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Verfahren zur Gewinnung reiner Folinsäure Bei der Synthese der Folinsäure
erhält mati ein keaktionsgemisch. das neben 15 bis etwa 30'/o Folinsäure ein Gemisch
zahlreicher alkalilöslicher Pterinabkömmlinge enthält. Infolge der physikalischen
und chemischen Ähnlichkeit wird die Isolierung der Folinsäure sehr erschwert und
verlustreich.
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Die Abtrennung der Folinsäure aus dem Reaktionsgemisch erfolgt nach
dem Stand der Technik (Angier et a1. Science 103, [i946], S.668) so, daB die Syntheserohprodukte
in verdünnter Alkalilauge bei pii io bis 12 gelöst und gegebenenfalls durch eine
Vorfällung mit Bariumchlorid von einem Teil der Nebenprodukte befreit werden. Dann
bringt man die alkalische Lösung durch Zusatz von Säuren auf P,17, wobei die Hauptmenge
der Verunreinigungen ausfällt. Bringt man nun die so vorgereinigte Folinsäurelösung
durch weiteres Ansäuern auf PH 3, so fällt eine etwa 75 %ige Folinsäure aus. Durch
wiederholtes Umfällen aus alkalischer Lösung und Behandeln mit Kohle wird sie weiter
gereinigt.
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Bei der Durchführung dieses Trennungsverfahrens zeigt sich, daß beim
Ansäuern der alkalischen Lösung auf P117 die Trennung nicht vollständig ist. Ein
Teil der Folinsäure geht dabei in die ausfallenden Nebenprodukte, und umgekehrt
geht ein Teil der Nebenprodukte in die bei p$ 3 ausgefällte Folinsäure und kann
daraus nur durch mehrfaches Umlösen, das mit mehr oder weniger großen Verlusten
verbunden ist, gereinigt werden.
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Nach den Angaben der Literatur ist die Folinsäure in stärker sauren
Lösungen löslich (J. Amer. chem. Soc. 69, 1479 [1946] und amerikanische Patentschrift
2 442 867, Beispiel i). .
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Es wurde nun die überraschende Feststellung gemacht, dafä die Folinsäure,
entgegen diesen Literaturangaben, in wäflrigen Lösungen starker
Säuren
praktisch unlöslich ist. Auf Grund dieser neuen Erkenntnis ,ist es gelungen, ein
neues Reinigungsverfahren auszuarbeiten, wobei das aus der Synthese erhaltene Rohprodukt
mit 15 bis 300/0 Folinsäure durch Behandlung mit starken Mineralsäuren bei Temperaturen,
die nicht über 50° liegen, von den Verunreinigungen befreit wird. Man arbeitet vorteilhaft
bei Zimmertemperatur, da mit steigenden Temperaturen die Gefahr der Hydrolyse wächst.
Bei Siedetemperatur tritt bekanntlich in Gegenwart von Mineralsäuren ibald vollständige
Hydrolyse ein.
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Als Mineralsäuren lassen sich vorteilhaft Schwefelsäure oder Salzsäure
verwenden. Auch andere starke Mineralsäuren können diese ersetzen, selbstverständlich
nur, soweit sie nicht oxydierend, wie z. B. Salpetersäure, auf die Folinsäure einwirken
und soweit sie ausreichend stark sind. Um eine möglichst wirksame Reinigung zu erzielen,
soll die Konzentration der Mineralsäuren wenigstens o,i n sein bzw. soll bei einem
pH-Wert von i bis o,5 oder darunter gearbeitet werden. Vorausgesetzt, daß man genügend
schnell arbeitet, läßt sich die Reinigung auch mit höheren Säurekoniz.entrationen
durchführen. So ist bekannt, daß die Folinsäure praktisch nicht hydrolysiert,
wenn man io n-Salzsäure 24 Std. bei Zimmertemperatur auf sie einwirken läßt. Arbeitet
man in Schwefelsäure, so dürfte die Grenze der Konzentration bei etwa 2o 0/0 liegen,
wo noch keine nennenswerte Zersetzung eintritt.
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Man führt das neue Verfahren etwa so durch, daß man das aus der Synthese
erhaltene Rohprodukt zu einer vorzugsweise i 0/eigen Lösung mit Natronlauge bei
pH io bis 12 löst und Mineralsäure in der Kälte in solchen Mengen zugibt,
daß die obengenannten Konzentrationen erreicht werden. Löst man das Rohprodukt zu
höheren Konzentrationen in Natronlauge, so besteht die Gefahr, daß die Trennung
dadurch unvollständig wird, daß schwerlösliche Natriumsalve der unwirksamen Nebenprodukte
ausfallen können. Das tritt bei Konzentrationen über 5 g Rohprodukt auf ioo g Lösung
gegebenenfalls in solchem Maße ein, daß keine reine Folinsäure erhalten wird.
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Die durch Zusatz von Mineralsäuren ausgefällte Folinsäure kann weiter
gereinigt werden, indem man sie nach dem Abtrennen in verdünnter Natronlauge bei
pu io löst. Die Lösung behandelt man mit Tierkohle in der der eingesetzten Folinsäure
etwa gleichen Gewichtsmenge und gießt nach dein Filtrieren in einen sehr großen
Überschuß, z. B. in eine 2ooo-fache Menge (bezogen auf Folinsäure) heiße, etwa i
0/0ige Essigsäure ein. Beim Erkalten kristallisiert die Folinsäure in vorzüglicher
Reinheit in Form gelber Blättchen aus.
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In manchen Fällen ist es von Vorteil, die Lösung des Rohproduktes
in Natronlauge mit einer der Natronlauge äquivalenten Menge Bariumchlorid zu versetzen,
wodurch schon ein großer Teil der Nebenprodukte ausgefällt wird.
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Das neue Reinigungsverfahren ermöglicht nach einmäligem Umkristallisieren
etwa 9o 0/0 der im Rohprodukt enthaltenen Folinsäure in vorzüglicher Reinheit zu
gewinnen, während nach dem früher durchgeführten Verfahren infolge der zur Erzielung
ausreichender Reinheit erforderlichen mehrfachen Umkristallisation mehr oder weniger
hohe Verluste auftreten, so daß nur Ausbeuten von 50 0/0 bis höchstens 70 0/0, bezogen
auf die im Rohprodukt vorhandene Folinsäure, erzielt wurden. Beispiel i ioo g Folinsäurerohprodukt
mit einem Folinsäuregehalt von 150/0 werden in ioLiter o,2%iger Natronlauge von
6o° unter Rühren eingetragen. Wenn die Substanz gelöst ist, werden 6o g festes Bariumchlorid
eingetragen, die Mischung unter weiterem Rühren auf io bis 15° abgekühlt. Das ausgefallene,
folinsäurefreie Bariumsalz wird abfiltriert, das Filtrat mit 12o ccm konz. Salzsäure
(380/0) versetzt. Die ungelöst bleibende amorphe Folinsäure wird abgetrennt, mit
500 ccm 0,3 n-Salzsäure ausgewaschen und in 2 Liter o,i n-Natronlauge
bei Zimmertemperatur gelöst, die alkalische Lösung mit io g Kohle behandelt, filtriert
und in 2o Liter i %ige Essigsäure von 95° eingegossen. Beim Erkalten kristallisiert
die reine Folinsäure in gelben Blättchen aus. Ausbeute: 13 g. Beispiel 2 ioo g Folinsäurerohprodukt
mit einem Folinsäuregehalt von 2o% werden in ioLiter o,2%iger Natronlauge bei 6o°
gelöst, dieLösungauf iobis i5' abgekühlt und mit 150 ccm konz. Salzsäure (38%) angesäuert.
Der Niederschlag wird abgetrennt, in 2 Liter o,i n-Natronlauge gelöst und die Folinsäure
durch Zusatz von 8o ccm konz. Salzsäure amorph ausgefällt. Sie wird abfiltriert
und mit 5oo ccm o,5 n-Salzsäure ausgewaschen. Nach dem Lösen in o,i n-Natronlauge,
Behandeln mit Kohle und Eingießen in 2o Liter heiße i %ige Essigsäure werden 16
bis 18g reine, kristallisierte Folinsäure erhalten. Beispiel 3 ioogFolinsäurerohproclukt
miteinem Folinsäuregehalt von 32 % werden in 15 Liter o,2 %iger Natronlauge gelöst,
die alkalische Lösung wird mit 2ooccm konz. Salzsäure (38%) angesäuert. Die abgetrennte
Folinsäure wird in 3 Liter o,i n-,Natronlauge gelöst, mit 25 g Kohle behandelt,
die Lösung filtriert und in 2o Liter heiße i %ige Essigsäure eingegossen. Nach dem
Erkalten erhält man 27 g reine, kristallisierte Folinsäure.