DE887647C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwertbaren Estersaeuren oder deren Salzen aus Methyl-p-tolylcarbinol oder dessen homologen bzw. analogen Verbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwertbaren Estersäuren oder deren Salzen aus Methyl-p-tolylcarbinol oder dessen homologen bzw. analogen Verbindungen Gegenstand des Patents 718 951 ist ein Verfahren zur Umsetzung von Methyl-p-tolylcarbinol mit therapeutisch unschädlichen Dicarbonsäuren zu Estersäuren und Überführung in deren Salze. Dabei wird so verfahren, daB das Carbinol und ein Alkalimetall oder eine Alkaliverbindung des Carbinols mit entsprechenden Mengen von Anhydriden von Dicarbonsäuren, wie Kampfersäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, in einem indifferenten Lösungsmittel zu den Alkalisalzen der sauren Ester umgesetzt wird und gegebenenfalls aus diesen. Salzen mit Hilfe von Säuren die freien Estersäuren abgeschieden und diese mit Basen erneut in Salze übergeführt werden.
• Weitere Versuche haben ergeben, daß das gleiche Verfahren auch erfolgreich anwendbar ist auf eine Reihe von Homologen des Methyl-p-tolylcarbinols.
• Es können z. B. Verbindungen verwendet werden, die an der Carbinolgruppe einen aromatischen und einen aliphatischen oder zwei aromatische Reste aufweisen. Als Beispiele solcher Verbindungen seien genannt Methyl-p-äthylphenylcarbinol, Äthylp-tolylcarbinol, Methyl-xylylcarbinol, Phenyl-xylylcarbinol, Äthyl-xylylcarbinol.
• Diese weitere Ausführungsform des Verfahrens des Patentes 718 951 ist Gegenstand des Patentes 756962. Als Dicarbonsäuren kommen die gleichen therapeutisch unschädlichen Verbindungen, wie Bernsteinsäure, Kampfersäure, Phthalsäure, in Betracht.
• Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch verwertbare Verbindungen aus Methyl-p-tolylcarbinol oder dessen homologen bzw. anologen Verbindungen dadurch herstellen kann, daß man diese Carbinole mit entsprechenden Mengen von Anhydriden therapeutisch unschädlicher Dicarbonsäuren im Schmelzfluß umsetzt, die gebildeten Estersäuren aus der Reaktionsmasse nach üblichen Methoden isoliert und sie anschließend in leichtlösliche Salze überführt.
• Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Überführung von in Wasser unlöslichen oder schwerlöslichen Carbinolen in mehr oder minder, leicht in Wasser lösliche Verbindungen, die mit Vorteil zu therapeutischen Zwecken verwendbar sind. Sie sind unter anderem befähigt, Wirkungen auf die Galle, insbesondere gallesekretionssteigernde Wirkungen auszuüben.
• Durch die Möglichkeit, von verschiedenen Carbinolen auszugehen und diese mit verschiedenen Dicarbonsäuren zu verbinden, ist man in der Lage, eine Vielzahl von therapeutisch anwendbaren, in Wasser leichtlöslichen Erzeugnissen herzustellen und hierdurch Präparate zu erzielen, die für besondere Anwendungszwecke besondere Eignung besitzen.
• Gegenüber dem in der Patentschrift 72 951 beschriebenen ist das vorliegende Schmelzflußverfahren einfacher. Man kann hierdurch nicht nur Lösungsmittel ersparen, sondern man vermeidet das unangenehme Arbeiten mit metallischem Natrium oder mit empfindlichen Carbinolaten. Beispiele i. 40 g (0,4 Mol) Bernsteinsäureanhydrid werden zusammen mit 65,3 g (o,48 Mol) Methyl-p-tolylcarbinol (a-Tolyläthylalkohol) etwa 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 145 bis i65° unter Rückfluß im Schmelzfluß gehalten, wobei zunächst unter der Wärmeeinwirkung Auflösung des Bernsteinsäureanhydrids erfolgt. Nach 1/2 bis 3/4 Stunde hat die grünlichgelbe Flüssigkeit bei etwa 155 bis 16o° eine festere, breiartige Konsistenz angenommen, die auch bei Temperatursteigerung bestehen bleibt. Nach dem völligen Erkalten wird das Reaktionsprodukt unter Kühlung mit verdünnter, etwa 5 °/o iger Natriumcarbonatlösung bis zum Eintritt einer schwach alkalischen Reaktion aufgenommen. Hierbei geht die entstandene Methyl-p-tolylcarbinolbernsteinestersäure als Natriumsalz in Lösung, und das sich ölig abscheidende überschüssige, nicht in Reaktion getretene Carbinol wird nut Äther extrahiert. Durch Zusatz von verdünnter, etwa i5°/oiger Schwefelsäure unter Kühlung zu der klaren, wäßrigen Estersalzlösung bis zur sauren Reaktion wird die sich ölig abscheidende freie Estersäure mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verjagen des Äthers wird der verbleibende Rückstand nochmals mit wenig trockenem Äther aufgenommen, die ätherische Esterlösung von geringen Mengen beigemischter fester Bernsteinsäure abgetrennt und eingeengt. Man erhält die freie Methyl-p-tolylcarbinolbernsteinestersäure mit 96- bis 97 °/o igem Reinheitsgrad in einer Ausbeute von 25 bis 30°/0. (Titration der Estersäure in neutralisiertem, etwa 7o°/oigem Alkohol mit n/io-NaOH gegen Phenolphthalein; i ccm n/io-NaOH entsprechen 0,02363 g Estersäure.) Mit äquivalenten Mengen von Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder organischen 'Basen, z. B. Diäthanolamin, lassen sich verhältnismäßig konzentrierte wäßrige Lösungen der Estersäure herstellen.
• 2. io g (o,i.Mol) Bernsteinsäureanhydrid werden mit 15 g (o,i Mol) Äthyl-p-tolylcarbinol (a-Tolylpropylalkohol) im Ölbad 2 bis 21/z Stunden bei Temperaturen zwischen i40 bis i60° in Schmelze gehalten. Nach anfänglich erfolgter Lösung des Bernsteinsäureanhydrids im Carbinol nimmt die grünlichgelbe Flüssigkeit bald eine festere, breiige Konsistenz an. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse in der im Beispiel i angegebenen Weise zur Gewinnung der freien Äthyl-p-tolylcarbinolestersäure aufgearbeitet; die Ausbeute beträgt io bis ii°/o mit einem Reinheitsgrad von 93 bis 95°/o. (Titration wie im Beispiel i angegeben; i ccm n/io-NaOH entspricht 0,02503 g Estersäure.) Auch diese Estersäure läßt sich z. B. in Form des Natrium- oder -Diäthanolaminsalzes konzentriert in Wasser lösen.
• 3. 14,3 g Phthalsäureanhydrid .werden mit i5,0 g Methyl-p-tolyläthylphenylcarbinol (= a- [p-Äthylphenyl]-äthylalkohol) bei etwa i30 bis i50° im Ölbad unter Rückfluß im Schmelzfluß gehalten. Hierbei ist nach etwa zweistündiger Einwirkung eine deutliche Umsetzung wahrnehmbar. Man isoliert in bekannter Weise die sich hierbei bildende Estersäure. Die Aufarbeitung des durch den Schmelzvorgang erhaltenen Reaktionsproduktes kann z. B. in folgender Weise durchgeführt werden: Nach dem Erkalten wird unter Kühlung mit schwacher Sodalösung bis zur schwach alkalischen Reaktion aufgenommen, wobei die Estersäure als Natriumsalz in Lösung geht. Das nicht in Reaktion getretene Carbinol wird durch Ausschütteln mit Äther entfernt, während das nicht umgesetzte Phthalsäureanhydrid als zum größten Teil unlöslich zurückbleibender Anteil rasch abfiltriert wird. Die wäßrige Phase wird sodann mit verdünnter Schwefelsäure kongosauer gemacht, wobei die freie Estersäure ausgeschieden wird. Diese nimmt man mit Äther auf, wäscht und trocknet die ätherische Lösung und destilliert den Äther ab. Den Rückstand zieht man nochmals mit wenig trockenem Äther oder Chloroform aus, filtriert von etwa beigemengter Phthalsäure ab und verjagt das Lösungsmittel. Hierbei fällt dxeEstersäure an, deren Reinheitsgrad durch Titration mit n/io-Na 0 H in vorher neutralisiertemverdünntemAlkoholbestimmtwird. (i ccm n/io-NaOH entspricht 0;o2983 g Estersäure.) 4. io g Bernsteinsäureanhydrid und 21,2 g Phenylp -xylylcarbinol (Phenyl- [2, 5 -dimethylphenyl] - carbinol) werden, wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben, bei i30 bis i40° im Ölbad zusammengeschmolzen, 2 bis 2 i/2 Stunden in der Schmelze gehalten und die entstandene Estersäure isoliert. Man erhält die Phenyl-p-xylylcarbinolbernsteinestersäure mit 9q.- bis 96°/oiger Reinheit in einer Ausbeute von 18 bis 2o°/0. Das Natrium- bzw. Diäthanolaminsalz der Estersäure ist zu über 25 °/o wasserlöslich.
• Als weitere für die Durchführung des Verfahrens geeignete Carbinole kommen unter anderem in Betracht Phenyl-p-tolylcarbinol, Äthyl-äthylphenylcarbinol, Phenyl-äthylphenylcarbinol, Propyl-p-tolylcarbinol.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwertbaren Estersäuren oder deren Salzen aus Methyl-p-tolylcarbinol oder dessen homologen bzw. analogen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbinole mit entsprechenden Mengen von Anhydriden therapeutisch unschädlicher Dicarbonsäuren im Schmelzfluß umsetzt und die gebildeten Estersäuren in bekannter Weise in ihre Salze überführt.