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Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3=trisubstituierten Pyrazolon-4-aldehyden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung i, 2, 3-trisubstituierter
Pyrazolon-4-aldehyde der allgemeinen Formel
in der R, R' und R" Alkyl- oder Arylreste, wie 1Vlethyl, Äthyl, Propyl, oder Arylreste,
wie Phenyl, Naphthyl, bedeuten.
Es ist bekannt, daß durch Umsetzung
eines Diarylformamidins mit einem i, 3-disubstituierten Pyrazolon
In diesen Formeln bedeuten R und R' Alkyl- oder Arylreste und R"' und R"" identische
oder verschiedene Arylreste.
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Die angeführte Schiffsche Base des i, 3-disubsti-
In diesen Formeln haben R, R' und R"' die bereits angegebene Bedeutung.
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Es ist weiterhin bekannt, daß bei Einwirkung eines Alkylhalogenids
auf die angegebene Schiffsche
In diesen Formeln bedeuten R und R' einen Alkyl-oder Arylrest, X Halogen, wie Chlor,
Brom oder Jod, und R" einen Alkylrest.
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Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein
i, 2, 3-frisubstituierter Pyrazolon-4-aldehyd dadurch hergestellt, daß das Halogenalkylat
der angeführten Schiffschen Base in Gegenwart einer wäßrigen Lösung von einem alkalisch
Um eine optimale Ausbeute an i, 2, 3-trisubstituiertem Pyrazolon-4-aldehyd zu erhalten,
wird das genannte Halogenalkylat am besten in Gegenwart einer wäßrigen Lösung von
Kaliumhydroxyd 45 Sekunden zum Sieden erhitzt.
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Nach einer anderen Ausführungsform des erfineine Schiffsche Base dieses
Pyrazolons nach folgender Reaktionsbeziehung gebildet wird: tuierten Pyrazolons
kann auch durch Einwirkung eines Arylisonitrils auf ein i, 3-disubstituiertes Pyrazolon
nach folgender Reaktionsgleichung erhalten werden Base bei ioo° in Gegenwart von
Methylalkohol ein Halogenalkylat der Schiffschen Base des i, 3-disubstituierten
Pyrazolons nach folgender Gleichung erhalten wird reagierenden Mittel kurzfristig
zum Sieden erhitzt wird, worauf der erhaltene rohe Aldehyd gegebenenfalls gereinigt
wird.
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Die Zersetzungsreaktion des Halogenalkylats in Gegenwart von z. B.
Kaliumhydroxyd zu dem ent- i sprechenden Aldehyd kann durch folgendes Schema dargestellt
werden dungsgemäßen Verfahrens wird das Halogenalkylat der genannten Schiffschen
Base mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat behandelt, wobei nach folgendem
Reaktionsschema die Schiffsche Base eines i, 2, 3-trisubstituierten Pyrazolons erhalten
wird
Diese Schiffsche Base wird durch Erhitzen zum Sieden in Gegenwart einer wäßrigen
Lösung einer Base, wie Ammoniak oder Kaliumbicarbonat, oder einer Säure, wie Essigsäure,
zersetzt, worauf der erhaltene rohe Aldehyd erforderlichenfalls gereinigt wird.
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Die Reinigung des erhaltenen rohen Aldehyds erfolgt erfindungsgemäß
durch Umwandlung des gegebenenfalls isolierten Aldehyds in ein Derivat seiner Carbonylgruppe
und Zersetzung dieses Derivats.
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So kann man den rohen 1, 2, 3-trisubstituierten Pyrazolonaldehyd vorzugsweise
mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart von Kaliumcarbonat behandeln, um ein Oxim
dieses Aldehyds der folgenden allgemeinen Formel zu erhalten
in der R, R' und R" die angegebene Bedeutung haben, worauf das Oxim durch Hydrolyse
mit Hilfe einer Säure, wie Salzsäure oder Brenztraubensäure, zersetzt wird, um den
reinen Aldehyd zu regenerieren.
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Die Reinigung des 1, 2, 3-trisubstituierten Pyrazolon-4-aldehyds kann
auch durch Behandlung mit
Beispiel i 0,3 g i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethy1-4-N-benzimino-5-pyrazolon, das nach
dem Vertahren von Passerini und Losco (Gazz. Chim. Ital. Bd. 7c, S. 412 [194o])
hergestellt wurde, werden in 5 ccm warmem Wasser gelöst und der erhaltenen Lösung
5 ccm einer 25°/o igen Kaliumcarbonatlösung zugesetzt. Bei Zusatz der Kaliumcarbonatlösung
wird eine Trübung beobachtet, woraus sich ein 01 abscheidet. Man erhitzt
die Mischung 1/2 Stunde lang auf dem Wasserbad, läßt erkalten und extrahiert die
erhaltene Lösung mit Chloroform. Der Rückstand erstarrt sofort. Man reinigt die
erhaltene Schiffsche Base durch Umkristallisieren aus Benzol. Diese Schiffsche Base
schmilzt einem Hydrazinderivat der folgenden Formel erfolgen ; R""' H N -
N H2, in der R""' eine der folgenden Gruppen bedeutet C O - N H2, C, H5,
C, H4 N O2, H N = C - N H2, wobei ein Derivat des Aldehyds der folgenden allgemeinen
Formel erhalten wird:
in der R, R', R" und R""' die bereits angegebene Bedeutung haben, worauf dieses
Derivat unter Regenerierung des reinen Aldehyds zersetzt wird.
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Weitere Besonderheiten und Einzelheiten der Erfindung sind aus den
folgenden Beispielen zu entnehmen.
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Die Beispiele i und 2 beschreiben Verfahrensvorschriften zur Überführung
von Halogenalkylaten 1, 3-disubstituierter Schiffscher Basen von Pyrazolonen in
die Schiffschen Basen von 1, 2, 3-trisubstituierten Pyrazolonen. Diese Reaktion
kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden bei i52° und hat die Bruttoformel
C"/H"/ON,. Die quantitative Analyse dieser Schiffschen Base zeigt folgende Ergebnisse
im Vergleich zu den theoretischen Werten: gefunden C 74,22°/0, H 6,o8°/0, N 14,45°/o.
Molgewicht 28o; berechnet C 74,-20°/a, 1-15,880/"
N 14,43°/0 Molgewicht 291.
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5 g dieser Schiffschen Base (i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-N-benzimino-5-pyrazolon)
werden in ioo ccm kochendem Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 5 ccm einer
n/17 wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Man kocht die Mischung 15 Sekunden
lang und neutralisiert mit verdünnter Essigsäure. Man läßt erkalten, extrahiert
mit Benzol das Anilin und den Aldehyd mit Chloroform. Der aus
Isopropylalkohol
umkristallisierte i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-4-aldebyd schmilzt bei 16o'.
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Beispiel 2 i g des nach der Methode von Passerini und L o s c o (Gazz.
Chim. Ital. Bd. 69, S. 658 [1939]) hergestellten i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethyl-4-N-äthoxybenzimino-5-pyrazolons
werden in 25 ccm warmem Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung setzt man 15 ccm einer
2o%igen wäßrigen Lösung von Ammoniak hinzu. Es tritt eine Trübung ein, dann scheidet
sich ein 01 ab. Man erhitzt 1/4 Stunde auf dem Wasserbad, läßt erkalten,
extrahiert den Rückstand mit Chloroform und kristallisiert aus Benzol um. Die erhaltene
Schiffsche Base schmilzt bei 163' und hat die Bruttoformel CzoHz10zNa.
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Die quantitative Analyse dieser Schiffschen Base ergab folgende Werte,
die mit den theoretischen verglichen werden: gefunden C 71,26%, H 6,410/0, N 12,430/0,
Molgewicht 318; berechnet C 71,640/0, H 6,27%, N 12,530/0, Molgewicht 335.
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2 g i-Phenyl-2, 3-dimethy1-4-N-p-äthoxybenzimino-5-pyrazolon werden
in 2o ccm kochendem Wasser suspendiert. Die erhaltene Lösung wird mit 2 ccm 8o%iger
Essigsäure versetzt. Man erhitzt das Gemisch 5 Minuten zum Sieden. Man läßt erkalten,
neutralisiert mit Natriumbicarbonat, extrahiert das gebildete Phenetidin mit Petroläther
und trennt aus der zurückbleibenden wäßrigen Lösung den i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyd
mit Chloroform. Dieser durch Sublimation bei 16o' und einem Druck von o,oi mm Hg
gereinigte Aldehyd stellt farblose Kristalle dar, die bei 16o' schmelzen.
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Beispiel 3 Man löst 2 g des nach Ridi hergestellten i-Phenyl-2-jod-2,
3-dimethyl-4-N-benzimino-5-pyrazolons in 5o ccm Wasser. Der wäßrigen Lösung werden
7,5 ccm einer 15%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd zugesetzt. Man beobachtet
eine Trübung, die allmählich vergeht. Das Gemisch wird 20 Sekunden zum Sieden erhitzt
und dann mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Nach dem Erkalten trennt man einige
Kristalle des unzersetzten jodmethylats ab, die bei go' schmelzen. Die Extraktion
mit Chloroform ergibt ein rotes 01, das bei Behandlung mit einem Gemisch
gleicher Teile Äthylacetat und Alkohol den i-Plienyl-2, 3-dimethylpyrazolon-4-aldehyd
ergibt, der bei 159' schmilzt. Die Aldehydausbeute erreicht nur io 0/0.
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Beispiel 4 2 g des i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethYl-4-N-benzimino-5-pyrazolons
werden in 50 ccm heißem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit io ccm einer 8%igen
Lösung von Kaliumhydroxyd versetzt und 45 Sekunden zum Sieden erhitzt. Dann arbeitet
man wie nach Beispiel 6. Die Aldehydausbeute erreicht in diesem Fall 8o0/0.
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Beispiel 5 2 g i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethyl-4-N-benzimino-5-pyrazolon
werden in 5o ccm Wasser gelöst. Die Lösung wird mit io ccm 8%iger Kalilauge versetzt
und i Minute zum Sieden erhitzt. Man neutralisiert genau mit Essigsäure. Man kühlt
im Kühlschrank, trennt den Niederschlag ab und extrahiert die übrigbleibende wäßrige
Lösung mit Chloroform, dann arbeitet man in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise
auf. Die Aldehydausbeute beträgt öo0,...'o.
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Wenn man die Dauer des Erhitzten der mit Kalilauge versetzten Lösung
des jodmethylats zum Sieden weiter erhöht, so stellt man fest, daß die Ausbeute
an Aldehyd fortschreitend abnimmt. So beträgt die Aldehydausbeute bei einem Erhitzen
von 75 Sekunden 5o0/0, von 5 Minuten 150;!0 und von io Minuten nur noch 50/0.
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Beispiel 6 2 g i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethYl-4-N-p-äthoxybenzimino-5-pyrazolon,
das nach Passerini und Losco (Gazz. Chim. Ital. Bd..69, S. 658 [1939]) hergestellt
wurde, werden in 50 ccm heißem Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden
io ccm einer 8%igen wäßrigen Lösungvon Kaliumhydroxydzugesetzt. Man kocht
30 Sekunden lang. Die Flüssigkeit trübt sich durch Bildung von Phenetidin.
Man neutralisiert mit verdünnter Essigsäure, läßt erkalten, extrahiert das Phenetidin
mit Petroläther und den erhaltenen Aldehyd mit Chloroform und kristallisiert den
Aldehyd aus Aceton um. Dieser Aldehyd schmilzt bei 16o' und wird in einer Ausbeute
von 7o0/0 erhalten.
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Beispiel 7 2 g eines unbeständigen jodmethylats, das durch Einwirkung
von Methyljodid auf i-PhenYl-3-methyl-4-N-p-äthoxybenzimino-5-pyrazolon bei 12o
bis 130' in Gegenwart von Methylalkohol erhalten wurde und bei 19o' schmilzt, werden
durch Zusatz von Wasser vollständig gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 20 ccm
einer 8%igen wäßrigen Lösung von Kaliurnhydroxyd zugesetzt. Man erhitzt
30 Sekunden zum Sieden und geht dann in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise
vor.
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Beispiel 8 Man geht von 2 g i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimetli@ll-4-p-N-äthoxybenzimino-5-pyrazolon
aus und verfährt, wie in Beispiel 6 beschrieben. Jedoch setzt man nach Extraktion
des gebildeten Phenetidins mit Petroläther 0,3 g Hydroxylaminchlorhydrat und
0,3 g Kaliumcarbonat der zurückbleibenden Lösung zu. Nach io Minuten langem
Hitzen zum Sieden neutralisiert man, filtriert das Oxim ab und kristallisiert es
aus Äthylalkohol um. Das erhaltene Oxim hat die Bruttoformel C"H"0aNs und schmilzt
bei 22o bis 222'. Die Analyse ergibt C 62,27%, H 5,6o0/0, N 18%. Die berechneten
theoretischen Werte sind C 62,33%, H 5,62%, N 18,180/0.
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Man erhitzt 1/2 bis i Stunde 0,2 Teile des Oxims des i-Phenyl-2, 3-dimethy1-5-pyrazolon-4-aldehydsmit
5 Teilen normaler Salzsäure. Man erhält i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehvd,
der bei i6o' schmilzt.
Beispiel 9 Man löst i g i-Pbenyl-2-jod-2,
3-dimethy1-4-N-benzimino-5-pyrazolon in 25 ccm kochendem Wasser. Die erhaltene Lösung
wird mit 5 ccm einer 80/0igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Wasser versetzt. Man
kocht 20 Sekunden lang, neutralisiert mit verdünnter Essigsäure, extrahiert das
gebildete Anilin mit Benzol, setzt der zurückbleibenden Lösung 0,2 g Hydroxylaminchlorhydrat
und o,2 g Kaliumcarbonat zu, läßt io Minuten lang kochen und isoliert das Oxim in
der in Beispiel 8 geschilderten Weise. Das Oxim schmilzt bei 22o bis 222°.
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Man erhitzt i Stunde 2,3 Teile des Oxims des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyds
mit einem Teil Brenztraubensäure und 15 Teilen Wasser zum Sieden. Nach dem Erkalten
neutralisiert man mit Natriumcarbonat, extrahiert den Aldebyd mit Chloroform und
kristallisiert ihn aus Aceton oder Isopropylalkohol. Der erhaltene Aldehyd schmilzt
bei 159 bis 16o°. Die Ausbeute beträgt 73°/0.
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Beispiel io Man löst 2 g 1, 3-Diphenyl-2-jod-2-methyt-4-N-benzimino-5-pyrazolon,
dargestellt nach Ridi (Annali Chim. Appli., Bd. 30, S. 495 [19401), in
50 ccm kochendem Wasser. Der erhaltenen Lösung setzt man 5 ccm einer 80/0igen
Lösung von Kaliumhydroxyd zu und läßt 3o Sekunden lang kochen. Man neutralisiert
dann genau mit verdünnter Essigsäure. Nach dem Erkalten extrahiert man das gebildete
Anilin mit Petroläther. Die von Anilin befreite Lösung wird mit 0,3 g Hydroxylaminchlorhydrat
und 0,3 g Kaliumcarbonat versetzt. Man erhitzt die Mischung 5 Minuten lang
zum Sieden. Durch Erkaltenlassen und Neutralisation wird das Oxim gefällt. Es wird
aus Äthylalkohol umkristallisiert. Dieses Oxim der Bruttoformel C, ; / Hr5 02N 3
schmilzt bei 239 bis 24o°. Die Analyse ergibt C 69,470/0, H 5,370/0 und N 13,710/0,
während die Berechnung folgende Werte ergibt: C 69,620/0, H 5,110/0 und N 14,340/0
Durch Erhitzen des Oxims des 1,3-Diphenyl-2-methyl-5-pyrazolon-4-aldehyds in der
in Beispiel :to beschriebenen Weise wird der 1, 3 Diphenyl-2-methyl-5-pyrazolon-4-aldehyd
regeneriert, der bei 158 bis 159° schmilzt.
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Beispiel ii Man suspendiert 2 g i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethyl-4-N-benzimino-5-pyrazolon
in 5o ccm kochendem Wasser, setzt 2 ccm 80!0iger Essigsäure zu, kocht 5 Minuten
lang, setzt 5 Tropfen Phenylhydrazin zu und erhitzt einige Minuten. Beim Erkalten
bildet sich ein Niederschlag des entsprechenden Phenylhydrazons, das bei 235 bis
236° schmilzt.
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'.Ulan vermischt i Teil des Phenylhydrazons des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyds
mit 8o bis ioo Teilen kochendem Wasser und o,8 Teilen Benzaldehyd. Die Mischung
wird 2o bis 30 Minuten gerührt. Man filtriert das Phenylhydrazon des Benzaldehyds
ab und extrahiert das Filtrat mit Chloroform. Der Extrakt in Chloroform wird aufgearbeitet
und der erhaltene i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyd aus einem Gemisch
von Alkohol und Äthylacetat umkristallisiert.
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Beispiel 12 Man löst 2 g i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethyl-4-N-p-äthoxybenzimino-5-pyrazolon
in 5o ccm kochendem Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit 8 ccm einer 80/0igen wäßrigen
Lösung von Kaliumhydroxyd versetzt. Nach einem Erhitzen zum Sieden während
30 Sekunden wird die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, erkalten gelassen
und das gebildete Phenetidin mit Äther extrahiert. Die verbleibende Lösung wird
bis zu einem Volumen von io ccm eingedampft und mit 1,5 g Kaliumacetat und i,r5
g Semicarbazidchlorhydrat, gelöst in möglichst wenig Wasser, versetzt. Man beobachtet
sofort die Bildung eines voluminösen kristallinischen Niederschlags, der dekantiert
und aus verdünntem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Das erhaltene Semicarbazon
der Bruttoformel Cr3HrsNs02 - 2 H20 schmilzt bei 223 bis 224° unter Zersetzung.'
Die quantitative Analyse gibt folgende Ergebnisse, die mit den berechneten Ergebnissen
verglichen werden: gefunden C 5o,8o0/0, H 6,32°,/0, N 22,59°/a, H20 11,660/0; berechnet
C 50,47°./0 H 6,19°/o, N 22,64°/0, H20 r1,650/0.
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Man erhitzt o,2 Teile des Semicarbazons des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyds,
i,i Teile Phthalsäure und 5 Teile Wasser 8 Stunden lang zum Sieden. Nach dem Erkalten
neutralisiert man mit Natriumcarbonat und extrahiert den erhaltenen Aldehyd mit
Chloroform. Der Rückstand wird umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat
und Äthylalkohol. Der erhaltene Aldehyd schmilzt bei i6o°.
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Beispiel 13 Man löst i g i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethyl-4-N-benzimino-5-pyrazolon
in 25 ccm kochendem Wasser und fügt dieser Lösung eine 80/0ige Ätzkalilösung zu.
Man kocht 30 Sekunden lang, neutralisiert mit verdünnter Essigsäure und setzt
das Reaktionsgemisch wie im vorhergehenden Beispiel mit Semicarbazidchlorhydrat
um.
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0,3o6 Teile des Semicarbazons des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyds,
5 Teile Wasser, o,i Teile Essigsäure und 0,2 Teile Brenztraubensäure werden zum
Sieden so lange erhitzt, bis beim Erkalten kein unverändertes Semicarbazon gefällt
wird. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Aldehyd
schmilzt bei 159 bis 16o°. Beispiel 14 Man löst 2 g 1, 3-Diphenyl-2-jod-2-methyl-4-N-benzimino-5-pyrazolon
in 5o ccm kochendem Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit io ccm einer 8°/0igen
wäBrigen Lösung von Kaliumhydroxyd versetzt. Man erhitzt 30 Sekunden zum
Sieden, neutralisiert mit verdünnter Essigsäure und setzt das Reaktionsgemisch wie
in Beispiel 12 mit Semicarbazidchlorhydrat um.
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Das erhaltene Semicarbazon der Bruttoformel C,s/H,;/02N5 schmilzt
bei 210°. Sein Stickstoffgehalt
beträgt 20,95°/o gegenüber 20,89°/o
der Theorie. Das Semicarbazon des i, 3-Diphenyl-2-methyl-5-pyrazolon-4-aldehyds
wird, wie in Beispiel 13 beschrieben, mit einer wäßrigen Lösung von Essigsäure
und Brenztraubensäure-durch Kochen in den entsprechenden Aldehyd übergeführt. Beispiel
15 Man stellt eine gesättigte wäßrige Lösung von i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyd
aus i-Phenyl-2-jod-2, 3-dimethyl-4-N-benzimino-5-pyrazolon und Kalilauge, wie in
Beispiel 5 beschrieben, her. Diese Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbisulfitlösung
vermischt. Das Gemisch kommt in den Kühlschrank, wo die Aldehydbisulfitverbindung
ausfällt. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit destilliertem Eiswasser
und zersetzt durch Erhitzen zum Sieden in Gegenwart einer wäßrigen Lösung von Natrium-
oder Kaliumcarbonat.
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Der i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyd, der nach den in
diesen Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, zeichnet sich durch
eine starke fiebersenkende Wirkung aus. Vergleichsversuche haben gezeigt, daß die
fiebersenkenden Eigenschaften dieses Aldehyds viel ausgeprägter sind als die des
i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolons selbst, während die Toxizität des genannten
Aldehyds nur wenig höher ist als die des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyra.zolons. Die
Dosis letalis des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyds beträgt 2,04 g/kg
beim Meerschweinchen, während die entsprechende Dosis bei i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon
selbst 2,85 g/kg beträgt.
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Versuche haben gleichfalls auch gezeigt, daß der i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-aldehyd,
dessen Herstellung von Passerini und Losco in Gazz. Chim. Ital. Bd.69, S.658 bis
664 [i939] beschrieben ist, selbst in starken Dosen keine merkliche fiebersenkende
Wirkung aufweist.