DE890260C

DE890260C - Verfahren zur Herstellung haltbarer Thrombinpraeparate von gesteigerter Wirksamkeit

Info

Publication number: DE890260C
Application number: DEF7791A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Med Marx
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1951-12-04
Filing date: 1951-12-04
Publication date: 1953-09-17

Description

Verfahren zur Herstellung haltbarer Thrombinpräparate von gesteigerter Wirksamkeit Gegenstand des Patents 874 504 ist ein Verfahren zur Herstellung haltbarer Thrombinpräparate von gesteigerter Wirksamkeit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Thrombinpräparate in wäßriger Lösung mit in 9-Stellung basisch substituierten Acridinverbindungen umsetzt.

Bei weiterer Bearbeitung dieses Gebietes wurde nun gefunden, daß man zu ähnlichen Ergebnissen kommen kann, wenn man statt der erwähnten Acridinkörper wasserlösliche Salze von bis-Chinaldinverbindungen verwendet, in denen die beiden Chinaldinreste in 4,6- oder 7-Stellung durch eine aus mehreren Kohlenstoffatomen bestehende Kette, die durch andere Atome oder Atomgruppen, z. B. 0, - > NH, -SO, unterbrochen sein kann, über Sauerstoff- und Stickstoffbrücken, z. B. äther-, amid- oder aminartig, gebunden sind und in denen weitere der genannten Stellen über Sauerstoff- oder Stickstoffbrücken gebundene Substituenten, z. B. eine Amino-, substituierte Amino-, Alkoxy-, Aminoalkoxy, Alkenyloxygruppe, enthalten sein können. Solche Verbindungen sind z. B. Glykol-bis-[q.-aminochinaldyl-(6)]-äther-diacetat, 0-[q.-Aminochinaldyl-(6)]-glykolsäure-N-iß-[6'-äthoxy-chinaldyl- (q.') - amino] -äthyll - amid-diacetat, ß, ß'-bis-[q-Amino-chinaldyl-(6)-oxy]-diäthyläther-diacetat, Glycerin-a, y-bis-[q.-Amino-chinaldyl-(6)]-äther-dihydrochlorid, a, ß-bis-[q.-Amino-z-methylchinaldyl-(6)]-glycerin-äther-dimethylsulfat, a, y-bis-

[4-Amino-chinaldyl-(6) ] -glycerinäther-diäthylchlorid,

a, y-bis-[4-Amino-chinaldyl-(7)]-glycerinätherdiacetat,

Trirnethylenglykol-bis-[4-amino-chinaldyl- (7)]-äther-

diacetat, Glycerin-a, y-bis-(4-[y-diäthylamino-ß-oxy-

propyl]-amino-chinaldyl-(6) j-äther-tetrahydrochlorid,

a, y-bis-[4-Diäthyl-amino-äthylamino-chinaldyl-(6)]-

glycerinäther-tetrahydrochlorid, a, y-bis-[4-Methoxy-

chinaldyl-(6)]-glycerinäther-dimethylchlorid, a, y-bis-

[4-Diäthyl-amino-äthoxy-chinaldyl-(6) ]-glycerinäther-

dihydrochlorid, a, y-bis- [4-Allyl-oxy-chinaldyl-(6)]-

giycerinäther-dihydrochlorid, a, ä -Furan-bis-{carbon-

säure-N-[4-amino-chinaldyl-(6) ]-amid}-dihydrochlorid,

Äthylmalonsäure-bis- [4-amino-chinaldyl-(6) ]-amid- di-

hydrochlorid, 0-[4-Amino-chinaldyl-(6)]-glykolsäure-

N-[4'-amino-chinaldyl-(6')]-amid-dihydrochlorid, bis-

@ß-[4-Amino-chinaldyl-(6)-oxy]-äthyl@-sulfon-dihydro-

chlorid,Trimethylenglykol-bis- [4-Amino-chinaldyl-(6) ]

-äther-dihydrochlorid, N,-N2 bis-[4-Amino-chinaldyl-

(6)]-melamin-trihydrochlorid, bis-[4-Amino-chinaldyl-

(6)-oxäthyl]-methylamin-trihydrochlorid, symmetri-

sches bis-[4-Amino-chinaldyl-(6)-oxacetyl]-äthylendi-

amin-dimethylchlorid. Gegenüber den gefärbten Acri-

dinverbindungen ist hervorzuheben, daß die neuen

Substanzen größtenteils farblos sind. Für die thera-

peutische Verwendung kann man die gewonnenen

Thrombinpräparate in Trockenpräparate, z. B. durch

Gefriertrocknung, überführen.

Weiterhin können den nach dem vorliegenden Ver-

fahren gewonnenen Thrombinpräparaten noch Acce-

leratoren der Thrombinwirkung, beispielsweise Prot-

amine, Stärke, Thrombozytenextrakte oder syn-

thetische Polymere, z. B. Polyvinylpyrrolidon, ferner

Pektin oder Pektinderivate, Alginate oder deren Deri-

vate zugesetzt werden.

Beispiel i

1 1 einer aus Rinderplasma gewonnenen Thrombin-

lösung mit 20/, Trockensubstanzgehalt wird mit

0,4 g Glykol-bis-[4-axnino-chinaldyl-(6)]-äther-diace-

tat in io ccm Wasser gelöst, versetzt, neutralisiert,

nach Bedarf klar zentrifugiert und in an sich bekannter

Weise gefriergetrocknet. Als Endprodukt erhält man

20,4 g eines lockeren Trockenpulvers. Dieses ist in

Wasser klar löslich; es kann in Ampullen abgefüllt

werden und ist unbegrenzt haltbar. Zur therapeu-

tischen Anwendung löst man o,i g dieses Produktes

in 5 ccm Wasser. Man erhält eine Lösung von opti-

maler Wirksamkeit. An Stelle der angeführten Sub-

stanz können gleiche Mengen der folgenden Präparate

verwendet werden: 0-[4-Aminochinaldyl-(6)]-glykol-

säure-N-{ß-[6'-äthoxy-chinaldyl-(4') -amino] -äthyl) l-

amid-diacetat, ß, ß'-bis-[4-Amino-chinaldyl-(6) -oxy]-

diäthyläther-diacetat, Glycerin-a, y-bis-[4-amino-

chinaldyl - (6)] - äther - dihydrochlorid, a, y-bis-[4-

Amino - i-methyl - chinaldyl - (6) ] - glycerin-äther - di -

methylsulfat, a, y-bis-[4-Amino-chinaldyl-(6)]-gly-

cerin-äther-diäthylchlorid, a, y-bis-[4-Amino-chin-

aldyl-(7) ]-glycerinäther-diacetat.

Beispiel 2

11 der in Beispiel i angegebenen Thrombinlösung

wird mit o,2 g Trimethylenglykol-bis-[4-amino-chin-

aldyl-(7)]-äther-diacetat, in io ccm Wasser gelöst,

versetzt und gemäß Beispiel i weiterverarbeitet.

Statt der angeführten Substanz können auch folgende

Verbindungen verwendet werden: Glycerin-a, y-bis-

4 - [y-diäthylamino-ß - oxypropyl] - amino - chinaldyl -

(6)@ - äther - tetrahydrochlorid, a, y -bis - [4 - Diäthyl-

aminoäthylamino - chinaldyl- (6) ]-glycerinäther -tetra-

hydrochlorid, a, y-bis-[4-Methoxy-chinaldyl- (6)] -

glycerin-äther-dimethylchlorid, a, y-bis-[4-Diäthyl-

amino -äthoxy-chinaldyl- (6) ] -glycerinäther- dihydro-

chlorid, a, y-bis-[4-Allyl-oxy-chinaldyl- (6)]-gly-

cerinäther-dihydrochlorid, a,ä -Furan-bis-(carbon-

säure - N-[4- amino -chinaldyl- (6)] - amid)-dihydro-

chlorid.

Beispiel 3

11 der in Beispiel i angegebenen Thrombinlösung

wird mit o,i g Äthyhmalonsäure-bis-[4-amino-chin-

aldyl-(6)]-amid-dihydrochlorid, 0-[4-Amino-chinaldyl-

(6) ] -glykolsäure-N-[4'-aminochinaldyl- (6')] -amid-di-

hydrochlorid, bis - f ß - [q: - amino - chinaldyl- (6) - oxy] -

äthyl)-sulfon-dihydrochlorid, Trimethylenglykol-bis-

[4 - amino - chinaldyl - (6)] - äther - dihydrochlorid, NI-

N2 - bis - [4 - Aminochinaldyl-(6) ] - melamin- trihydro-

chlorid, bis-[4-Amino-chinaldyl-(6)-oxäthyl]-methyl-

amin-trihydrochlorid oder symmetrisches bis-[4-Ami-

no -chinaldyl- (6) - oxacetyl] -äthylendiamin-dimethyl-

chlorid, in io ccm Wasser gelöst, versetzt und gemäß

Beispiel i zu einem Trockenpräparat verarbeitet. Man

erhält ein haltbares Trockenprodukt; o,i g davon in

5 ccm Wasser gelöst ergeben bei der therapeutischen

Anwendung eine sehr gute blutstillende Wirkung.

Beispiel 4

Zu einem nach Beispiel i bereiteten Thrombinansatz

werden vor dem Einfrieren 2o g Stärke gegeben und

homogen verteilt. Man erhält als Endprodukt ein

Trockenpräparat, das eine besonders gute hämostyp-

tische Wirkung zeigt, wenn es in trockener Form auf

die blutenden Stellen gebracht wird.

Beispiel 5

Zu einem nach Beispiele bereiteten Thrombin-

ansatz werden Zoo ccm einer io°/oigen neutralisierten

Pektinlösung gegeben. Die Gefriertrocknung ergibt

ein Trockenpräparat von ausgezeichneter blutstillender

Wirkung.

Beispiel 6

Zu einem nach Beispie13 bereiteten Thrombin-

ansatz werden ioo ccm einer io°/oigeri Polyvinylpyrroli-

donlösung zugegeben und entsprechend den anderen

Beispielen weiterverarbeitet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zurHerstellunghaltbarerThrombinpräparate nach Patent 874 504, dadurch gekennzeichnet, daß man in üblicher Weise gewonnenes Thrombin in wäßriger Lösung mit wasserlöslichen Salzen von bis-Chinaldinverbindungen, in denen die beiden Chinaldinreste in 4,6- oder 7-Stellung durch eine aus mehreren Kohlenstoffatomen bestehende Kette, die durch andere Atome oder Atomgruppen unterbrochen sein kann, über Sauerstoff- oder Stickstoffbrücken gebunden sind und in denen weitere der genannten Stellen ebenfalls über Sauerstoff- oder Stickstoffbrücken gebundene Substituenten enthalten können, umsetzt und gegebenenfalls in Trockenpräparate überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Thrombinpräparaten noch Acceleratoren der Thrombinwirkung zusetzt.