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Verfahren zur Herstellung von Ketonen Es ist aus Helvetica Chimica
Acta, Bd. 42, 1959, S. 1659, bekannt, daß man Ketone erhält, wenn man Fettsäureamide,
wie N-Methylacetamid und N, N-Dimethylacetamid, zunächst mit anorganischen Säurehalogeniden
und dann mit nucleophilen Verbindungen, wie Dimethylanilin, umsetzt. Unter nucleophilen
Verbindungen versteht man solche, die mit Kationen (in diesem Falle mit Carbeniumionen)
reagieren, also einen elektrophilen Angriff erleiden. Die Ausbeuten betragen dabei
jedoch nur 15 bis 250/, der Theorie, offenbar deshalb, weil Fettsäureamide, wie
Propionsäure- oder Buttersäureamide, unter den Bedingungen des Verfahrens bekanntlich
unter Selbstkondensation in p-Ketosäureamide übergehen (vgl. Angewandte Chemie,
Bd. 71, 1959, S. 32).
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Es wurde nun überraschend gefunden, daß man Ketone in teilweise sehr
guten Ausbeuten erhält, wenn man ein N,N-disubstituiertes Amid einer in a-Stellung
zur Carboxylgruppe verzweigten Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 aliphatische Reste oder gemeinsame Glieder eines gegebenenfalls
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome enthaltenden Ringes bedeuten
und in der R3 und R4 aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische
Reste oder gemeinsame Glieder eines das Amidstickstoffatom und gegebenenfalls Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel als weitere Heteroatome enthaltenden Ringes bezeichnen,
zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
mit einem anorganischen Säurehalogenid
umsetzt und das Umsetzungsprodukt vorteilhaft bei erhöhter Temperatur auf ein tertiäres
aromatisches Amin, einen Äther einer aromatischen Hydroxyverbindung oder auf einen
Enoläther als nucleophile organische Verbindung einwirken läßt.
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Das Gelingen der Umsetzung nach dem neuen Verfahren war insofern
überraschend, als man nach der oben angeführten Veröffentlichung in der »Angewandten
Chemie hätte erwarten müssen, daß die als Ausgangsstoffe verwendeten Fettsäureamide
ebenfalls unter Selbstkondensation in ß-Ketosäureamide übergehen, weil sie noch
ein kondensationsfähiges Wasserstoffatom in a-Stellung zur Carbonamidgruppe besitzen.
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Die Umsetzung von Isobuttersäuredimethylamid mit Phosgen und Dimethylanilin
läßt sich wie folgt wiedergeben:
Als Ausgangsverbindungen geeignete N,N-disubstituierte Carbonsäureamide sind z.
B. solche, die sich von der Isobuttersäure, a-Methylbuttersäure, a-Äthylhexansäure,
Hexahydrobenzoesäure, ß-Chlorisobuttersäure, N - Methyl - piperidin - 4 - carbonsäure,
Cycloheptancarbonsäure und der a-Methyl-önanthsäure
ableiten. Die Reste R1 und R2
in der allgemeinen-Formel I bezeichnen vorzugsweise Alkylgruppen mit bis zu etwa
6 Kohlenstoffatomen sowie gemeinsame Glieder eines carbocyclischen Ringes mit 5
bis 7 Kohlenstoffatomen. Es ist jedoch auch möglich, Carbonsäureamide nach dem Verfahren
umzusetzen,
die sich von ungesättigten Carbonsäuren oder von solchen
Carbonsäuren ableiten, die unter den Bedingungen des Verfahrens indifferente Atome
oder Atomgruppen, wie Chloratome oder Alkoxygruppen, enthalten.
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Geeignete sekundäre Amine, von denen sich die Ausgangsverbindungen
I ableiten können, sind beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Dibutylamin, Dicyclohexylamin,
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholm, N-Methylanilin und Benzylmethylamin. Da sich der
Aminrest im Endprodukt nicht mehr findet, ist es nicht von ausschlaggebender Bedeutung,
von welchem sekundären Amin sich die Ausgangsverbindung ableitet. Man setzt jedoch
in der Regel solche Carbonsäureamide um, bei denen R3 und R4 in der allgemeinen
Formel 1 Alkylreste mit bis zu etwa 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Cyclohexylreste
oder zusammen mit dem Amidstickstoffatom gemeinsame Bestandteile eines gegebenenfalls
noch Stickstoff; Sauerstoff oder Schwefel als weitere Heteroatome enthaltenden fünf-
bis siebengliedrigen Ringes bezeichnen.
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Als anorganische Säurehalogenide werden unter anderem Thionylchlorid,
Phosphortribromid sowie vorzugsweise Phosphoroxychlorid und Phosgen verwendet.
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Die Mitverwendung eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Chlorbenzol ist empfehlenswert, aber nicht notwendig.
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Von den geeigneten tertiären aromatischen Aminen seien z. B. N,N-Dimethylanilin,
N,N-Dibutylanilin, N-Phenylpyrrolidin und 3-Chlor-N,N-dimethylanilin erwähnt. Äther
von aromatischen Hydroxyverbindungen, die als Ausgangsverbindungen verwendet werden
können, sind beispielsweise Anisol, Brenzcatechinmonomethyläther und Resorcindimethyläther.
Geeignete Enoläther sind z. B. Vinyläthyläther, Vinylcyclohexyläther und Propenylbutyläther.
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Die Umsetzung kann beispielsweise so vorgenommen werden, daß man
das N,N-disubstituierte Carbonsäureamid und zweckmäßig ein Lösungsmittel vorlegt
und zu diesem Gemisch das anorganische Säurehalogenid, in der Regel in stöchiometrischer
Menge und vorteilhaft in einem geringen, beispielsweise 5-bis 20 O/dgen Überschuß,
gibt. Dieser erste Schritt des Verfahrens wird im allgemeinen bei Raumtemperatur
durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, höhere Temperaturen, beispielsweise 80
bis 120"C, anzuwenden.
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Zu diesem Reaktionsgemisch gibt man dann die nucleophile organische
Verbindung entweder in stöchiometrischer Menge, bezogen auf das angewandte Carbonsäureamid,
oder aber in einem Überschuß, beispielsweise von 5 bis 2000/0. Die Stellung des
neuen Substituenten in der nucleophilen Verbindung richtet sich im allgemeinen nach
den Regeln, die für die nucleophile Substitution gelten. Auch der zweite Schritt
des Verfahrens kann bei Raumtemperatur vorgenommen werden, zweckmäßig wendet man
jedoch erhöhte Temperaturen, beispielsweise 40 bis 1200 C, an.
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Zur Gewinnung der Reaktionsprodukte wird das Gemisch bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur mit Wasser, wäßrigen Säuren oder Alkalien behandelt, wobei
sich das Keton abscheidet. Es wird in bekannter Weise; beispielsweise durch Wasserdampfdestillation,
Filtrieren oder Extrahieren, abge-
trennt und erforderlichenfalls durch Destillation
oder Kristallisation gereinigt.
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Unbeständige Reaktionsprodukte brauchen nicht unbedingt rein dargestellt
zu werden, sie lassen sich vielmehr sofort mit anderen Verbindungen weiter umsetzen.
So können die Reaktionsprodukte aus Vinyläthern ohne Abtrennung der unbeständigen
p-Ketoaldehyde mit Hydrazinen, Thioharnstoffen oder Guanidinen umgesetzt werden.
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Die Reaktionsprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte, z. B. für
die Herstellung von Farbstoffen und Arzneimitteln.
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Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 Man löst 143 Teile Isobuttersäurediäthylamid in 400 Teilen
Chloroform und gibt bei Raumtemperatur 154 Teile Phosphoroxychlorid zu dem Gemisch.
Nach 12stündigem Stehen werden 304 Teile Dimethylanilin zugegeben, wobei man die
Temperatur bis auf 40"C ansteigen läßt. Man erhitzt dann das Gemisch 1 Stunde lang
unter Rückfluß, gießt es nach dem Erkalten in Wasser, gibt Natronlauge bis zur alkalischen
Reaktion dazu und extrahiert es mehrmals mit Äthylenchlorid.
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Die Extrakte werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird abgetrieben.
Man destilliert den Rückstand und erhält nach einem Vorlauf von Dimethylanilin 121
Teile, entsprechend 63,50/, der Theorie, 4-Dimethylaminoisobutyrophenon vom Siedepunkt
127 bis 129"C bei 0,5 Torr und mit einem Schmelzpunkt von 46 bis 49"C.
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Verwendet man an Stelle des Isobuttersäurediäthylamids 142 Teile
Isobuttersäurepyrrolidid und verfährt weiter wie beschrieben, so erhält man 148
Teile, entsprechend 77,50/, der Theorie, 4-Dimethylaminoisobutyrophenon.
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Beispiel 2 Man löst 71 Teile Isobuttersäurepyrrolidid in 250 Teilen
Chloroform und leitet bei Raumtemperatur 60 Teile Phosgen ein. Das Gemisch wird
10 Stunden sich selbst überlassen und darauf bei 300 C mit 182 Teilen Dimethylanilin
versetzt. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß, gießt es in Wasser und
neutralisiert es mit Natronlauge. Chloroform und Dimethylanilin werden mit Wasserdampf
aus dem Reaktionsgemisch abgetrieben. Zu dem Rückstand gibt man Natronlauge bis
zur alkalischen Reaktion.
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Man extrahiert das Gemisch mehrmals mit Methylenchlorid, vereinigt
die Extrakte und verdampft das Lösungsmittel. Durch Destillation des Rückstandes
unter vermindertem Druck erhält man 38 Teile, entsprechend 400/o der Theorie, 4-Dimethylamino-isobutyrophenon.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 47 Teilen Isobuttersäurepyrrolidid
in 200 Teilen Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 52 Teile Phosphoroxychlorid.
Nach 15stündigem Stehen werden 147 Teile N-Phenylpyrrolidin zugegeben. Man erhitzt
das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß und arbeitet es dann auf, wie im Beispiel 2
beschrieben, Man erhält 58 Teile, entsprechend 80,5 0/o der Theorie, 4-Pyrrolidino-isobutyrophenon,
das nach dem Umkristallisieren aus Ligroin bei 76 bis 80"C schmilzt.
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Beispiel 4 In eine Lösung von 121 Teilen Isobuttersäurepyrrolidid
in 400 Teilen Chloroform werden bei 30"C 172 Teile Phosgen eingeleitet. Nach 12stündigem
Stehen fügt man 353 Teile N,N-Di-n-butylanilin zu dem Gemisch und erhitzt es 1 Stunde
unter Rückfluß.
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Man verfährt weiter wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 144
Teile 4-Di-n-butyl-amino-isobutyrophenon vom Siedepunkt 170 bis 173 CC bei 0,5 Torr.
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Die Ausbeute entspricht 61 0/o der Theorie.
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Beispiel 5 Zu einer Lösung von 100 Teilen a-Äthylhexansäurediäthylamid
in 300 Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man bei Raumtemperatur 85 Teile Phosphoroxychlorid.
Nach mehrstündigem Stehen fügt man dem Gemisch 182 Teile Dimethylanilin zu und erhitzt
es 2 Stunden unter Rückfluß. Man verfährt weiter wie im Beispiel 2 beschrieben und
erhält 51 Teile, entsprechend 41 °/0 der Theorie, 4-os-Äthylhexanoyl-dimethylanilin
vom Siedepunkt 152 bis 164"C bei 1 Torr.
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Beispiel 6 Zu einer Lösung von 91 Teilen N-Hexahydrobenzoylpyrrolidin
in 250 Teilen Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 85 Teile Phosphoroxychlorid.
Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß, fügt ihm dann nach dem Abkühlen
182 Teile Dimethylanilin zu und erhitzt es erneut 1 Stunde unter Rückfluß. Man erhält
101 Teile, entsprechend 87,5 0/o der Theorie, 4-Hexahydrobenzoyl-dimethylanilin,
das nach dem Umkristallisieren aus Ligroin bei 82 bis 84"C schmilzt.
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Beispiel 7 72 Teile Isobuttersäurediäthylamid und 77 Teile Phosphoroxychlorid
werden gemischt. Zu der kristallisierten Additionsverbindung werden 69 Teile Resorcindimethyläther
gegeben. Man läßt den Ansatz 8 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erwärmt ihn
dann 1 Stunde auf 100"C. Zu dem Gemisch gibt man nach dem Erkalten Wasser und Natronlauge
bis zur schwach alkalischen Reaktion. Man extrahiert mehrmals mit Äther, vereinigt
die Extrakte, verdampft den Äther und destilliert den Rückstand. Es werden 66 Teile,
entsprechend 63°/o der Theorie, eines Dimethoxy-isobutyrophenons vom Siedepunkt
120 bis 125"C bei 1 Torr erhalten.
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Beispiel 8 Man löst 143 Teile Isobuttersäurediäthylamid in 300 Teilen
Benzol, gibt 154 Teile Phosphoroxychlorid zu der Lösung und erhitzt das Gemisch
1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügt man langsam 75 Teile Vinyläthyläther
zu, wobei man die Temperatur bis auf 40"C steigen läßt. Das Gemisch wird danach
wiederum 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es enthält dann das Kondensationsprodukt
von Isobuttersäurediäthylamid mit Vinyläthyläther.
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In das erkaltete Gemisch werden zunächst 95 Teile Guanidinhydrochlorid
eingetragen. Dann läßt man eine methanolische Lösung von 260 Teilen Natriummethylat
zulaufen und erhitzt es anschließend 4 Stunden unter Rückfluß. Das noch heiße Gemisch
wird von ausgeschiedenen Salzen abgesaugt, das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert.
Man extrahiert den
Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid und gewinnt aus den vereinigten
Extrakten durch Destillation 50 Teile nicht umgesetztes Isobuttersäurediäthylamid
zurück. Als Rückstand verbleiben 35 Teile 2-Amino-4-isopropylpyrimidin, das nach
dem Umkristallisieren aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 117 bis 1180 C zeigt.
Aus dem Isobuttersäurediäthylamid und dem Vinyläthyläther war also zunächst das
Isopropyl-S-äthoxyvinylketon entstanden, das dann mit Guanidin zum 2-Amino-4-isopropylpyrimidin
reagiert hat:
Beispiel 9 44 Teile Tetrahydropyran-4-carbonsäurediäthylamid werden in 250 Teilen
Chloroform gelöst und mit 42 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird
30 Minuten bei Raumtemperatur und 60 Minuten bei Siedetemperatur gerührt. Danach
werden 91 Teile Dimethylanilin zugetropft, worauf das Gemisch weitere 60 Minuten
zum Sieden erhitzt wird. Bei der Aufarbeitung, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält
man 30 Teile p-Dimethylaminophenyl-4-tetrahydropyranylketon, entsprechend einer
Ausbeute von 52 °/o der Theorie. Die Verbindung
schmilzt nach Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 131"C.