol wird innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 5 g Methyl-5-methoxyoxazolyl-(4)-acctat in 5 ml Methanol gegeben. Nach halbstündigem Rühren des Gemisches wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die erhaltene Lösung wird mit 20%iger Schwefelsäure neutralisiert und mit Äthylacetat versetzt und geschüttelt. Die Äthylacclatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4 g rohe Kristalle von 5-Methoxyoxazolyl-(4)-essigsäure erhalten werden. Die rohen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, wobei farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 77 bis 78" C in einer Ausbeute von 87% erhalten werden.

(3) 4,5-Dicarbomcthoxy-3-hydroxy-2-methylpyridin

0,65 g 4,5 - Dicarbomcthoxy - 3 - hydroxy - 2 - methylpyridin wird auf die im Beispiel 1 (3), beschriebene Weise aus 0,50 g 4-Carboxymethyl-5-mclhoxyoxazol und 0,92 g Dimethylmaleat (oder Dimcthylfumarat) erhalten. Ausbeute 96%.

Beispiel 3

(1) Ein Gemisch aus 171 g 4-Carboxymethyl-5-äthoxyoxazol, 430 g Diäthylfumarat und 10 g Wasser wurde 6 Stunden in einem Ölbad unter Rückfluß auf 100 bis 110" C erhitzt. Nach der Reaktion wurden Wasser und Äthanol abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck (130 bis 140"C/ 0,5 mm Hg) destilliert, wobei 235 g 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarbäthoxypyridin in einer Ausbeute von 93% erhalten wurden.

(2) An Stelle von Diäthylfumarat wurde in dem Gemisch von (1) die gleiche Menge Diäthylmaleat verwendet. Es wurden 240 g 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarb-äthoxypyridin in einer Ausbeute von 95% erhalten.

(3) Ein Gemisch aus 171g 4-Carboxymcthyl-5-äthoxyoxazol, 57Og Di-n-butylmaleat und 41 g Wasser wurde 6 Stunden in einem ölbad unter Rückfluß auf eine Temperatur von 100 bis HO⁰C erhitzt Anschließend wurde die Reaktionsmischung au! Raumtemperatur abgekühlt, wobei 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarb-n-butoxypyridin kristallin ausfiel. Die Gesamtausbeule an Kristallen betrug nach Abfiltrieren, Einengen der Lösung und nochmaligem Abkühlen und Filtrieren 90%.

Beispiel 4

(1) Ein Gemisch aus 1,7 g 5-Äthoxyoxazolyl-(4)-essigsäurc und 1,7 g Diäthylmaleat wurde 2 Stunden au: 140° C erhitzt. Anschließend wurde methanolische Salzsäure zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei Kristalle von 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarb-äthoxypyridin ausfielen, die abfiltriert wurden. Die Ausbeute betrug 1,5 g (52%).

(2) Ein Gemisch aus 17 g 5-Äthoxyoxa/.olyl-(4)-essigsäure und 17 g Diäthylmaleat wurde in Gegenwar' von Ionenaustauscherharz auf der Basis von PoIvmethacrylsäure 2 Stunden auf 120° C erhitzt. Da> Reaktionsgemisch wurde dann unter verminderten· Druck fraktioniert destilliert, wobei 17 g 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarbäthoxypyridin erhalten wurden Die Ausbeute betrug 67,2%.

Vergleichsvcrsuche

1. Eine Lösung von 0,5 g 5-Äthoxyoxazolyl-(4)-essigsäure und 0,25 g Fumarsäuredinitril in 3 ml Chloro form wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Naci dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der erhai tene Niederschlag aus dem Reaktionsgemisch durc; Filtration abgetrennt, wobei 0,172 g 4,5-Dicyan-3-h> droxy-2-methylpyridin erhalten wurden. Die Aus beute betrug 38%.

2. Eine Lösung von 1,7 g 4-Carboxymethyl-5-äth oxyoxazol und 1,3 g Fumarsäure in 60 ml Äthanc wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reak tionsgemisch wurde dann auf 40 bis 50"C abgekühl' wobei Kristalle von 4-Carboxy-3-hydroxy-2-methyi pyridin ausfielen, die durch Filtration gesammei wurden. Die Ausbeute betrug 1,35 g (88%), Schmeb punkt 330° C. Durch kernresonanzmagnetische Unter suchungen wurde bestätigt, daß kein 4,5-Dicarbox\ 3-hydroxy-2-methylpyridin gebildet wurde.

3. Eine Lösung aus 1,7 g4-Carboxymethyl-5-äthoxy oxazol und 1,3 g Maleinsäure in 60 ml Äthanol wurd 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann aus der. Reaktionsgemisch das Äthanol abgedampft. Hierbc wurdcn 1,45 g (Ausbeute 95%) eines Gemisches au 4 - Carboxy - 3 - hydroxy - 2 - methylpyridin un< 5-Hydroxy-6-methylnicotinsäure erhalten. Das au kernresonanzmagnetischem Weg bestimmte Verhäl· nis der Bildung dieser beiden Verbindungen betru 1:1. Das Gemisch wurde dann durch fraktionieri Kristallisation in Wasser getrennt. Der Schmelzpunl

der S-Hydroxy-o-methylnicotinsäure beträgt 320 bis 322° C.

Elementaranalyse für C₇H₇NO₃:
Berechnet ... C 54,90, H 4,61, N 9,15%;
gefunden .... C 54,71, H 4,61, N 9,05%.

Durch kernresonanzmagnetische Messungen konnte gezeigt werden, daß kein 4,5-Dicarboxy-3-hydroxy-2-methylpyridin entstanden war.

4. Eine Lösung aus 1,0 g4-Carboxymethyl-5-äthoxyoxazol und 0,58 g Maleinsäureanhydrid in 5 ml Benzol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Benzol abdestilliert, wobei ein gelblicher öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 30 ml verdünnter Salzsäure versetzt, 30 Minuten im Wasserbad auf 50 bis 6O⁰C erwärmt und dann zur Trockne eingedampft. Durch fraktionierte

Kristallisation wurde S-Hydroxy-o-methylnicotinsäure vom Schmelzpunkt 320 bis 322° C und 4-Carboxy-3-hydroxy-2-methylpyridin vom Schmelzpunkt 329 bis 332° C erhalten. Auf kernresonanzmagnetischem Weg wurde festgestellt, daß im Reaktionsgemisch kein 4,5-Dicarboxy-3-hydroxy-2-methylpyridin vorhanden war.

Diese Versuche zeigen im Vergleich zum Beispiel 1 (3), daß mit anderen dienophilen Komponenten als Alky Imaleaten oder Alkylfumaraten geringere Ausbeuten an gewünschter Verbindung erhalten werden.

Die Versuche 2 bis 4 zeigen, daß, wenn als Ausgangsprodukt 4-Carboxymethyl-5-äthoxyoxazol verwendet wird, anders als nach dem in Khim, Nauka i. Prom., 2 (1957), beschriebenen Reaktionsverlauf zu erwarten gewesen wäre, keine 4,5-Dicarbonsäureverbindungen entstehen.

509 544/414

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen Estern der 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-pyridindicarbonsäure der allgemeinen Formel I

HO

(D