DE1620512A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-methyl-3-hydroxy-4,5-disubstituierten Pyridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-methyl-3-hydroxy-4,5-disubstituierten Pyridinen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 2-methyl-3-hydroxy-4,5-disubstituierten Pyridinen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-methyl-3-hydroxy-4,5-disubstituierten Pyridinen der allgemeinen Formel III worin X und Y Cyan-, Hydroxymethyl-, Carboxyl- oder niedere Alkoxycarbonylreste sind. Unter die erfindungsgemä#en Verbindungen gehört das Vitamin B6 selbst sowie diesem strukturell sehr nahestehende Verbindungen, die wertvolle Ausgangsprodukte für die Synthese von Vitamin B6 darstellen.
  • Die Verbindungen der Formel III erhalt man, indem man i0 niedere Alkyl-n-formylasparaginsäuresster mit sauren der dratisierenden Mitteln zu Oxazolderivaten der allgemeinen Formel I umsetzt, worin R einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen und R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet; 2. die erhaltenen Ester der 5-Niedrigalkoxyoxazolyl-(4)-essigsäure der Formel I zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert und 3. die erhaltenen Säuren mit Verbindungen der allgemeinen Formel II worin X und Y die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt.
  • Die in der 1. Verfahrensstufe hergestellten Oxazolderivate der allgemeinen Formel I sind niedere Alkylester der 5-Niedrigalkoxyoxazolyl-(4)-essigsäure. Sie werden hergestellt, indem niedere Alkyl-n-formylaspartate mit einem sauren dehydratisierenden Mittel, z.B. Phosporsäureanhydrid, Polyphosphorsäure usw., in innige Berührung gebracht werden. Als niedere Alkylreste kommen beispielsweise Methyl, äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl in Frage. Die Reaktion geht zwar in einem geeigneten Lösungsmittel vonstatten (z.B. in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Xthylenchlorid, in Kohlenwassertoffen, wie Benzol, Toluol oder Hexan, in Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), Jedoch ist die Anwesenheit eines solchen Lösungsmittels nicht wesentlich sondern eher unerwünscht, da die Ausbeut dieser Reaktion bei Verwendung von Polyphosphat als saures dehydratisierendes Mittel in Abwesenheit eines Lösungsmittels höher ist. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgerührt werden, Jedoch kann sie gegebenenfalls durch Erhitzen auf beispielsweise 50 bis 8Q°C beschleunigt werden.
  • Die neuen Oxazolverbindungen der allgemeinen Formel I haben vorteilhafte Wirkungen auf das Zentralnervensystem, sie zeigen z. B. neben einer beruhigenden auch eine krampflösende Wirkung.
  • Der als Reaktionsprodukt der ersten Stufe gewonnene niedere Alkylester der 5-Niedrigalkoxyoxazolyl- (4)-essigsäure wird anschließend durch Hydrolyse mit einem alkalischen Medium in die entsprechende Säure umgewandelt. Die Hydrolyse wird in der alkalischen Lösung von Alkalihydroxyden (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) oder Erdalkalihydroxyden (z.B. Calciumhydroxyd) in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole (z.B.
  • Methanol, Xthanol usw.), Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann gegebenenfalls durch Erhitzen beschleunigt werden. Sie kann Jedoch auch bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Nach Neutralisation des Reaktionsgemisches mit einer Säure, wie Sulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure usw., fällt die gewünschte 5-Niedrigalkoxyoxazolyl-(4)-essigsäure an. Bei der Neutralisation ist darauf zu achten, daß die Säuren nicht im Überschuß zugesetzt werden, weil der Oxazolring unter stark sauren Bedingungen unbeständig ist.
  • Die Oxazolderivate der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Ausgangsprodukte für die Synthese von Vitamin B6 bzw. diesem strukturell ähnlichen Verbindungen dar.
  • In-einer weiteren Stufe werden nun die durch Hydrolyse erhaltenen freien 5-Niedrigalkoxyoxazolyl- (4 )-essigsäuren mit einer äthylenischen Verbindung der Formel II zu 2-methyl-3-hydroxy-4,5-disubstituierten Pyridinen der Formel III umgesetzt.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Methanol, Propanol usw.), Ker tone (z.B. Aceton, Methyläthylketon usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichloräthan usw.), Nitrile (z.B. Acetonitril), Äther (z.B. DimethylEther, Diäthyläther, Dioxan), Jedoch ist die Anwesenheit eines solchen Lösungsmittels für die Durchführung dieser Reaktion nicht wesentlich.
  • Insbesondere kann beispielsweise bei Verwendung von Fumaronitril als äthylenische Verbindung die gewünschte Verbindung in Abwesenheit eines Lösungsmittels in höherer Ausbeute als in Anwesenheit eines Lösungsmittel erhalten werden. Die Reaktion der Verbindungen (I) und (II) kann durch Anwesenheit einer Base, wie Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, beschleunigt werden. Sie kann zur Vollendung gebracht werden, indem man die Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur etwa einen Tag oder länger stehenläßt oder sie mehrere Stunden erhitzt und gegebenenfalls mit sauren Katalysatoren, z.B.
  • Sulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure usw., behandelt. Da bei der vorstehend beschriebenen Reaktion die Decarboxylierung gleichzeitig mit der Kondensationsreaktion stattfindet, werden die Pyridinverbindungen (III) in höherer Ausbeute als bei den bisher bekannten Verfahren erhalten, und bei Verwendung von Alkylmaleat oder Alkylfumarat als äthylenische Verbindung (II) ist die Reaktion ohne Verwendung eines sauren Katalysators unmittelbar vollendet.
  • Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es also möglich, Vitamin Bs in höherer Ausbeute und mit weniger Stufen als bei den bisher bekannten Verfahren herzustellen.
  • In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert, und die Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht.
  • Beispiel 1 Äthyl-5-äthoxyoxazolyl-(4)-acetat Zu einem Gemisch von 14 g Phosphorsäureanhydrid und einer pulverförmigen Diatomeenerde werden 80 ml Äthylenchlorid gegeben.
  • Eine Lösung von 10 g Diäthyl-N-formylaspartat in 10 ml Athylenchlorid wird innerhalb von 1 Stunde bei 50 bis 55°C unter kräftigem Rühren dem Gemisch zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wird es durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht.
  • Das erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid geschüttelt, die Methylenchloridschicht getrocknet und dann eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergibt 1,5 g einer Ausgangsverbindung und 5,6 g thyl-5-äthoxyoxazolyb-(4j-acetat als farblose Lösung vom Siedepunkt 86 bis 90°C/1 mm Hg.
  • Ultraviolettabsorption: #maxÄthanol 223,5 mu (= 4,700) Infrarotabsorption: γmaxNujol 1510 cm-1, 3100 cm-1 (C=C) 1670 cm-1 (C=N) 1740 cm-1 (-COOC2H5) Beispiel 2 5-Äthoxyoxazolyl-(4)-essigsäure Eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 3 ml Wasser und 15 ml Methanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 10 g Äthyl-5-äthoxyoxazolyl-(4)-acetat in 5 ml Methanol gegeben. Nach weiterem halbstündigem Rühren des Gremisches wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibende Lösung wird mit 20 %iger Schwefelsäurelösung neutralisiert und mit Xthylacetat geschüttelt. Die Xthylacetatschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 7 g rohe Kristalle von 5-Äthoxyoxazolyl-(4)-essigsäure erhalten werden.
  • Die rohen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, wobei farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 80 bis 81°C erhalten werden.
  • Beispiel 3 4,5-Dicyano-3-hydroxy-2-methylpyridin 1) Eine Lösung von 0,50 g 5-Athoxyoxazolyl-(4)-essigsäure und 0,23 g Fumaronitril in 4 ml Chloroform läßt man 2 Stunden auf dem Wasserbad sieden, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei eine klare wäßrige Lösung erhalten wird, die durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure schwach sauer gemacht wird.
  • Die Lösung wird mit Ather ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird zu einer festen Substanz eingeengt, die aus einem Ather-Benzol-Gemisch umkristallisiert wird, wobei 4,5-Dicyano-3-hydroxy-2-methylpyridin in Form von farblosen Kristallen erhalten wird, die Kristallwasser enthalten und bei 89 0C schmelzen. Ausbeute 0,310 g (60 »). Die rohen Kristalle werden aus Benzol unter Dehydratisierung umkristallisiert,- wobei wasserfreie Kristalle vom Schmelzpunkt 190°C erhalten werden.
  • 2) Ein Gemisch von 0,50 æ 4-Carboxymethyl-5-äthoxyoxazol und ,23 g Fumaronitril wird 60 Minuten bei 50 bis 600C gehalten.
  • Anschlie#end wird das Reaktionsgemisch in 1 ml Methanol gelöst.
  • Nach Zugabe von 03 g 35 %iger methanolischer Salzsäure zur Lö-Lösung wird das Gemisch stehengelassen, wobei sich 0,44 g 4,5-Dicane-3-hydroxy-2-methylpyridin in Form von hydratisierten Kristallen vom Schmelzpunkt 89°C abscheiden. Ausbeute 75 %.
  • Beispiel 4 Eine Lösung von 0,50 g 5-Äthoxyoxazolyl-(4)-essigsäure und 0,73 g #-Hydroxycrotonitril in 4 4 ml Methanol läßt man 2 Stunden auf dem Wasserbad sieden, worauf das Lösungsmittel durch Destillation vom Reaktionsgemisch abgetrennt wird. Zum Rückstand wird ein berechnetes Volumen methanolischer Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Anschließend werden Methanol und Wasser zur Lösung gegeben, die stehengelassen wird, wobei sich Kristalle von 4-Cyano-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methylpyridinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 1900C abscheiden.
  • Beispiel 5 4,5-Dicarbomethoxy-3-hydroxy-2-methylpyridin Ein Gemisch von 0,50 g 5-Äthoxyoxazolyl-(4)-essigsäure und 0,84 g Dimethylmaleat (oder Dimethylfumarat) wird 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,60 g 4,5-Dicarbomethoxy-3-hydroxy-2-methylpyridin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 140 bis 141 0C erhalten werden. Ausbeute 91 %.
  • Elementaranalyse: C H N berechnet für C10H11NO5 53,33 4,92 6,72 gefunden 53,54 4,81 6,77 Beispiel 6 1) Methyl-5-methoxyoxazolyl-(4)-acetat 70 ml Xthylenchlorid werden zu einem Gemisch von 12 g Phosphorsäureanbydrid und pulverförmiger Diatomeenerde gegeben. Eine Lösung von 10 g Dimethyl-N-formylaspartat in 10 ml Äthylen wird dem Gemisch bei 50 bis 550C innerhalb 1 Stunde unter kräftigem RUhren zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden gerührt.
  • Nach der Abkühlung wird das Gemisch durch Zusatz einer w§ßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid geschüttelt und die Methylenchloridschicht eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes werden 1,3 g der Ausgangsverbindung und 6,4 g Methyl-5-methoxyoxazolyl-(4)-acetat als farblose Lösung vom Siedepunkt 82 bis 850C/1 mm Hg erhalten. Ausbeute 70 %.
  • 2) 5-Methoxyoxazolyl-(4)-essigsäure Eine Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 3 ml Wasser und 15 ml Methanol wird innerhalb 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 5 g Methyl-5-methoxyoxazolyl-(4)-acetat in 5 ml Methanol gegeben. Nach halbstündigem Rühren des Gemisches wird das Methahol unter vermindertem Druck abgedampft. Die erhaltene Lösung wird mit 20 %iger Schwefelsäurelösung neutralisiert und mit Xthylacetat geschüttelt.
  • Die Xthylacetatschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4 g rohe Kristalle von 5-Methoxyoxazolyl-(4)-essigsäure erhalten werden. Die rohen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, wobei farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 77 bis 78°C in einer Ausbeute von 87 % erhalten werden.
  • 3) 4,5-Dicyano-3-hydroxy-2-methylpyridin 0,43 g 4,5-Dicyano-3-hydroxy-2-methylpyridin werden auf die in Beispiel 3 (2) beschriebene Weise aus 0,50 g 4-Carboxymethyl-5-methoxyoxazol und 0,25 g Fumaronitril erhalten. Ausbeute 75 %.
  • 4) 4,5-Dicarbomethoxy-3-hydroxy-2-methylpyridin 0,65 g 4, 5-Dicarbomethoxy-3-hydroxy-2-methylpyridin wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise aus 0,50 g 4-Carboxymethyl-5-methoxyoxazol und 0,92 g Dimethylmaleat (oder Dimethylfumarat) erhalten. Ausbeute 96 %.

Claims (2)

1) Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel III worin jeder der Reste X und Y einen Cyan-2 Hydroxymethyl-, Carboxyl- oder niederen Alkoxycarbonylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1. niedere Alkyl-n-formylasparaginsäureester in Gegenwart von sauren dehydratisierenden Mitteln zu Oxazolverbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen und R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet; 2. die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert und 3. die Säuren mit Verbindungen der allgemeinen Formel II- worin X und Y dierweiter oben beschriebene Bedeutung haben, weiter umsetzt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der 5-Niedrigalkoxyoxazolyl- (4)-essigsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel II in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
DE19651620512 1964-09-02 1965-09-01 11.03.65 Japan 40-14357 Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen Estern der 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-pyridlndicarbonsäure Expired DE1620512C3 (de)

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