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Verfahren zur Herstellung von Pteridinen Die Erfindung betrifft die
Herstellung neuer Pteridine. Die #seit einiger 7eit in der Medizin an-,ewandteFolsäure
zeigt beachtliche vitaminähnliclie Wirkungen bei der Behandlung von Sprue und anderen
Leiden; sie regt auch die Härno,-lobinbildung an. Die wertvollen Eigenschaften einiger
Antivitamine, z. B. der Sulfadrogen, lassen es wünschenswert erscheinen, auch Verbindungen
herzustellen, die. eine. der Folsäure entgegengesetzte g -isen. Die vorliegende
Erfindung be-Wirkung auf-,ve z# schäftigt sich mit solchen Pteridinen.
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Diese neuen Pteridine besitzen folg ,ende allgemeine Formel
in der R ein-- niedrige Alkylgruppe , X eine 0 H-, S H- od-e
' r NH2-Gruppe, Y eine aromatische oder substitilierte aromatische Gruppe
und Z Wasserstoff oder eine aliphatische- Gruppe- bedeutet.
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Gemäß der Erfindung werden diese neuen Pteridine durch Umsetzung folgender
Stoffe miteinander hergestellt. 1 - ein, 2, 4, 5-Triaminopyrimi«-din,:2.einen2,2,3-tri'halogen,substitniertenniedri,7,en
aliphatischen Ald-ehyd, der jedoch mindestens 4 Kohlenstoffatome en-thält, und
3. ein primäres aromatisches oder sekundäres aromatiscli-alip#'hatisches
Amin, dessen aromatischer Kern vorzugsweise substiltuiert ist.
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Dle Reaktion findet beim einfachen Vermischen der drei Kornponenten2statt,
das gleichzeitig oder in irgendeiner gewünschten Reihenfolge erfolgen kann. In einigen
Fällen scheint eine Reaktion zunächst zwischen dem Aldehyd und dem primären .oder
sekundären Amin oder dem, Aldehyd und dem Triaminopyrimidin die besten Ergebnisse
zu liefern.
Die Umsetzung findet. innerhalb eines weiten
pli-Bereiches von etwa pl, 2, bis pli 9 und selbst außerlhalb,dieser pli-Werte,
statt. Die besten Resultate werden bei einem pn-Wert von 3 bis
5 erzielt. Zwecks Aufrechterhaltung des pfi-Wertes könnendem, Reaktionsgemisch
Puffersubstanzen zugefügt we r den.
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Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in. einem Medium vor, in welchem
die reagierenden Stoffe löslich oder teilweise löslich sind, wie Alkohol, Benzal,
Essigsäure, Wasser oder> Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann zwischen
o und 6o' oder auch höher liegen.
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Als :2, Z, 3-Trihalagenalkanal kommen z. B. Butylchroral (22,2, 3-Trichlorbultanal),
:2, 2, 3-Tribrombutanal, :2, 2, 3-Trichlorp-entanal oder 2,:2, 3-Trichlorheptaml
in Frage. Bevorzugt wird Butylchloral angewandt, da diese Verbindung bei ihrer Reaktion
mit :2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin und p-Arninob,-#nzoylglutaminsä#ur.e, ein Produkt
ergibt, das in engster Beziehung zur Folsäure steht, jedoch eine dieser vollständig
entgegengesetzte antagonistische Wirkung aufweist.
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Als 2, 4, 5-Triaminopyrimidin kommt vor allem :2, 4, 5-Triam#no-6-oxypyrimidin
in Frage, jedoch künnen, z. B. auch 2-, 4, 5-Triamin-o-6-mercaptopyrimidin und :2,
4, 5, 6-Tetraminopyrimidin Verwendung finden. Erfahrungsgemäß können an Stelle
der freien Basen auch die Salze dieser Pyrimidine benutzt werden, ebenso tautomere
Formen. dieser Pyrim-idine, soweit diese existieren. Als primäre-und sekundäre aromatische
Amine kommen z. B. Anilin, Ami.nob,enzotsäur-, und deren Salze, Ester und Amide
in Betracht, besonders die Aminosäur-eamide der p-Aminob#enzoe-säure, wie p-Aminob,e-nzoylgl-utaminsäure,
p-Aminobenzoylasparaginsäure, p-Aminobenzoylglycin und andere Aminosä#ureamide der
p-Arn#inobenzoesäu#re, bei denen die amidbildende Gruppe aus einer oder mehreren
Aminosäuregruppen besteht. Die Salze und Ester dieser Aminosäureamidekönnen bei
dem Verfahren ohne wesentliche Abänderung ebenfalls verwendet wer-den. Als si2,kundär-e
aromatisch-aliphatische-Amine seien #. B. Methylanilin, p-Methylamino# benzc>esäurc,
p-ÄV-hylaminobenzo,esäure, p-Benzylaminob#enzoe-säur-e und Aininosäureamide, wie
p-Methylaniinoberizoylglutaminsäureoderp-Met,hylaminobenzoylasparagin,säu,re, genannt.
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In den. folgenden Beispielen bedeuten, sofern nichts anderes gesagt
ist, Teilt Gewichtsteile. B-eispiel I 3,o,8 Teile 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulf
at, 29,3 Teilt Bariumchlori#ddihydrat und 6oo Teile Wasser werden einige
Minuten lairg auf 6o' erhitzt und dann auf 4o' abgekühlt 13,3 Teile p-Arn,inoben#zoylglutaminsäure
werden zugefügt und der pli-Wert auf 3 eingestellt. Innerhalb vOn:25 Min#utcn
werden dann 17,5 Teile Butylchloral (2,:2, 3-Trichlorbutanal) zusammen mit
Lange, um den pli-Wert von 3 aufrechtztierhalten, zugefügt. Nacb zusätzlichem
Rühren. (1/2 Stunde) wird abgekühlt, filtriert und getrocknet. Ausbeute an Rchprodukt:
49,1 Teile; durch Analyse festgestellter Reingehalt: 18%. ' -
Das erhaltene
Rohprodukt kann nach dem Verfa'hren des Patents 87o261 wie folgt gereinigt werden:
3 Teile (rein) des Rohmaterials werden mit 6 Teilen Kalk in
3000 Teilen Wasser ang,-sdhl#,mmt, auf 6o' erhitzt und geklärt. Das Filtrat
wird mit wäßriger Zinkchloridlösung auf p,-I io,8 eingestellt und wiederum geklärt.
Das Zinksalz fällt beim Zufügen von Zinkchlorid bei pi 6,8 und einer Temperatur
von So' aus und wird heiß abfiltriert.- Der Zinksalzniederschlag wird mit 3ooo Teilen
Wasser angeschlämmt und mit Lauge auf einen pli-Wert von etwa 1:2 gehracht. Der
Schlamm wird erneut mit Zinkchlorid auf pH 6,8
gebracht und das ausgefällte
Zinksalz abfiltriert. Nach nochmalig-er Wiederholung,dieser Reinigung wird das Zirrksalz
mit 4,.#- Teilen. Kall, und 7oo Teilen Wasser bei go' angeschlämmt, dann wird geklärt,
bis pli 3 angesäuert, gekiihlt und filtriert. Der Filterktichen wird mit
6 Teilen Magnesiumcarbonat und 45o Teilen Wasser bei go' angerührt. Dann
fügt man 1,5 Teile Aktivkohl-,- mi und läßt den Schlamm absitzen, säuert bis Pii
3 all, kühlt und filtriert. Ausbeute: 1, 8 1 Teile; 79 % Reingehalt.
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Das teilweise gereinigte Produkt (75 bis 8-20/0 Reingehalt;
4 Teile. rein) wird mit 2ooo Teilen Wasser, 8 Teilen Magnesiumearbonat und
4 Teilen Aktivkohle bei So' angeschlänunt, dann wird geklärt, bis Pii
3 angesäuert, gekühlt und:filtriert. Die Ausbeute an getrocknetem Produkt
beträgt 3,53 Teile mit einem Reingehalt von 87,61/o. Die N-[4'-(:2-Amino
- 6 - oxy - 8 - äthylpyrimidinopyrazyl) - amino -benzoyl]-,-lutaminsäure
besitzt folgende Strukturformel:
Eine Wiederholung dieser Behandlung ergibt ein Produkt mit. gi,4% Reingehalt bei
ungefähr der ,gleichen Ausbeute. Beispiel 2 Ein Brei von 26 g :2,4,5,6-Tetraminopyrimidin-,sulfatdihydrat
und 24 g Bariumchloriddihydrat
wird in 7oo cem Wasser auf
6o' io Minuten lang erhitzt auf 400 abgekühlt und mit 7,5 9 P-MethYlamin,obenzoesäurt
behandelt. Nach Einstellung eines pH-Wertes von 3,5 bis 4 werden gleichzeitig
17,5 Butylchloral in jo ccm Essigsäure u-nd 500/Gige Natronlauge zugefügt.
Die beiden Stoffe werden während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei Einhaltung
eines p11-Wertes von 3,5 bis 4 und .einer Temperatur von 4o bis 43' eingetragen.
Nach Abkühlen über Nacht wird das Rohprodukt durch Filtration isoliert.
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Die eine Hälfte des Rohproduktes wird in 1 1
Wasser mit 4,59Kal'Icangeschlämmt.
DieMischung wird 4o Minuten lang auf 6o' erhitzt, filtriert und mit 350 cem
6o' warmen Wassers gewaschen. Der pH-Wert des Filtrats wird dann mit io0/eiger Zinkchloridlösung
auf io,8 bis ii eingestellt. Nach dem Filtr;eren# wird das Filtrat mit verdünnter
Salzsäure auf Pii 3,5 bis 4 gebracht und im Eisschrank über Nacht gekühlt.
Die ausgefallene Substanz wird durch Filtration isoliert, mit 750ccm Wasser angeschlämmt,
auf 6o' mit genügend Lauge erwärmt, so daß der pli-Wert 11,2 bis 11,5 erreicht,
und io Minuten ]ang auf 6o' gehalten. Dann wird Kohlendioxyd durchgeleitet unter
gleichzeitigem Kühlen, bis der pH-Wert 6,8 bis 7 bei 2,ol erreicht
ist. Die filtrierte Lösun,01 wird danach mit verdünnter Salzsäure auf pH
3,5 bis 4 eingestellt und über Nacht im Eisschra:nik gekühlt. Den. Niederschlag
schlämmt man nach der Filtration mit 750 cem Wasser, das ausreichend Kalk
enthält, um einen pH-Wert von 8,6 bis 9,:2 bei 6o' zu erziel-en, an. Danach
wird mit Aktivkohle 15 Minuten lang bei 6o' gerührt, die filtrierte Lösung auf Pii
3,5
bis 4 eingestellt und über Nacht gekühlt. Die gereinigte Substanz wird
durch Filtrieren isoliert. Sie besitzt die Formel
und stellt die N-[:2, 6-Diamino-8-äthylpyrim-idinopyrazyl]-p-metliylaminobenzo,e#säure
dar.
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Beispiel 3
N- [4!-(:2, 6-Diamino-8-äfhylpyrimidinopyrazyl)
-inetliylaminobenzoyll-glutaminsäure wird nach dem vorhergehenden Beispiel hergestellt,
nur werden statt p-Methylaminobenzoesäure 16,:2 g Dinatriump-metliylamin,obenzoyl-lutaminat
angewandt. Beispiel 4 N-(2 -Amino - 6 - oxy- 8-äthylpyrimidinopyrazyl)
-p-methylaminobenzoesäure%vird nach dem Verfahren des B.,-ispi--,Is:2'#her,--estellt,
nur daß 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidiii an Stelle von :2, 4, 5, 6-Tetrarninopyrimidin
verwen)det wird.
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Beispiel 5
Die N-[4'-(2-Amino-6-oxy-8-äthylpyrimidinopyrazyl)
-methylaminobenzoyl] -glutaniinsäure-wird nach dem Verfahren des Beispiels
3 hergestellt, nur daß 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin an Stelle von 2, 4,
5, 6-Tetramin#opyrimidin verwendet wird.
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Beispiel 6
N - 6-#Diamino-8-äthylpyrimidinopyrazyl)
-aminobenzoyl]--lutaminsäure wird folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung von
32,9 Teilen 2,-[, 5, 6-Tetrarnin:c)pyrimidinsulfatdihydrat,
29,3 Teilen Barium,chloriddihydrat und 6oo Teilen Wasser werden auf 6o' erwärmt
und dann auf 4o' abgelzühlt. 13,3 Teile p-Aminob-enzcyl-lutaminsäure werden zugefügt;
dann wird ein pH-Wert von 3 eingestellt. Eine Lösung von 17,5 Teilen Butylchloral
in 25 Teilen Eisessi wird innerhalb von 2o Minnten bei 4o bis 45' zugefügt
und mit Lauge der pH,-Wert 2,8 bis 3 aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch
wird bei #derselben. Temperatur und demselben pji-Wert 1/2 Stunde nachgerärt, dann
geekühlt, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 46 Teile; 11,9 II/o Reinggehalt.
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Das Rohprodukt (5 Teilt rein) wird mit io Teilen Kalk und 2ooo
Teilen Wasser bei 8o' angerührt, geklärt und mitheißem Wasser gewaschen. Das Filtrat
wird mit wäßriger Zinkchloridlösung auf pi, io,6 eingestellt, geklärt, auf Pii 4
gesäuert, gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen: wird mit 25oo Teilen 8o' warmen
Wassers angerührt und mit Lauge auf pli 12 eingestellt. Die Masse läßt man dann
langsam abkühlen, behandelt sie mit Kohlendioxyd bei :2o' bis zum Pii
7, läßt absitzen, säuert bis zu Pii 4 an, kühlt ab, und filtriert. Der Filterkuchen
wird mit 5 Teilen Magnesiumearbonat, 2,5 Teilen Aktivkohle und iooo
Teilen Wasser bei 8o0 angerührt, dann wird geklärt, bis Pii 4 angesäuert, gekühlt,
filtriert und getrocknet. Ausbeute: 1,662 Teile; 69,3('/o Reingehalt.
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Beispiel 1
N-[4'-(2" 6-Diamino-S-äthylpyrimidinopyrazyl)-aminobenzoyl]-asparagi-n#säure
der Formel
wird nacli dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, indem
man p-Aininobenzoylasparaginsäure statt p-Aminobenzoylglutamin8äure verwendet.