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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwertbaren Estersäuren
oder deren Salzen aus Methyl-p-tolylcarbinol oder dessen homologen bzw. analogen
Verbindungen Gegenstand des Patents 718 951 ist ein Verfahren zur Umsetzung von
Methyl-p-tolylcarbinol mit therapeutisch unschädlichen Dicarbonsäuren zu Estersäuren
und Überführung in deren Salze. Dabei wird so verfahren, daB das Carbinol und ein
Alkalimetall oder eine Alkaliverbindung des Carbinols mit entsprechenden Mengen
von Anhydriden von Dicarbonsäuren, wie Kampfersäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure,
in einem indifferenten Lösungsmittel zu den Alkalisalzen der sauren Ester umgesetzt
wird und gegebenenfalls aus diesen. Salzen mit Hilfe von Säuren die freien Estersäuren
abgeschieden und diese mit Basen erneut in Salze übergeführt werden.
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Weitere Versuche haben ergeben, daß das gleiche Verfahren auch erfolgreich
anwendbar ist auf eine Reihe von Homologen des Methyl-p-tolylcarbinols.
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Es können z. B. Verbindungen verwendet werden, die an der Carbinolgruppe
einen aromatischen und einen aliphatischen oder zwei aromatische Reste aufweisen.
Als Beispiele solcher Verbindungen
seien genannt Methyl-p-äthylphenylcarbinol,
Äthylp-tolylcarbinol, Methyl-xylylcarbinol, Phenyl-xylylcarbinol, Äthyl-xylylcarbinol.
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Diese weitere Ausführungsform des Verfahrens des Patentes 718 951
ist Gegenstand des Patentes 756962. Als Dicarbonsäuren kommen die gleichen therapeutisch
unschädlichen Verbindungen, wie Bernsteinsäure, Kampfersäure, Phthalsäure, in Betracht.
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Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch verwertbare Verbindungen
aus Methyl-p-tolylcarbinol oder dessen homologen bzw. anologen Verbindungen dadurch
herstellen kann, daß man diese Carbinole mit entsprechenden Mengen von Anhydriden
therapeutisch unschädlicher Dicarbonsäuren im Schmelzfluß umsetzt, die gebildeten
Estersäuren aus der Reaktionsmasse nach üblichen Methoden isoliert und sie anschließend
in leichtlösliche Salze überführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Überführung von in Wasser
unlöslichen oder schwerlöslichen Carbinolen in mehr oder minder, leicht in Wasser
lösliche Verbindungen, die mit Vorteil zu therapeutischen Zwecken verwendbar sind.
Sie sind unter anderem befähigt, Wirkungen auf die Galle, insbesondere gallesekretionssteigernde
Wirkungen auszuüben.
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Durch die Möglichkeit, von verschiedenen Carbinolen auszugehen und
diese mit verschiedenen Dicarbonsäuren zu verbinden, ist man in der Lage, eine Vielzahl
von therapeutisch anwendbaren, in Wasser leichtlöslichen Erzeugnissen herzustellen
und hierdurch Präparate zu erzielen, die für besondere Anwendungszwecke besondere
Eignung besitzen.
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Gegenüber dem in der Patentschrift 72 951 beschriebenen ist das vorliegende
Schmelzflußverfahren einfacher. Man kann hierdurch nicht nur Lösungsmittel ersparen,
sondern man vermeidet das unangenehme Arbeiten mit metallischem Natrium oder mit
empfindlichen Carbinolaten. Beispiele i. 40 g (0,4 Mol) Bernsteinsäureanhydrid werden
zusammen mit 65,3 g (o,48 Mol) Methyl-p-tolylcarbinol (a-Tolyläthylalkohol) etwa
2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 145 bis i65° unter Rückfluß im Schmelzfluß
gehalten, wobei zunächst unter der Wärmeeinwirkung Auflösung des Bernsteinsäureanhydrids
erfolgt. Nach 1/2 bis 3/4 Stunde hat die grünlichgelbe Flüssigkeit bei etwa 155
bis 16o° eine festere, breiartige Konsistenz angenommen, die auch bei Temperatursteigerung
bestehen bleibt. Nach dem völligen Erkalten wird das Reaktionsprodukt unter Kühlung
mit verdünnter, etwa 5 °/o iger Natriumcarbonatlösung bis zum Eintritt einer schwach
alkalischen Reaktion aufgenommen. Hierbei geht die entstandene Methyl-p-tolylcarbinolbernsteinestersäure
als Natriumsalz in Lösung, und das sich ölig abscheidende überschüssige, nicht in
Reaktion getretene Carbinol wird nut Äther extrahiert. Durch Zusatz von verdünnter,
etwa i5°/oiger Schwefelsäure unter Kühlung zu der klaren, wäßrigen Estersalzlösung
bis zur sauren Reaktion wird die sich ölig abscheidende freie Estersäure mit Äther
aufgenommen, die ätherische Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach
Verjagen des Äthers wird der verbleibende Rückstand nochmals mit wenig trockenem
Äther aufgenommen, die ätherische Esterlösung von geringen Mengen beigemischter
fester Bernsteinsäure abgetrennt und eingeengt. Man erhält die freie Methyl-p-tolylcarbinolbernsteinestersäure
mit 96- bis 97 °/o igem Reinheitsgrad in einer Ausbeute von 25 bis 30°/0. (Titration
der Estersäure in neutralisiertem, etwa 7o°/oigem Alkohol mit n/io-NaOH gegen Phenolphthalein;
i ccm n/io-NaOH entsprechen 0,02363 g Estersäure.) Mit äquivalenten Mengen
von Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder organischen 'Basen, z. B. Diäthanolamin,
lassen sich verhältnismäßig konzentrierte wäßrige Lösungen der Estersäure herstellen.
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2. io g (o,i.Mol) Bernsteinsäureanhydrid werden mit 15 g (o,i Mol)
Äthyl-p-tolylcarbinol (a-Tolylpropylalkohol) im Ölbad 2 bis 21/z Stunden bei Temperaturen
zwischen i40 bis i60° in Schmelze gehalten. Nach anfänglich erfolgter Lösung des
Bernsteinsäureanhydrids im Carbinol nimmt die grünlichgelbe Flüssigkeit bald eine
festere, breiige Konsistenz an. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse in der
im Beispiel i angegebenen Weise zur Gewinnung der freien Äthyl-p-tolylcarbinolestersäure
aufgearbeitet; die Ausbeute beträgt io bis ii°/o mit einem Reinheitsgrad von 93
bis 95°/o. (Titration wie im Beispiel i angegeben; i ccm n/io-NaOH entspricht
0,02503 g Estersäure.) Auch diese Estersäure läßt sich z. B. in Form des
Natrium- oder -Diäthanolaminsalzes konzentriert in Wasser lösen.
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3. 14,3 g Phthalsäureanhydrid .werden mit i5,0 g Methyl-p-tolyläthylphenylcarbinol
(= a- [p-Äthylphenyl]-äthylalkohol) bei etwa i30 bis i50° im Ölbad unter Rückfluß
im Schmelzfluß gehalten. Hierbei ist nach etwa zweistündiger Einwirkung eine deutliche
Umsetzung wahrnehmbar. Man isoliert in bekannter Weise die sich hierbei bildende
Estersäure. Die Aufarbeitung des durch den Schmelzvorgang erhaltenen Reaktionsproduktes
kann z. B. in folgender Weise durchgeführt werden: Nach dem Erkalten wird unter
Kühlung mit schwacher Sodalösung bis zur schwach alkalischen Reaktion aufgenommen,
wobei die Estersäure als Natriumsalz in Lösung geht. Das nicht in Reaktion getretene
Carbinol wird durch Ausschütteln mit Äther entfernt, während das nicht umgesetzte
Phthalsäureanhydrid als zum größten Teil unlöslich zurückbleibender Anteil rasch
abfiltriert wird. Die wäßrige Phase wird sodann mit verdünnter Schwefelsäure kongosauer
gemacht, wobei die freie Estersäure ausgeschieden wird. Diese nimmt man mit Äther
auf, wäscht und trocknet die ätherische Lösung und destilliert den Äther ab. Den
Rückstand zieht man nochmals mit wenig trockenem Äther oder Chloroform aus, filtriert
von etwa beigemengter Phthalsäure ab und verjagt das Lösungsmittel. Hierbei fällt
dxeEstersäure an, deren Reinheitsgrad durch Titration mit n/io-Na 0 H in vorher
neutralisiertemverdünntemAlkoholbestimmtwird. (i ccm n/io-NaOH entspricht 0;o2983
g Estersäure.) 4. io g Bernsteinsäureanhydrid und 21,2 g Phenylp -xylylcarbinol
(Phenyl- [2, 5 -dimethylphenyl] - carbinol) werden, wie in den vorangegangenen Beispielen
beschrieben, bei i30 bis i40° im Ölbad zusammengeschmolzen,
2 bis
2 i/2 Stunden in der Schmelze gehalten und die entstandene Estersäure isoliert.
Man erhält die Phenyl-p-xylylcarbinolbernsteinestersäure mit 9q.- bis 96°/oiger
Reinheit in einer Ausbeute von 18 bis 2o°/0. Das Natrium- bzw. Diäthanolaminsalz
der Estersäure ist zu über 25 °/o wasserlöslich.
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Als weitere für die Durchführung des Verfahrens geeignete Carbinole
kommen unter anderem in Betracht Phenyl-p-tolylcarbinol, Äthyl-äthylphenylcarbinol,
Phenyl-äthylphenylcarbinol, Propyl-p-tolylcarbinol.