DE69726001T2

DE69726001T2 - Verminderung des haarwuchhses

Info

Publication number: DE69726001T2
Application number: DE69726001T
Authority: DE
Inventors: P. James HENRY; S. Gurpreet AHLUWALIA; Edwin Kaszynski; Douglas Shander
Original assignee: Gillette Co LLC
Current assignee: Gillette Co LLC
Priority date: 1996-07-18
Filing date: 1997-07-16
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2017-07-17
Also published as: ZA976348B; WO1998003149A1; AR007903A1; EP0938286A1; DE69726001D1; AU3599597A; ES2208928T3; US5908867A; EP0938286B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verringern von unerwünschtem Haarwuchs bei Säugern.
Eine Hauptfunktion des Haars von Säugern ist die Schaffung eines äußeren Schutzes. Diese Funktion ist jedoch beim Menschen größtenteils verlorengegangen, bei dem Haar an verschiedenen Teilen des Körpers im wesentlichen für kosmetische Zwecke gehalten oder von diesen entfernt wird. Beispielsweise hat man das Haar im allgemeinen auf der Kopfhaut, nicht aber auf dem Gesicht.
Zur Entfernung von unerwünschtem Haar wurden verschiedene Vorgehensweisen eingesetzt, einschließend Rasur, Elektrolyse, depilatorische Cremes oder Lotions, Wachsbehandlung, Auszupfen und therapeutische Antiandrogene. Diese konventionellen Prozeduren haben in der Regel ihre Nachteile. Die Rasur kann beispielsweise Brüche und Schnitte hervorrufen und können den Eindruck einer erhöhten Geschwindigkeit des Nachwachsens des Haares hinterlassen. Außerdem kann die Rasur unerwünschte Stoppeln hinterlassen Die Elektrolyse kann andererseits eine behandelte Fläche über längere Zeitdauer von Haar freihalten, kann jedoch kostspielig sein, schmerzhaft und hinterläßt gelegentlich Narben. Depilatorische Cremes werden, obgleich sie sehr wirksam sind, normalerweise für den häufigen Gebrauch wegen ihres hohen Reizpotentials nicht empfohlen. Die Wachsbehandlung und das Auszupfen können Schmerz, Unannehmlichkeiten und mangelhafte Entfernung von Kurzhaar bewirken Schließlich können Antiandrogene, die zur Behandlung von weiblichem Hirsutismus angewendet worden sind, unerwünschte Nebenwirkungen haben.
Nach früheren Offenbarungen können Geschwindigkeit und Charakter des Haarwuchses durch Aufbringen von Inhibitoren bestimmter Enzyme auf die Haut verändert werden. Diese Hemmstoffe schließen solche der 5-α-Reduktase ein, Ornithin-Decarboxylase, S-Adenosylmethionin-Decarboxylase, γ-Glutamyl-Transpeptidase und Transglutaminase. Siehe hierzu beispielsweise die US-P-4 885 289 (Breuer, et al.); 4 720 489 (Shander); 5 095 007 (Ahluwalia); 5 096 911 (Ahluwalia et al.); 5 132 293 (Shander et al.) und 5143 925 (Shander et al.).
Glykoproteine, Proteoglykane und Glykosaminoglykane sind drei verwandte Komponenten, die in den meisten Geweben von Säugern vorliegen, einschließlich der Haut und Haarfollikel.
Glykoproteine sind Proteinmoleküle mit Oligosaccharid-Ketten, die kovalent an ihrer Polypeptid-Grundgerüststruktur gebunden sind. Die Oligosaccharid-Ketten bestehen aus Zuckerresten, in die einbezogen sein können: Glucose, Galactose, Manose, N-Acetylgalactosamin, N-Acetylglucosamin, Fucose, Arabinose, Xylose und Sialinsäuren (beispielsweise N-Acetylneuramin säure). Die aus diesen neun Zuckerresten zusammengesetzten Oligosaccharide sind mit den Proteinmolekülen entweder über eine O- oder N-Glycosid-Verknüpfung verbunden, um ein Glykoproteinmolekül zu erzeugen. Die Oligosaccharid-Kette wird synthetisch zuerst auf einem Lipid-Träger, Dolichol, synthetisch dargestellt und anschließend auf das Proteinmolekül unter Erzeugung eines Glykoproteins übertragen.
Die Synthese der Oligosaccharid-Kette am Dolichol wird in einer speziellen Form ausgeführt, in der die Reihenfolge der Zuckerreste durch die bei der Synthese beteiligten Regulationsenzyme vorbestimmt ist. Der erste Schritt in der Synthese ist die Übertragung von N-Acetylglucosamin (GlcNAc) an das Dolichylphosphat unter Erzeugung von GlcNAc-Pyrophosphoryldolichyl (GlcNAc-P-P-Dol) übertragen, das als ein Akzeptor für ein zusätzliches Molekül von GlcNAc wirkt. An diesem Molekül befinden sich neun Moleküle Manose (Man) und drei Moleküle Glucose (Glc), um [Glc₃Man₉-(GlcNAc)₂]-PP-Dolichol zu erzeugen. Die komplette Oligosaccharid-Kette [Glc₃Man₉-(GlcNAc)₂] wird dann an ein Akzeptorprotein übertragen, was mit Hilfe eines Enzyms (Oligosaccharid-Transferase) katalysiert wird. Die Oligosaccharid-Kette an diesem Glykoprotein wird weiter mit Hilfe von Enzymen modifiziert, wie beispielsweise Glykosidasen, um ein aktives Glykoprotein zu erzeugen.
Es ist bekannt, dass das Verfahren der Glykoproteinerzeugung (oder Protein-Glykosylierung) in mehreren Schritten unter Verwendung ausgewählter Inhibitoren gehemmt werden kann.
Beispielsweise wird die Synthese von N-Acetylglucosamin-pyrophosphoryldolichyl (GlcNAc-P-P-Dol), der erste Schritt in der Lipid-verknüpften Oligosacchariderzeugung, durch Antibiotika gehemmt, wie beispielsweise Bacitracin, Tunicamycin, Amphomycin, Tsushimycin, Diumycin, Showdomycin, Amphotericine, Streptovirudin und Mycospocidin. Zusätzlich wird die Erzeugung von (Glc₃Man₉-GlcNAc)₂-PP-dolichol und der Proteinglykosylierungsschritt der Übertragung der Kern-Oligosaccharidkette an das Akzeptor-Proteinmolekül durch Zucker-Analogsubstanzen gehemmt, wie beispielsweise: 2-Desoxy-2-fluormanose, Fucose, Manose, D-Glucosamin, N-Acetyl-D-glucosamin und Galactose. Außerdem wird die Modifikation der Oligosaccharid-Kette des Glykoproteins zur Erzeugung des aktiven Glykoproteins durch Inhibitoren von Glucosidase I und II (z. B. Castanospermin, Desoxynojirimycin und Methyldesoxynojirimycin) gehemmt, durch Inhibitoren von Manosidase I (z. B. Desoxymanojirimycin), Inhibitoren von Manosidase II (z. B. Swainsonin). Andere Inhibitoren der Verarbeitung schließen 2,5-Dihydroxymethyl-3,4-dihydropyrrolidin und 1,4-Didesoxy-1,4-iminomanitol ein.
Proteoglykane bestehen wie Glykoproteine aus einem Kernproteinmolekül, das kovalent an Glykosaminoglykan (Polysaccharid)-Kette(n) gebunden ist. Die Unterscheidung zwischen Proteoglykanen und Glykoproteinen beruht auf der chemischen Beschaffenheit und der Anordnung der Zuckerreste der daran befindlichen Polysaccharide. Glykosaminoglykan besteht aus linearen Polysaccharid-Ketten, die aus einer repetierenden Folge eines Aminozuckerhexosamins (D-Glucosamin oder D-Galactosamin) und Uronsäure (d-Glucuronsäure oder L-Iduronsäure)-Resten aufgebaut ist. Es sind mindestens sieben verschiedene Typen von Glykosaminoglykanen identifiziert worden. Jede unterscheidet sich von der anderen durch die Beschaffenheit und/oder Anordnung der Zuckerreste und des Sulfatisierungsgrades. Glykosaminoglykane werden mit Ausnahme von Hyaluronsäure im typischen Fall an dem Proteinmolekül hängend synthetisiert (d. h. als Proteoglykane). Die Kettenverlängerung wird entweder durch Xylosylierung von ausgewählten Serinresten von Protein (die Xylose-Serin-Bindung, die gebildet wird, ist die einzige an Proteoglykan) initiiert oder durch eine Bindung zwischen N-Acetylhexosamin (GalNAc oder GlcNAc) und entweder dem Serin- oder dem Asparaginrest eines Proteins. Zusätzlich werden anschließend Zuckerreste angefügt und durch Einführung von Sulfatgruppen weiter modifiziert.
Die Proteoglykane werden allgemein mit einfachen Namen bezeichnet, die auf ihre Lokalisation und/oder Funktion bezogen sind, oder durch Namen, die bezogen sind auf die angebrachten Glykosaminoglykan-Ketten. Die üblichen Proteoglykane schließen Aggrecan, Decorin, Syndecan 1, Versica, BM-CSPG (Basalmembran-Chondroitinsulfat enthaltendes Proteoglykan) Perlecan (Heparansulfat-Proteoglykan), Biglycan und Fibromodulin ein.
Die üblichen Glykosaminoglykane schließen ein: Chondroitinsulfate, Keratansulfate, Dermatansulfat, Heparansulfat, Heparan und Hyaluronsäure. Mit Ausnahme der Hyaluronsäure, die als ein freies Polysaccharid angetroffen wird, existieren alle anderen Glykosaminoglykane typischerweise als Proteoglykane.
Es ist bekannt, dass Inhibitoren der Glykosaminoglykan- und Proteoglykanerzeugung Xyloside einschließen, wie beispielsweise Nitrophenyl-β-xylopyranosid, Nitrophenyl-N-acetyl-β-D-galactosamid, 4-Methylumbelliferyl-β-D-xylosid und Methyl-β-xylopyranosid. Diese wirken als künstliche Akzeptoren und konkurrieren mit dem Kernproteinmolekül bei der Synthese der Glykosaminoglykan-Kette und speziell im ersten Schritt der Xylosylierung.
Darüber hinaus schließen Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie einen oder mehrere Schritte in der Synthese von Glykoproteinen, Glykosaminoglykanen und Proteoglykanen. beeinflussen, ein ionophores Monensin ein, das die terminate Glykosylierungsreaktion hemmt; Inhibitoren von β-Galactosidase, wie Benzyl-N-acetyl-β-D-galactosamid, Phenyl-N-acetyl-β-D-galactosamid und Nitrophenyl-N-acetyl-β-D-galactosamid; sowie Verbindungen, die die Exocytose (Freisetzung) von Proteoglykanen beeinflussen, wie beispielsweise Diethylcarbamazin.
Es ist jetzt festgestellt worden, dass unerwünschter Haarwuchs bei Säugern (einschließlich Mensch) und speziell androgen stimulierter Haarwuchs, durch Aufbringen einer dermatologisch zulässigen Zusammensetzung auf die Haut verringert werden kann, in die eine Verbindung einbezogen ist, die die Bildung von Glykoproteinen, Proteoglykanen oder Glykosaminoglykanen hemmt. Der unerwünschte Haarwuchs, der verringert werden kann, kann ein normaler Haarwuchs sein oder kann ein Haarwuchs sein, der aus einem anomalen Zustand oder einer Erkrankung resultiert.
Bevorzugte Inhibitoren für die Erzeugung von Glykoproteinen schließen Verbindungen ein, die die Synthese von N-Acetylglucosaminpyrophosphoryldolichyl hemmen; Verbindungen, die die Bildung von Glc₃Man₉-(GlcNAc)₂-PP-dolichol hemmen; Verbindungen, die die Übertragung von Glc₃Man₉-(GlcNAc)₂ an ein Akzeptorprotein hemmen; und Verbindungen, die ein oder mehrere der Glykoprotein verarbeitenden Enzyme hemmen.
Bevorzugte Inhibitoren für die Proteoglykansynthese schließen Verbindungen ein, die die Synthese von Glykosaminoglykanen hemmen, wie Chondroitinsulfat, Keratinsulfat, Dermatansulfat, Heparansulfat und Heparan; sowie Verbindungen, die die Bildung von Aggrecan, Decorin, Syndecan I, Versican, BM-CSPG (Basalmembran-Chondroitinsulfat enthaltendes Proteoglykan) und Perlecan (Heparansulfat-Proteoglykan) hemmen.
Verbindungen, die die Bildung der Glykosaminoglykan-Hyaluronsäure hemmen, können ebenfalls verwendet werden.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anhand der Beschreibung ihrer bevorzugten Ausführungsformen und anhand der Ansprüche offensichtlich.
Die Haarwuchs reduzierende Verbindung wird eingearbeitet in eine nichttoxische, dermatologisch zulässige topische Zusammensetzung, die bevorzugt einen Träger oder ein Vehikel einschließt, der zum Ausstreichen auf der Haut ausgelegt ist. Beispiele für geeignete Vehikel sind Aceton, Alkohole oder eine Creme, Lotion oder ein Gel, die die aktive Verbindung wirksam vermitteln können. Eines dieser Vehikel wurde in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung PCT/US93/0506A offenbart. Außerdem kann ein Penetrations verstärker dem Vehikel zugesetzt werden, um die Wirksamkeit der Formulierung weiter zu erhöhen.
Die Konzentration der den Haarwuchs hemmenden Verbindung in der Zusammensetzung kann über einen breiten Bereich bis zu einer gesättigten Lösung und bevorzugt von 0,1% bis 30 Gew.-% oder sogar noch mehr variiert werden, wobei die Verringerung des Haarwuchses mit zunehmender Menge der auf die Flächeneinheit der Haut aufgebrachten Verbindung erhöht wird. Die maximale wirksame Menge, die aufgetragen wird, ist lediglich durch die Geschwindigkeit begrenzt, mit der die Haarwuchs hemmende Verbindung in die Haut eindringt. Wirksame Mengen liegen in der Regel im Bereich von 10 bis 3.000 Mikrogramm oder darüber pro Quadratzentimeter Haut.
Die Zusammensetzung sollte auf den ausgewählten Bereich des Körpers, auf dem Haarwuchs gehemmt werden soll, topisch aufgetragen werden. Beispielsweise kann die Zusammensetzung auf das Gesicht und speziell auf den Bartbereich des Gesichts, d. h. Wangen, Hals, Oberlippe und Kinn, aufgetragen werden. Die Zusammensetzung kann ebenfalls auf die Beine, Arme, Rumpf oder Achselhöhlen aufgetragen werden. Die Zusammensetzung ist besonders zur Hemmung des unerwünschten Haarwuchses bei Frauen geeignet, die unter Hirsutismus oder anderen Erkrankungen leiden. Bei Menschen sollte die Zusammensetzung einmal oder zweimal täglich oder sogar noch häufiger und mindestens 3 Monate lang aufgetragen werden, um eine wahrnehmbare Verminderung des Haarwuchses zu erzielen. Die Verminderung des Haarwuchses zeigt sich, wenn die Häufigkeit der Haarentfernung verringert ist oder die betreffende Person auf der behandelten Stelle weniger Haar wahrnimmt, oder quantitativ, wenn das Gewicht des durch Rasur entfernten Haars (d. h. die Haarmasse) verringert ist.
Als akzeptables Modell für den Barthaarwuchs des Menschen betrachtet man männliche gesunde Goldhamster insofern, dass sie auf jeder Seite über oval geformte Flanken mit einem Hauptdurchmesser von etwa 8 mm verfügen, auf denen dickes, schwarzes und grobes Haar wächst, das dem menschlichen Barthaar ähnlich ist. Diese Organe erzeugen Haar in Reaktion auf Androgene in dem Hamster. Zur Bewertung der Wirksamkeit einer einen Hemmstoff enthaltenden Zusammensetzung werden die Flanken einer jeweiligen Gruppe von Hamstern durch Auftragen eines chemischen Depiliermittels auf der Basis von Thioglykolat (Surgex) depiliert; alternativ wird Haar durch Rasieren der Flankenorgane vor den topischen Behandlungen entfernt. Auf das eine Organ jedes Tieres werden 10 Mikroliter Vehikel einmal täglich allein aufgebracht, während auf das andere Organ jedes Tieres eine gleiche Menge Vehikel aufgebracht wird, das eine Haarwuchs verringende Verbindung enthält. Nach 13 Anwendungen (eine Anwendung pro Tag für 5 Tage in der Woche) wurden die Flanken rasiert und die gewonnene Haarmenge (Haarmasse) von jedem gewogen. Die prozentuale Verminderung des Haarwuchses wurde berechnet, indem der Wert der Haarmasse (mg) der mit der Testverbindung behandelten Seite von dem Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite subtrahiert wird; die erhaltene Differenz sodann durch den Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite dividiert wird und die resultierende Zahl mit 100 multipliziert wird.
Der vorstehend beschriebene Assay wird hierin als der "Goldhamster-Assay" bezeichnet. Bevorzugte Zusammensetzungen liefern beim Testen mit dem Goldhamster-Assay eine Verringerung des Haarwuchses von mindestens etwa 18%, mehr bevorzugt mindestens etwa 40% und am meisten bevorzugt mindestens etwa 60%. Es wurde eine Reihe von Zusammensetzungen mit dem Goldhamster-Assay getestet und die Ergebnisse in der Tabelle wiedergegeben. Haarmasse (mg) ± Standardabweichung

Vehikel A: 68% Wasser, 16% Ethanol, 5% Propylenglykol, 5% Dipropylenglykol, 4% Benzylalkohol und 2% Propylencarbonat;
Vehikel B: Ethanol 100%;
Vehikel C: 80% Ethanol, 17,5% Wasser, 2% Propylenglykoldipelargonat (Emerest 2388) und 0,5% Propylenglykol;
Vehikel D: 64% Ethanol, 18% Propylenglykol und 18% Dimethylsulfoxid;
Vehikel E: 90% Vehikel C und 10% Dimethylsulfoxid.

Claims

Kosmetisches Verfahren zur Verringerung des Haarwuchses bei Säugern, welches Verfahren umfasst: Auswählen eines Gebietes der Haut, von dem ein verringerter Haarwuchs gewünscht wird; und Auftragen auf dieses Gebiet der Haut einer dermatologisch zulässigen Zusammensetzung, die eine Verbindung aufweist, welche die Bildung von Glykoproteinen, Proteoglykanen oder Glykosaminoglykanen hemmt, und zwar in einer Menge, die wirksam ist, um eine Verringerung des Haarwuchses zu bewirken.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung hemmt: a) die Bildung von Glykoproteinen; b) die Bildung von Proteoglykanen; c) die Bildung von Glykosaminoglykanen; d) die Synthese von N-Acetylglucosamin-pyrophosphoryldolichyl; oder e) die Bildung von Glc₃Man₉-(GlcNAc)₂-PP-dolichol).
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung aufweist: Bacitracin, Tunicamycin, Amphomycin, Tsushimycin, Diumycin, Showdomycin, Amphortericin, Streptovirudin und/oder Mykospocidin.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung aufweist: 2-Desoxy-2-fluoromanose, Fucose, Manose, D-Glucosamin, N-Acetyl-D-glucaosamin oder Galactose.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung die Übertragung von Glc₃Man₉-(GlcNAc)₂ hemmt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung ein Glykoproteinverarbeitendes Enzym hemmt.
Verfahren nach Anspruch 6, bei welchem das Glykoprotein-verarbeitende Enzym Glucosidase I, Glucosidase II, Manosidase I oder Manosidase II aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung aufweist: Castanospermin, Desoxynojirimycin, Methyldesoxynojirimycin, Desoxymanojirimycin, 2,5-Dihydroxymethyl-3,4-dihydropyrrolidin oder 1,4-Didesoxy-1,4-iminomannitol.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung hemmt: a) die Synthese eines Chondroitinsulfats; b) die Synthese eines Keratinsulfats; c) die Synthese von Dermatansulfat; d) die Synthese von Heparansulfat; e) die Synthese von Heparan; oder f) die Synthese von Hyaluronsäure.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung aufweist: ein Xylosid, Nitrophenyl-β-xylopyranosid, Nitrophenyl-N-acetyl-β-D-galactosamid, 4-Methylumbelliferyl-β-D-xylosid, Methyl-β-xylopyranosid, ein ionophores Monensin, einen Inhibitor für β-Galactosidase, Benzyl-N-acetyl-β-D-galactosamid, Phenyl-N-acetyl-β-D-galactosamid, Nitrophenyl-N-acetyl-β-D-galactosamid oder Diethylcarbamiazin.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung die Exozytose von Proteoglykanen hemmt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Konzentration der Verbindung in der Zusammensetzung zwischen 1% und 30 Gew.-% liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Zusammensetzung eine mit Hilfe des Goldhamster-Assays getestete Verminderung des Haarwuchses von mindestens 18%, bevorzugt mindestens 40% und mehr bevorzugt mindestens 60% gewährt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung auf die Haut in einer Menge von 10 bis 3.000 Mikrogramm des Inhibitors pro Quadratzentimeter Haut aufgetragen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der Säuger ein Mensch ist.
Verfahren nach Anspruch 15, bei welchem sich das Gebiet der Haut auf dem Gesicht des Menschen befindet und/oder der Mensch eine am Hirsutismus leidende Frau ist.
Verwendung eines Inhibitors der Erzeugung von Glykoproteinen, Proteoglykanen oder Glykosaminoglykanen für die Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung des Haarwuchses bei Säugern.
Verwendung nach Anspruch 17, bei der der Inhibitor wie in einem der Ansprüche 2 bis 11 festgelegt ist.