DE861096C

DE861096C - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 4-Triazins

Info

Publication number: DE861096C
Application number: DEG6672A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Gysin; Rudolf Dr Hagenbach; Ernst Dr Hodel
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1950-08-01
Filing date: 1951-08-01
Publication date: 1952-12-29

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2,4 -Triazins Derivate des r, z, 4-Triazins der allgemeinen Formeln worin R einen substituierten Arylrest, X, Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest und X2 und X3 Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Reste bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden. Wie gefunden wurde, können sie als Zwischenprodukte oder zur Herstellung von Arzneimitteln dienen.
Man kann die neuen Verbindungen synthetisieren, indem man Thiosemicarbazone von a-Ketosäuren der allgemeinen Formeln worin R, X., X2 und X3 die oben gegebene Bedeutung haben, bzw. deren reaktionsfähige fünktionelle Derivate mit ringschließenden Mitteln und hierauf gegebenenfalls zur nachträglichen Einführung der Reste X1 und X, noch mit Alkylierungs- oder Aralkylierungsmitteln behandelt.
Als ringschließende Mittel kommen z. B. Alkalien, wie Lösungen von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxyd in Betracht; in der Mercaptogruppe substituierte Verbindungen gehen beim Erhitzen in Alkohol ohne weitere Zusätze in die gewünschten Triazinderivate über.
Als Alkylierungs- und Aralkylierungsmittel eignen sich reaktionsfähige Ester von aliphatischen und araliphatischen Alkoholen in Gegenwart von Alkalien. Beispielsweise seien Methyljodid, Dimethylsulfat, Toluolsulfonsäuremethylester, Athylbromid, Diäthylsulfat, äthylschwefelsaures Natrium, Propylchlorid, Isopropylbromid, Allylbromid und Benzylchlorid genannt.
Die genannten Mittel reagieren zuerst mit der Mercaptogruppe, sofern diese frei ist, in zweiter Linie wird das Wasserstoffatom in Stellung 2 substituiert.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Thiosemicarbazone von a-Ketosäuren bzw. von deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten lassen sich z. B. in üblicher Weise aus den a-Ketosäuren oder deren funktionellen Derivaten und Thiosemicarbazid bzw. entsprechend substituierten Thiosemicarbaziden herstellen. Ferner kann man in Stellung 4 substiuierte Thiosemicarbazone z. B. auch herstellen, indem man die a-Ketosäuren oder deren reaktionsfähige funktionelle Derivate zunächst in die Hydrazone überführt und diese mit Isothiocyanaten, insbesondere Alkylsenfölen, umsetzt.
Als a-Ketosäuren kommen allgemein substituierte PhenylglyoxylsäurE-n und Naphthylglyoxylsäuren in Frage. Als Substituentcn seien beispielsweise genannt: Alkyl- und Alkoxygruppen, Alkylmercaptogruppen und deren Oxydationsprodukte mit 4- oder 6-wertigem Schwefel, Halogene, Nitrogruppen, Aminogruppen und substituierte Aminogruppen, wobei das N-Atom auch in einen Ring einbezogen sein kann, Acylamino-, Ureido- und Thioureidogruppen, Oxy-und veresterte Oxygruppen, Carbalkoxy-, Carbamido-(Carbamyl-) und Sulfamidgruppen (Sulfamylgruppen). Als einzelne a-Ketosäuren seien genannt: 2-, 3- und 4-Chlorphenylglyoxylsäure, 4-Methylphenyl-, 4-Äthylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3, 4-Dimethoxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, - 2, 4-Dinitrophenyl-, 4-Aminophenyl-, 4-Acetylaminophenyl-, 4-Oxyphenyl-, 2, 4-Dioxyphenyl-, 2-Acetoxyphenyl-, 4-Carbäthoxyphenylglyoxylsäure.
Als substituierte Thiosemicarbazide seien genannt 2-Methyl-, 2-Äthyl-, 2-Allyl-, 2-Butyl-, 2-Benzyl-, 2-Phenylthiosemicarbazid; S-Methyl-, S-Propyl-, S-Benzylthiosemicarbazid; 4-Methyl-, 4 -Äthyl-, 4-Isopropyl-, 4-Allyl-, 4-Isoamyl-, 4-Benzyl-, 4-Phenäthyl-, 4-Phenyl-, 4-p-Tolyl-, 4-p-Anisyl-, 4-Pyridyl-(ß)-methyl-, 4-Furfurylthiosemicarbazid; 2-Methyl-S-methyl-, 2-Äthyl-S-benzylthiosemicarbazid; 4-Methyl-S-phenyl-, 4-Äthyl-S-äthylthiosemicarbazid, S-Aectylthiosemicarbazid. .
Die aufgeführten a-Ketosäuren und Thiosemicarbazide sind zum Teil bekannt, soweit dies nicht der Fall ist, können sie nach Methoden hergestellt werden, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen in der Literatur beschrieben wurden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen; Teile bedeuten darin stets Gewichtsteile, die Temperaturangaben beziehen sich auf Centigrade. Beispiel i 28 Teile - 4-Methoxyphenylglyoxylsäureäthylesterthiosemicarbazon vom Schmp. i46° (hergestellt aus 4-Methoxyphenylglyoxylsäureäthylester und Thiosemicarbazid) werden in 3oo Teilen 2 n-Kaliumcarbonatlösung gelöst und 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure kongosauer gestellt, der ausgefallene- Niederschlag abfiltriert und aus Dioxan-Wasser umkristallisiert. Man erhält 6-(4'=Methoxyphenyl)-3-mercapto-i, 2, -4-triazin-5-(2 H)-on, das bei 28o° unter Zersetzung schmilzt. Bei-spiel -2-. 24 Teile 4-Aminophenylglyoxylsäurethiosemicarbazon vom Schmp. 225° (hergestellt aus 4-Aminophenylglyoxylsäure und Thiosemicarbazid) werden in 4oo Teilen Wasser bis zur mimosaalkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge versetzt und die Lösung 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Es wird mit Tierkohle vetsetzt,-filtriert lind nach dem Abkühlen mit Essigsäure lackmussauer gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus go °/oigem Pyridin umkristallisiert. Man erhält das 6-(4'-Aminophenyl)-3-mercapto-i, 2, 4-triazin-5-(2 H)-on vom Schmp. 3o6°_ unter Zersetzung.-Durch Acetylierung dieses Produktes erhält man das.6-(4'-Acetaminophenyl)-3-inercapto-i, 2, 4-triazin-5-(2 H)-on vom Schmp. etwa 35o° unter Zersetzung. Beispiel 3 27 Teile 4-Nitrophenylglyoxylsäurethiosemicarbazon vom Schrrip. r96° (hergestellt aus 4-Nitröpheiiylglyöxylsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten -und Thiosemicarbazid) werden in 3oo Teilen Wasser und ioo Teilen 2 n-Natronlauge warm gelöst und 48. Stunden bei -Zimmertemperatur stehengelässen. Dann wird: mit verdünnter .Salzsäure angesäuert .und der Niederschlag--abgesaugt. ., Nach Umkristallisieren aus Pyridin=Wasser wird das 6-(4'-Nitrophenyl)-3-mercapto-i,-2, 4-triazin-5-(2 H)-on --.das bei 25g° unter Zersetzung schmilzt, erhalten.
Durch Reduktion dieses- Produktes erhält man das im Beispiel 2 beschriebene 6-(4'-Aminophenyl)-3-mercapto-i, 2, 4-triazin=5-(2 H)=on vom Schmp. 3o6°.
12 Teile 6-(4'=1N'itrophenyl)-3-mercapto-i, 2, 4-triazin-5-(2=H)=-on werden in 25o Teilen Alkohol bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion mit konzentrierter Natronlauge versetzt und die Lösung mit 8 Teilen Methyljodid 48 Stunden stehengelassen. Der sich allmählich- bildende Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus go°/oigem Pyridin erhält man 6-(4'-Nitrophenyl)-3-methylmercaptß-i, 2, 4-triazin-5-(2H)-on vom Schmp. etwa 32o° unter Zersetzung.
Diese Verbindung kann auch durch Erhitzen von 4-Nitrophenylglyoxylsäure-S-methylthiosemicarbazon in Alkohol erhalten werden. Beispiel 4 25 Teile -4-Methöxyphenylglyoxylsäureäthylester-4'-allylthiosemicä.rbasöri-vom Schmp: .76' (hergestellt z. B. aus 4-Methoxyphenylglyoxylsäureäthylester und 4-Allylthiosemicarbazid) werden in 5oo Teilen Wasser bis zur mimosaalkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge versetzt und die Lösung 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelass_en. Dann wird mit Essigsäure lackmussauer gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 6-(4'-Methoxyphenyl)-4-allyl-3-mercapto-1, 2, 4-triazin-5-(4 H)-on vdür:.Schmp. i8o° unter Zersetzung.

In der vorstehend beschriebenen Art können beispielsweise auch die in der Tabelle angefübrten Verbindungen der Formel hergestellt werden.

Nr. F (Zer- Nr. R F (Zer-

setzung)

1 Cl 29o° (Z) io C2 H5 265° (Z)

2 Br -f `@ 28o° iz C2 H5- S 02- \ 304° (Z)

#

3 OH-.`---/ 286° (Z) 12 CH,

C-CH-CO-NH-@ 266°

OH CH3/

° 13 @@-CO-NH-@-

4 OH @-@- 31o (Z) 3i2° (Z)

# j

5 O H ##- 2770 (Z) 14 C H3 C 0 - N H - - 317 °

CH30 15 C,H5-O-CO-NH-C;- 33o°

6 CH, 273° (Z) 16 CH3-NH-C-NH235°

CH30 S

7 OH-CH2-CH2-O_@ @-- 268° (Z) 17 C2Hs-NH-CO-NH @_@ 334° (Z)

8 CH@S-@ \ 240° 18 CH,S0z- NH 30o° (Z)

9 CH3S02 ,@ j- 3o8° (Z) ig /-@ CH N -. 255°

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des z, 2, 4-Triazins der allgemeinen Formeln worin R einen substituierten Arylrest, z. B. einen 4-Acylaminophenylrest, X, Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder -heterocyclischen Rest und X2 und X3 Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-oder heterocyclische Reste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Thiosemicarbazone von a-Ketosäuren der allgemeinen Formeln bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate mit ringschließenden Mitteln, z. B. Alkalien, und hierauf gegebenenfalls noch mit Alkylierungs- oder Aralkylierungsmitteln behandelt.