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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Pyrazolonderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen
Pyrazolonderivaten der allgemeinen Formel
wobei R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und Rl, R, niedere Alkylreste
bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein funktionelles Derivat derselben
mit einem Dialkylamin der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise
umsetzt.
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Als funktionelle Abkömmlinge der Säure finden als Ausgangsverbindungen
die Ester oder Säurehalogenide Anwendung, wobei die niederen Alkylester besonders
bevorzugt sind. Als Alkylierungsmittel werden zweck-
mäßigerweise Dialkylamin oder
ein entsprechendes Salz, wie das Hydrochlorid, bzw. beide; Alkylierungsmittel angewandt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei 90 bis 1000 C unter Verwendung von Wasser oder
organischen Lösungsmitteln, wies benzol oderAlkohol alsLösungsmittel, ausgeführt.
Die Umsetzung kann bei Durchführung im Bombenrohr oder in einem Autoklav zn besseren
Ergebnissen führen. Die Umsetzungszeiten können 8 bis 20 Stunden betragen. Sobald
das Umsetzungsprodukt syrupös wird und sich somit schwierig reinigen läßt, empfiehlt
es sich, zwecks besserer Kristallisierung eine Säure, wie Oxalsäure, zuzusetzen.
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Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte
Ausgangsverbindung ist ebenfalls bis jetzt noch nicht bekanntgeworden und wird durch
die folgende Umsetzung hergestellt:
| R |
| CH3 - C = C-N-CH2- CN CH -c = C- N -CH2- COOH |
| CH8-N CO Hydrolyse CH3-N CO |
| \ / » \ ,/ |
| N N |
| C6H5 C6H |
Die dergestalt erhaltene Verbindung kann gegebenenfalls in ihre
funktionellen Abkömmlinge abgewandelt werden.
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Es ist bisher bereits eine ganze Anzahl von Pyrazolabkömmlingen mit
antipyretischer und analgetischer Wirkung synthetisiert worden. Verbindungen, bei
denen die Dialkylaminogruppe der Seitenkette unmittelbar mit der Carbonylgruppe
verbunden ist, sind jedoch bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Reihe von Verbindungen
synthetisiert, die eine hohe antipyretische und analgetische Wirkung sowie ausreichende
Wasserlöslichkeit besitzen.
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In der folgenden Tabelle sind die Toxizität, die analgetische Wirkung,
der therapeutische Index sowie die antipyretische Wirkung der folgenden, nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen bzw. von Vergleichssubstanzen
aufgezeigt: a-[1 -Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon- (5) -yl] -aminoessigsäuredimethylamid
(I); a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-yl] -N-methylaminoessigsäuredimethylamid
(II); 1 -Phenyl-2,3 - dimethyl-4 (a- dimethylaminopropionylamino)-pyrazolon-(5)
(III) [s. chemischesZentralblatt, 1956, S. 8973]; 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(dimethylaminoacetylamino)-pyrazolon-(5)
(IV); l-Phenyl-2,3-dimethyl4-(dimethylamino) -pyrazolon-(5) (V).
| Verbindung |
| (I) (II) (III) (IV) (V) |
| Toxizität+ .... 14,5 13,7 11,5 21,0 2,9 |
| Analgetische |
| Wirkung++ ..... 0,8 0,7 1,4 fast 0,4 |
| gleich |
| wie bei |
| (III) |
| Therapeutischer |
| Index+++ ....... 18,1 19,5 8,2 >10 10 7,25 |
| Antipyretische |
| Wirkung ++ j ++ + + f +++ |
+ als LDso (mg/10 g) durch intraperitoneale Injektion bei WIäusen; ++ als EDso (mg/10
g) durch intraperitoneale Injektion bei Mäusen, die vorher mit Morphium behandelt
worden waren (abgewandeltes Verfahren von H affner nach Fu j imu ra et al., Journ.
Pharm. Soc. Japan, 73 11953), S. 438); +++ LD50/ED50.
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Weiterhin zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine
ausgezeichnete Wasserlöslichkeit, die den bisher bekannten Pyrazolonabkömmlingen
überlegen ist. Diese Tatsache ist außerordentlich wichtig, wenn die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Injektionslösung Anwendung finden. So löst z. B. 1 ml Wasser bei
Raumtemperatur 1,5 g der Verbindung (I), 0,68 g der Verbindung (II), 0,18 g der
Verbindung (III), wobei die Löslichkeit des 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolons-(5)
unter gleichen Bedingungen 0,056 g beträgt.
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Beispiel I Herstellung von a-pl-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-yl]-aminoessigsäuredimethylamid
(R = H, R1, R2 = CH3) Ein Gemisch aus 10 g a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-yl]-aminoessigsäureäthylester
(Fp. = 65 bis
66"C), 16 g einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung und 0,8 g Dimethylaminhydrochlorid
wird 16 Stunden in einem Bombenrohr auf 90 bis 100°C erhitzt, die Umsetzungslösung
sodann eingeengt, in wäßriger Kaliumcarbonatlösung gelöst und mit Chloroform extrahiert.
Das Extrakt wird eingeengt, wobei man einen Syrup erhält, der mit n-Hexan versetzt
wird. Sodann kristallisiert man aus einem Gemisch aus Äther und Benzol um. Man erhält
6 g des a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon - (5) - ylj - aminoessigsäuredimethylamids
mit einem Fp. = 114 bis 1150C.
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Analyse für C15 H20 O2 N4: Berechnet ... C = 62,47, H = 6,99, N =
19,4301o; gefunden C = 62,66, H = 6,98, N = 19,30%.
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Ein Gemisch aus 9,5 g a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-yl]-aminoessigsäure
(Fp. = 323°C), 12 g Dimethylamin und Phosphorpentoxyd wird, wie weiter oben beschrieben,
behandelt, wodurch man 3,5 g a-[1-Phenyl - 2,3 - dimethylpyrazolon - (5) -yl] -
aminoessigsäuredimethylamid erhält.
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Ein Gemisch aus 10 g a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-yl]-aminoessigsäurechlorid,
18 g 4Ooleiger wäßriger Dimethylaminlösung tmd 1,5 g Dimethylaminhydrochlorid wird,
wie weiter oben beschrieben, behandelt, wodurch man 5,1 g des a-[1-Phenyl-2,3-dimethyl
pyrazolon-(5)-yl]-aminoessigsäuredimethylamids erhält.
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Unter Verwendung von a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-yl]-aminoessigbromid
als Ausgangsverbindung verläuft die Umsetzung in ähnlicher Weise, und man erhält
ebenfalls die gewünschte Verbindung. Das Chlorid und Säurebromid wird aus a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon
- (5) - yl] - aminoessigsäure und Thionylchlorid bzw. Phosphortribromid hergestellt.
Die Folgeumsetzung mit der Dimethylaminlösung erfolgt ohne Reinigung.
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Ein Gemisch aus 10 g [1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-yl]-aminoessigsäuremethylester
(Fp. = 67 bis 68°C) und 20 g einer 40%igen methanolischen Dimethylaminolösung wird
in einem Bombenrohr 5 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt und in ähnlicher Weise, wie
bereits angegeben, behandelt, wodurch 8 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.
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Beispiel II Herstellung von a- (1 -Phenyl-2, 3-dimethyl pyrazolon-
(5) -yl] -aminoessigsäurediäthylamid (R = H, R1, R2 = C2H5) Ein Gemisch aus 10 g
[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon (5)-yl]-aminoessigsäuremethylester (Fp. = 67 bis
68"C) und 3,8 g Diäthylamin in 10 ml Wasser wird unter Zusatz von Diäthylaminhydrochlorid
16 Stunden in einem Bombenrohr auf 90 bis 100°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung
wird die Lösung unter verringertem Druck eingeengt, mit-Kaliumcarbonat alkalisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und der erhaltene
syrupöse Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Oxalsäure versetzt, um das Oxalat
des a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5) -ylj - aminoessigsäurediäthylamids mit
einem Fp. = 2030 C (unter Zersetzung) zu erhalten.
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Beispiel III Herstellung von a-[l-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)
-yl]-N-methylaminoessigsäuredimethylamid (R = CH3, R1, R2 = CH3) Ein Gemisch aus
10 g a-[1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-yl]-N-methylaminoessigsäuremethylester
(Fp
94 bis 95°C) und 40 g einer 3601,eigen benzolischen Dimethylaminlösung
wird 8 Stunden in einem Bombenrohr auf 160 bis 1700C erwärmt. Sodann wird das Benzol
verdampft und in ähnlicher Weise verfahren, wie im Beispiel I beschrieben. Es wird
aus Äther umkristallisiert, wodurch 4,5 g des a-[1-Phenyl2,3-dimethylpyrazolon-(5)
-yl] -N-methylaminoessigsäuredimethylamids mit einem Fp. = 119 bis 1200C erhalten
werden.
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Analyse für C16H22 O2 N4: Berechnet ... C = 63,55, H = 7,33, N = 18,53o/o;
gefunden.. . C = 63,58, H = 7,42, N = 18,70 0/,.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.