DE69936635T2 - Verwendundung von Rhamnolipiden als Kosmetika - Google Patents

Verwendundung von Rhamnolipiden als Kosmetika Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein kosmetisches Verfahren zur Behandlung von Falten unter Verwendung von Rhamnolipiden.
  • Üblicherweise heilt, wenn ein erwachsener Mensch eine Verletzung entweder durch eine Verbrennung von Gewebe oder durch einen Schnitt in das Hautgewebe erleidet, die Wunde unter Ausbildung einer Narbe ab. Dies ist auch bei einer Erholung nach einem chirurgischen Eingriff, wobei die Wunde mit Nähten (obwohl die Narbenbildung in solchen Fällen im Allgemeinen geringer ist) verschlossen wurde, der Fall. Bei Wunden von Föten trifft dies jedoch nicht zu. Es ist bekannt, dass bei Föten bis zu einem späten Stadium der Schwangerschaft Wunden schnell und im Allgemeinen ohne Narbenbildung heilen.
  • Gründe hierfür schließen ein:
    • 1. Bei Wunden von Erwachsenen ist die Dermis der Ort der Narbe. Mit fortschreitender Entwicklung wird Hautkollagen abgelagert und sulfatierte Glucosaminoglykane (GAG) ersetzen nicht sulfatierte GAG, wobei überwiegend Hyaluronsäure (HA) vorliegt.
    • 2. Für fetales Gewebe scheint bei der Reparatur eine Minderung der Fibrose spezifisch zu sein und der vorherrschende fetale Zelltyp, der für eine solche Reparatur verantwortlich ist, kann der fetale Fibroblast sein.
    • 3. Das fetale Immunsystem ist im Verhältnis zum adulten Immunsystem funktionell unreif und spielt bei der fetalen Wundheilung eine weitaus weniger herausragende Rolle.
    • 4. Die fetale extrazelluläre Matrix (EZM) unterscheidet sich von der von Erwachsenen darin, dass sie HA, Kollagen, Elastin und Adhäsionsglycoproteine als wesentliche Bestandteile aufweist.
  • Es wurde gezeigt, dass die Spiegel von Hyaluronsäure in Wunden sowohl von fetalen als auch von erwachsenen Schafen bis zu drei Tagen nach dem Setzen einer Wunde schnell ansteigen. Dieser erhöhte Spiegel bleibt beim Fötus mindestens 21 Tage lang nach dem Setzen der Wunde bestehen, wohingegen er beim adulten Tier schnell auf den Ausgangswert zurückfällt. In adulten Wunden wird HA binnen kurzem in einem Gerinnsel aus Fibrin und Plättchen abgelagert. Die HA wird von Hyaluronidase entfernt und diese provisorische Matrix wird mit Kollagen und sulfatierten Glucosaminoglykanen ersetzt. Die Ablagerung von Kollagen in fetalen Wunden erfolgt in einem hochgradig organisierten Muster, das sich von unverletzter fetaler Dermis nicht unterscheiden lässt. Einige der hauptsächlichen Unterschiede zwischen fetaler und adulter Reparatur sind die temporalen Muster von in der Wunde vorliegenden Adhäsionsglycoproteinen, die im frühesten Stadium der Reparatur vorgefunden werden. Diese Unterschiede können zu Unterschieden bei der Mobilität, Migration, Adhäsion und Proliferation der Zellen führen.
  • Zytokine. Transformierender Wachstumsfaktor beta (TGF-beta) ruft Fibroplasie hervor und steigert die Reißfestigkeit in adulten Wunden. Ähnliche Wirkungen wurden bei fetalen Wunden registriert. Bei Erwachsenen modifizieren die Produkte von aktivierten Makrophagen wie zum Beispiel Zytokine und Wachstumsfaktoren fortschreitend die lokale Gewebsumgebung, wobei sie anfänglich zur Gewebszerstörung führen und später, das heißt bei chronischen Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ (DTH), einen Ersatz durch Bindegewebe verursachen. Die Wirkungen von Zytokinen und von Wachstumsfaktoren, die von Makrophagen stammen, treten in zwei Phasen auf. TNF, IL-1 und Chemokine, die von Makrophagen stammen, steigern intensiv inflammatorische Reaktionen, die von T-Zellen eingeleitet wurden. Die gleichen Zytokine stimulieren auch chronisch die Proliferation von Fibroblasten und die Kollagenproduktion. Diese langsamen Wirkungen von Zytokinen werden durch die Wirkungen von Polypeptid-Wachstumsfaktoren, die von Makrophagen stammen, verstärkt. Plättchen-Wachstumsfaktor, der von aktivierten Makrophagen produziert wird, ist ein stark wirksamer Stimulator der Proliferation von Fibroblasten, wohingegen von Makrophagen stammender Wachstumsfaktor (TGF-beta) die Kollagensynthese steigert. Die Sezernierung von Fibroblasten-Wachstumsfaktor durch Makrophagen führt zur Wanderung und Proliferation von Endothelzellen, was zur Bildung neuer Blutgefäße führt. Die Auswirkungen dieser langsamen Wirkungen von Zytokinen und Wachstumsfaktoren bestehen darin, dass eine anhaltende Aktivierung von Makrophagen in einem Gewebe, zum Beispiel im Milieu einer chronischen, antigenen Stimulation, zum Ersatz von differenziertem Gewebe durch Bindegewebe führt. Die Folge von chronischer DTH ist Fibrose, wenn die Elimination des Antigens und eine schnelle Auflösung erfolglos sind.
  • Somit besteht ein Bedarf, ein kosmetisches Verfahren zur Behandlung von Falten zu entwickeln, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:
    Verabreichen einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine oder mehrere Rhamnolipide der Formel 1 umfasst, an eine Person, die dessen bedarf:
    Figure 00030001
    wobei R1 = H, unsubstituiertes α-L-Rhamnopyranosyl, α-L-Rhamnopyranosyl, an der Position 2 substituiert mit einer Gruppe der Formel -O-C(=O)-CH=CH-R5, oder -O-C(=O)-CH=CH-R5;
    R2 = H, lineares oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, -CHR4-CH2-COOH oder -CHR4-CH2-COOR6;
    R3 = -(CH2)x-CH3, wobei x = 4-19;
    R4 = -(CH2)y-CH3, wobei y = 1-19;
    R5 = -(CH2)z-CH3, wobei z = 1-12 und
    R6 = lineares oder verzweigtes C1-C6 Alkyl.
  • Man wird leicht zu einem kompletteren Verständnis der Erfindung und vieler der sie begleitenden Vorteile gelangen, wenn sie unter Bezug auf die folgende ausführliche Beschreibung besser verstanden wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein kosmetisches Verfahren zur Behandlung von Falten durch Verabreichen von kosmetischen Zubereitungen und Zusammensetzungen, welche ein oder mehrere Rhamnolipide der Formel 1 als Wirkstoffe umfassen:
    Figure 00040001
    wobei R1 = H, α-L-Rhamnopyranosyl (entweder unsubstituiert oder an der Position 2 substituiert mit einer Gruppe der Formel -O-C(=O)-CH=CH-R5) oder -O-C(=O)-CH=CH-R5;
    R2 = H, lineares oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, vorzugsweise -CH3, -CHR4-CH2-COOH oder -CHR4-CH2-COOR6;
    R3 = -(CH2)x-CH3, wobei x = 4-19;
    R4 = -(CH2)y-CH3, wobei y = 1-19;
    R5 = -(CH2)z-CH3, wobei z = 1-12 und
    R6 = lineares oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, vorzugsweise -CH3.
  • Die Rhamnolipide der vorliegenden Erfindung können mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise mittels Fermentation, Isolierung und Reinigung wie in den U.S. Patenten 5.455.232 , 5.466.675 und 5.514.661 und auch in BE 1005704 A4 , CA 2.129.542 , JP 5-512946 und EP 93914523.1 beschrieben.
  • In den kosmetischen Verfahren der vorliegenden Erfindung hat das bevorzugte Rhamnolipid die Struktur der Formel:
    Figure 00050001
    (α-L-Rhamnopyranosyl-(1,2)-α-L-Rhamnopyranosyl)-3-hydroxydecanoyl-3-hxdroxydecansäure; hier im Weiteren als „BAC-3" bezeichnet).
  • Andere bevorzugte Rhamnolipide schließen diejenigen ein, bei denen:
    • a) R1 = -O-C(=O)-CH=CH-R5; R2 = -CHR4-CH2-COOH; R3 = -(CH2)6-CH3; R4 = -(CH2)2-CH3 und R5 = -(CH2)6-CH3 oder
    • b) R1 = α-L-Rhamnopyranosyl, an der Position 2 substituiert durch -O-C(=O)-CH=CH-R5; R2 = -CHR4-CH2-COOH; R3 = -(CH2)6-CH3; R4 = -(CH2)6-CH3 und R5 = -(CH2)6-CH3 oder
    • c) R1 = -O-C(=O)-CH=CH-R5; R2 = -CHR4-CH2-COOCH3; R3 = -(CH2)6-CH3; R4 = -(CH2)2-CH3 und R5 = -(CH2)6-CH3 oder
    • d) R1 = α-L-Rhamnopyranosyl, an der Position 2 substituiert durch -O-C(=O)-CH=CH-R5; R2 = -CHR4-CH2-COOCH3; R3 = -(CH2)6-CH3; R4 = -(CH2)6-CH3 und R5 = -(CH2)6-CH3.
  • Die Strukturen von a)-d) sind unten dargestellt:
    Figure 00060001
    Figure 00070001
  • Die Toxizität und die Wirksamkeit dieser Verbindungen können weiter modifiziert werden, indem man die R-Gruppen nach Bedarf im Rahmen von Formel 1 variiert.
  • Es wurde nun festgestellt, dass diese Rhamnolipide bei der Reepithelialisierung der Haut wirksam sind. Vorzugsweise ist das im kosmetischen Verfahren verwendete Rhamnolipid das oben beschriebene Rhamnolipid BAC-3. Die Zusammensetzung, welche das Rhamnolipid umfasst, kann in Form einer unverdünnten Flüssigkeit, einer Suspension, einer Dispersion, einer Emulsion, einer Creme, einer Tinktur, eines Pulvers, einer Salbe oder einer Lotion vorliegen. Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in einer Salbe vor. Die Menge von Rhamnolipid, die in der Behandlung eingesetzt wird, beträgt 0,001 % in der Salbe bis zu 5 % in der Salbe, vorzugsweise von 0,01 bis 1 % in der Salbe, bevorzugter von 0,05 bis 0,5 % in der Salbe. (Soweit nicht anders gekenn zeichnet sind alle Prozentsätze Gewichtsprozent, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.) Die Salbe wird über eine Dauer von 1 Tag bis zu 6 Wochen 1-5 Mal täglich, vorzugsweise 2-3 Mal täglich direkt auf das Testareal aufgetragen.
  • Die Zusammensetzung, die Rhamnolipid enthält und im dem Verfahren, auf das aktuell Anspruch erhoben wird, verwendet wird, umfasst ein oder mehrere der Rhamnolipide in einer Menge, die zum Behandeln von Falten als Zeichen des Alterns wirksam sind. Eine solche kosmetische Zusammensetzung würde von 1 bis 3 Mal am Tag auf das betroffene Areal aufgetragen werden. Die kosmetische Zusammensetzung könnte in jeder der oben erwähnten topischen Formen vorliegen und ähnliche Mengen von Rhamnolipid(en) enthalten.
  • Die Zusammensetzung, welche das eine oder mehrere Rhamnolipide umfasst, kann ferner, falls erwünscht, einen oder mehrere Träger und/oder Verdünnungsmittel, die üblicherweise in der pharmazeutischen und/oder kosmetischen Industrie verwendet werden, enthalten.

Claims (6)

  1. Kosmetisches Verfahren zur Behandlung von Falten, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Verabreichen einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung an eine bedürftige Person, die ein oder mehrere Rhamnolipide der Formel 1 umfasst:
    Figure 00090001
    wobei R1 = H, unsubstituiertes α-L-Rhamnopyranosyl, α-L-Rhamnopyranosyl, an der Position 2 substituiert mit einer Gruppe der Formel -O-C(=O)-CH=CH-R5 oder -O-C(=O)-CH=CH-R5: R2 = H, lineares oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, -CHR4-CH2-COOH oder -CHR4-CH2-COOR6; R3 = -(CH2)x-CH3, wobei x = 4-19 ist; R4 = -(CH2)y-CH3, wobei y = 1-19 ist; R5 = -(CH2)z-CH3, wobei z = 1-12 ist; und R6 = lineares oder verzweigtes C1-C6 Alkyl ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das genannte Rhamnolipid der Formel 1 α-L-Rhamnopyranosyl-(1,2)-α-L-Rhamnopyranosyl)-3-hydroxydecanoyl-3-hydroxydecansäure mit der folgenden Formel:
    Figure 00100001
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das/die genannte(n) eine oder mehreren Rhamnolipid(e) der Formel 1 ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel 1, wobei: R1 = -O-C(=O)-CH=CH-R5, R2 = -CHR4-CH2-COOH, R3 = -(CH2)6-CH3, R4 = -(CH2)2-CH3, und R5 = -(CH2)6-CH3; R1 = α-L-Rhamnopyranosyl, substituiert an der Position 2 durch -O-C(=O)-CH=CH-R5, R2 = -CHR4-CH2-COOH, R3 = -(CH2)6-CH3, R4 = -(CH2)6-CH3, und R5 = -(CH2)6-CH3; R1 = -O-C(=O)-CH=CH-R5, R2 = -CHR4-CH2-COOCH3, R3 = -(CH2)6-CH3, R4 = -(CH2)2-CH3, und R5 = -(CH2)6-CH3; und R1 = α-L-Rhamnopyranosyl, substituiert an der Position 2 durch -O-C(=O)-CH=CH-R5, R2 = -CHR4-CH2-COOCH3, R3 = -(CH2)6-CH3, R4 = –(CH2)6-CH3, und R5 = -(CH2)6-CH3.
  4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung 1 bis 3 Mal täglich angewendet wird.
  5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in topischer Form vorliegt.
  6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung ferner einen oder mehrere Träger und/oder Verdünnungsmittel umfasst.
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