DE875514C - Verfahren zur Herstellung von follikelhormonartigen Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von follikelhormonartigen Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe In den Berichten der Deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 69 (r936) S. 113q., 27o2 und 2141 gibt I n h o f f e n an, daß es ihm gelungen ist, aus Dihalogen-steroid-diketonen durch Abspaltung von Halogenwasserstoff Stoffe zu erhalten, die beim Erhitzen Methan abspalten und dadurch in Stoffe mit phenolischen Eigenschaften übergehen. Aus den erhaltenen Reaktionsgemischen läßt sich gemäß Naturwissenschaften Bd.25 (1937), S.125 und 126 ein Stoff mit follikelhormonartigen Eigenschaften abtrennen, der als Iso-equilin bezeichnet wird. Durch die thermische Behandlung findet also unter Abspaltung von Methan eine Aromatisierung des Ringes A im Steroidmolekül statt.
• Es wurde nun ein neuer Weg zur Überführung von a, ß-ungesättigten 3-Keto-Io, 13-di-methylcyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen bzw. deren Enolderivate in follikelhormonartige Produkte gefunden.
• Erfindungsgemäß werden in derartigen Betonen bzw. deren Enolderivaten an die Stelle der Doppelbindung mit Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart geringer Mengen von Osmiumtetroxyd zwei Hydroxylgruppen angelagert, die erhaltenen Oxydationsprodukte bzw. deren Ester durch Abspaltung von Wasser oder Säure in ungesättigte Di- und Poly-oxoverbindungen übergeführt und diese in an sich bekannter Weise im Ring A aromatisiert.
• a, ß-ungesättigte Ketone sind einer vorsichtigen Oxydation, die zur Addition von Sauerstoff oder zur Anlagerung der Elemente des Wasserstoffsuperoxyds an die Doppelbindung führt, im allgemeinen schwer zugänglich. - Bekanntlich reagieren Doppelbindungen in Nachbarstellung zu einer Carbonyl- oder Carboxylgruppe äußerst schwer mit Benzopersäure; Wasserstoffsuperoxyd greift a, ß-ungesättigte Ketone in neutraler Lösung in der Kälte nicht an, während ihre Behandlung. mit Wasserstoffsuperoxyd in alkalischer Lösung häufig nicht auf der Stufe des Oxyds halt macht. Auch Osmiumtetroxyd ist in ätherischer Lösung im allgemeinen ohne Einwirkung auf Doppelbindungen neben der Carbonylgruppe, eine Tatsache, von der bereits bei der auswählenden Addition von Hydroxylgruppen an mehrfach ungesättigte Steroidketone Gebrauch gemacht wurde.
• Die vorliegende Erfindung betrifft in der ersten Stufe ein Verfahren zur einfachen Darstellung von Poly-oxyverbindungen von Steroiden, die sich von a, ß-ungesättigten Ketonen durch Addition von Wasserstoffsuperoxyd an die Doppelbindung neben der Carbonylgruppe ableiten lassen. Erfindungsgemäß sind die gewünschten a, ß-Dioxyketone bereits bei Raumtemperatur aus den ungesättigten Ketonen herstellbar, wenn man hierzu eine Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart geringer Mengen von Osmiumtetroxyd verwendet.
• Besonders geeignet sind ätherische oder benzolische Lösungen von handelsüblichem Wasserstoffsuperoxyd, die nur geringe Anteile (etwa 1/1s bis 1/5 Mol) an Osmiumtetroxyd zu enthalten brauchen.
• Behandelt man beispielsweise 44-Cholestenon (Ia) bei etwa 2o° mit 3oo/oigem.Wasserstoffsuperoxyd in ätherischer Lösung in Gegenwart von etwas Osmiumsäure, so werden überraschenderweise die Elemente des Wasserstoffsuperoxyds an die Doppelbindung angelagert, und man erhält ein Cholestanon-(3)-diol-(4, 5) (1I a), das bei der Umsetzung mit . Essigsäureanhydrid in Pyridin leicht ein 4-Monoacetat liefert. Nach gleichartiger Arbeitsweise wurde aus dl-Cholestenon (III) ein Cholestanon-(3)-diol-(r, 2) (IV) dargestellt. Besonders glatt läßt sich die Addition von Wasserstoffsuperoxyd an Doppelbindungen durchführen, die sich zwischen zwei Carbonylgruppen befinden. So liefert das d 4-Cholestendion-(3, 6) (Oxycholestenon, V) bei der Umsetzung mit Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart von Osmiumtetroxyd in quantitativer Ausbeute ein Cholestan-dion-(3, 6)-diol-(4, 5) (VI).
• In gleicher Weise wurden die 4, 5-Dioxy-derivate des Progesterons und Testosterons dargestellt. Das aus Progesteron (Ib) erhältliche Pregnandion-(3, 20)-diol-(4, 5) (IIb) wurde kristallin gewonnen und durch ein 4-Monoacetat gekennzeichnet; ferner aus Testosteron-acetat (I c) das Androstanon-(3)-triol-(4, 5, I7)-monoacetat-(x7) (IIc), und ein 4, z7-Di-acetat. Man hat ferner bereits Benzopersäure auf Lumisterin (Journal of the Chemical Society London, 1935, S. 1221 bis 1223) und auf Cholesterin (britische Patentschrift 485 452) einwirken lassen. Auch hat man bereits Osmiumtetroxyd zur Anlagerung von Hydroxylgruppen an die Stelle einer Doppelbindung im Dehydro-androsteron benutzt (Nature, Bd. 40, S. 466). Es ist jedoch bisher kein Verfahren bekanntgeworden, nach dem es in einfacher `''eise und mit guter Ausbeute gelingt, u, ß-ungesättigte Steroidketone zu oxydieren. Diese Aufgabe wurde erst durch die erfindungsgemäße Verwendung geringer Mengen von Osmiumtetroxyd in befriedigender Weise gelöst.
• Die gewonnenen Diole bzw. Mono- oder Diacetate oder andere Derivate der Diole werden in an sich bekannter Weise in ungesättigte Produkte übergeführt. Dies geschieht z. B. durch Erhitzen auf höhere Temperatur, gegebenenfalls unter vermindertem Druck. Auf diese Weise werden o-Diketone, welche die Ketogruppen in 3, 4- oder 2, 3-Stellung tragen, erhalten. Solche Verbindungen spalten aber beim Erhitzen auf höhere Temperaturen Methan ab, wodurch der Ring A aromatisch wird. Formelmäßig läßt sich diese Reaktion folgendermaßen darstellen: wobei die eingeklammerte Formel die intermediäre Enolisierung der Carbonylgruppen andeutet. Die erhaltenen Endprodukte gehören nach dem Aufbau ihres Kernes der Östranreihe an.
• Das Verfahren sei durch folgende Ausführungsbeispiele erläutert Beispiel i Zoo mg Cholestenon wurden in 1o ccm Äther gelöst und mit 0,3 ccm Wasserstoffsuperoxyd (3o°/oig) und 1o mg Osmiumsäure in i ccm Äther 15 Stunden bei 20° sich selbst überlassen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum ohne Erhitzen vollständig zur Trockne und bis zum völligen Verschwinden des Osmiumsäuregeruches eingedampft. Bildeten sich dabei braun gefärbte Reaktionsprodukte, so wurde nochmals in Äther aufgenommen, die Lösung mit einem Tropfen Wasserstoffsuperoxyd entfärbt und eingedampft. Der farblose, sofort kristallisierende Rückstand wurde aus verdünntem Alkohol umgelöst; auf diese Weise wurde das Cholestanon-3-diol-4, 5 in Blättchen vom Schmelzpunkt 2o6 bis 2o8° erhalten [al D°: + 43,8° (in Chloroform). Ausbeute 6o °/9.
• 40 mg Cholestanon-3-diol-4, 5 wurden in 2 ccm Pyridin gelöst und bei etwa 2o° mit 5o mg Essigsäureanhydrid über 24 Stunden in Reaktion gebracht. Das gebildete 4-Mono-acetat wurde mit Wasser gefällt, abfiltriert und nach dem Trocknen aus Chloroform-Alkohol umgelöst. Schmelzpunkt 225 bis 227°.
• Bei 1stündigem Erhitzen von ioo mg Cholestanon-3-diol-4, 5 im Stickstoffstrom auf 340° wird zunächst Wasser, dann Methan abgespalten. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird der Rückstand in Äther gelöst, von etwa vorhandenen sauren Reaktionsprodukten durch Ausschütteln mit Bicarbonatlösung befreit und im Hochvakuum destilliert. Dabei geht ein helles Öl über. Ausbeute etwa 55 mg, das phenolischen Charakter aufweist. Es besitzt möglicherweise die Konstitution Beispiel 2 Zoo mg di-Cholestenon wurden in 1o ccm Äther gelöst, mit 1o mg Osmiumsäure in i ccm Äther und 0,4 ccm Wasserstoffsuperoxyd versetzt und 30 Stunden bei etwa 2-o° stehengelassen. Die schwach braun gefärbte Lösung wurde durch Zusatz von einigen Tropfen Wasserstoffsuperoxyd entfärbt. Die ätherische Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Das Cholestanon-3-diol-i, 2 wurde in glänzenden Blättchen erhalten, die bei 186 bis 188° (unkorr.) schmelzen. Ausbeute 6o °/o.
• Führt man die Wasser- und Methanabspaltung gemäß den Angaben des Beispiels i durch, so erhält man ebenfalls ein helles Öl phenolischen Charakters, das sich von dem im Beispiel i erhaltenen Produkt durch die Stellung der Substituenten im Ring A unterscheidet. Die Ausbeute beträgt etwa 50 °/o des eingesetzten Cholestanon-3-diol-i, 2. Beispiel 3 Zoo mg d 4, 5-Cholesten-dion-(3, 6) wurden in io ccm Äther gelöst, mit io mg Osmiumsäure in = ccm Äther und 0,3 ccm Wasserstoffsuperoxyd (3o°/oig) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Cholestandion-3, 6-diol-4, 5 kristallisiert in fast quantitativer Ausbeute aus der Reaktionslösung aus; ein geringer Rest konnte noch durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Das DioxydAeton ist in Äther, Alkohol und Aceton schwer löslich, aus Chloroform-Alkohol wurde es in gefiederten Nadeln erhalten, die sich oberhalb von 2oo° langsam zersetzen und bei 243 bis 245° schmelzen. [a] ö = - z5,6° (in Chloroform). Ausbeute 6o °/o.
• 85 mg Cholestandion-3, 6-diol-4, 5 wurden in 3 ccm Pyridin gelöst und mit 150 mg Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Anspritzen mit Wasser wurde das 4-Monoacetat in kristallisierter Form gefällt und aus verdünntem Alkohol oder Chloroform umgelöst.
• Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 226°.
• Durch Wasserabspaltung und Aromatisierung wird .ein Stoff mit phenolischen Eigenschaften in Form eines zähen gelben Öles erhalten, dessen chemischer Aufbau bisher nicht ermittelt wurde. Ausbeute 35 mg. Beispiel 4 ioo mg Progesteron (Schmelzpunkt 128°) wurden in io ccm Äther mit 0,15 ccni Wasserstoffsuperoxyd (3o°/oig) und -6 mg Osmiumsäure in o,6 ccm Äther 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde ohne Erhitzen im Vakuum entfernt und der farblose kristallisierte Rückstand aus Chloroform-Alkohol umgelöst. Das Pregnandion-3, 2o-diol-4, 5 wurde in Form von kleinen Oktaedern erhalten. Schmelzpunkt 249 bis 25o° (unter Zersetzung) [a] D = + 1o4,5° (in Chloroform). Ausbeute 30 °/o.
• 5o mg Pregnandion-3, 2o-diol-4, 5 wurden in io ccm Pyridin gelöst und mit 6o mg Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das 4-DZonoacetat wurde durch Zusatz von Wasser ausgefällt und aus Alkohol umgelöst. Es kristallisierte in feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 223 bis 225°.
• Bei der Aromatisierung von 50 mg Pregnandion-3, 2o-diol-4, 5 unter einem Kohlensäurestrom gemäß Beispiel i wurde ein zähes gelbes Öl erhalten, 2o mg, das phenolische Eigenschaften aufwies und in welchem weiter noch eine Ketogruppe nachweisbar war.
• Beispiel 5 530 mg Testosteron-acetat wurden in 15 ccm Äther gelöst, mit 12 mg Osmiumsäure, in 1,5 ccm Äther und z,2 ccm Wasserstoffsuperoxyd (3oa/oig) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Auftreten einer Braunfärbung konnte durch weiteren Zusatz von i bis 2 Tropfen Perhydrol verhindert werden. Die Reaktionslösung wurde ohne Erhitzen im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Das i7-Acetat des Androstanon-3-triols-4, 5, 17 wurde in Blättchen vom Schmelzpunkt 185 bis z88° erhalten. Ausbeute 45o mg [a] D° = -f- 35,7' (in Chloroform). Ausbeute 35 °/a.
• Das Reaktionsprodukt aus Zoo mg Testosteronacetat wurde in 3 ccm Pyridin gelöst und mit 350 mg Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei etwa 2o° stehengelassen. Das 4, i7-Diacetat des Androstanon-3-triols-4, 5, 17 wurde mit verdünnter Schwefelsäure ausgefällt, aus verdünntem Alkohol und verdünntem Aceton umgelöst und in prismatischen Nadeln vom Schmelzpunkt 22o bis 222° (unter Zersetzung) erhalten.
• Werden 25o mg Androstanon-3-triol-4, 5, 17 durch langsames Erhitzen im Kohlensäurestrom auf 32o° der Wasser- und Methanabspaltung unterworfen, und arbeitet man das Reaktionsprodukt nach den Angaben des Beispiels i auf, so erhält man 16o mg eines hellen zähen Öles mit phenolischen Eigenschaften, dem möglicherweise die Konstitution zukommt.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von follikelhormonartigen Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man an die Doppelbindung a, ß-ungesättigter 3-Steroidketone bzw. deren Enolderivate mit Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart geringer Mengen von Osmiumtetroxyd zwei Hydroxylgruppen anlagert und die erhaltenen Oxydationsprodukte bzw. deren Ester durch Abspalten von Wasser bzw. Säure in ungesättigte Di- oder Polyoxyverbindungen überführt und diese in an sich bekannter Weise im Ring A aromatisiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man J l, -'-ungesättigte 3-Steroidketone, wie d', =-C.holestenon, als Ausgangsstoffe verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man d 4, 5-ungesättigte 3-Steroidketone, wie Progesteron oder Testosteronacetat, oder 44, 5-ungesättigte 3, 6-Steroidketone, wie d 1, 5-Cholesten-dion-3, 6, als Ausgangsstoffe verwendet. q.. Verfahren nach Anspruch Z bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydationsprodukte ganz oder teilweise acyliert, vorzugsweise acetyliert. Angezogene Druckschriften: Journ. of the Chemical Soc., London, 1935, S. 1221 bis 1223; Nature, London, Bd. 40, S. 466; Die Naturwissenschaften, Bd.25, 1937 S.125ff.; britische Patentschrift Nr. 485 q.52.