DE69505651T2 - Hemmen von haarwuchs - Google Patents
Hemmen von haarwuchsInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hemmung von unerwünschtem Haarwuchs bei Mammalia. Eine Hauptfunktion des Haars von Mammalia ist die Schaffung eines äußeren Schutzes. Diese Funktion ist beim Menschen größtenteils verlorengegangen, bei dem Haar an verschiedenen Teilen des Körpers im wesentlichen für kosmetische Zwecke gehalten oder von diesen entfernt wird. Beispielsweise hat man das Haar vorzugsweise auf der Kopfhaut, nicht aber auf dem Gesicht.
- Zur Entfernung von unerwünschtem Haar wurden verschiedene Vorgehensweisen eingesetzt, einschließend Rasur, Elektrolyse, depilatorische Cremes oder Lotions, Wachsbehandlung, Auszupfen und andere kosmetische Prozeduren sowie therapeutische Antiandrogene. Diese konventionellen Prozeduren haben in der Regel ihre Nachteile. Die Rasur kann beispielsweise Brüche und Schnitte hervorrufen sowie Einwachsen von Haaren mit dem Resultat entzündlicher Läsionen und können den Eindruck einer erhöhten Geschwindigkeit des Nachwachsens des Haares hinterlassen. Außerdem kann die Rasur unerwünschte Stoppeln hinterlassen. Die Elektrolyse kann andererseits eine behandelte Fläche über längere Zeitdauer von Haar freihalten, ist jedoch kostspielig, schmerzhaft und hinterläßt gelegentlich Narben. Depilatorische Cremes werden, obgleich sie sehr wirksam sind, normalerweise für den häufigen Gebrauch wegen ihres hohen Reizpotentials nicht empfohlen. Die Wachsbehandlung und das Auszupfen können Schmerz, Unannehmlichkeiten und mangelhafte Entfernung von Kurzhaar bewirken. Schließlich können Antiandrogene, die zur Behandlung von weiblichem Hirsutismus angewendet worden sind, unerwünschte Nebenwirkungen haben.
- Nach früheren Offenbarungen können Geschwindigkeit und Charakter des Haarwuchses durch Aufbringen von Inhibitoren bestimmter Enzyme auf die Haut verändert werden. Diese Inhibitoren ((nachfolgend im Zusammenhang mit Haarwuchshemmung auch als "Hemmstoffe" bezeichnet)) schließen solche der 5-α- Reductase ein, Ornithin-Decarboxylase, S-Andenosylmethionin- Decarboxylase, γ-Glutamyl-Transpeptidase und -Transglutami nase. Siehe hierzu beispielsweise die US-P-4 8 85 2 89 (Breuer, et al.); 4 720 489 (Shander); 5 095 007 (Ahluwalia); 5 096 911 (Ahluwalia et al.); 5 132 293 (Shander et al.) und 5 143 925 (Shander et al.).
- Das Enzym Ornithin-Aminotransferase katalysiert die reversible Umwandlung von Ornithin und alpha-Ketoglutarat zu delta-1-Pyrrolin-5-carboxylat und Glutamat. Pyrrolin-5-carboxylat ist ein intermediärer Prekursor von Prolin.
- Es wurde jetzt festgestellt, daß unerwünschter Haarwuchs bei Mammalia (einschließend Mensch) - speziell Androgen-stimulierter Haarwuchs - gehemmt werden kann, indem auf die Haut eine Zusammensetzung aufgetragen wird, die einen Ornithin-Aminotransferase (OAT)-Inhibitor in einer zum Vermindern von Haarwuchs wirksamen Menge enthält. Der unerwünschte Haarwuchs, der reduziert wird, kann ein normaler Haarwuchs sein, der kosmetisch reduziert wird, oder kann Haarwuchs sein, der aus einem anomalen Zustand oder Erkrankungszustand resultiert.
- Unter den Inhibitoren für OAT, die verwendet werden können, sind irreversible Inhibitoren für OAT, wie beispielsweise 5-Fluormethylornithin-(6-fluor-2, 5-diaminohexansäure, 5-FMOrn), (S)-2-Amino-4-amino-oxybutansäure (Canalin) und 3-Amino-2,3-dihydrobenzoesäure (Gabaculin). Reversible Inhibitoren (kompetitive und nichtkompetitive) können ebenfalls verwendet werden.
- Der Inhibitor für OAT wird vorzugsweise in eine topische Zusammensetzung oder eine kosmetische Zusammensetzung eingearbeitet, die ein nichttoxisches, dermatologisch zulässiges Vehikel oder einen solchen Träger enthält, die zum Ausstreichen auf die Haut konzipiert sind. Beispiel für geeignete Vehikel sind Aceton, Alkohole oder eine Creme, Lotion oder Gel, die die wirksame Verbindung effektiv zuführen können. Eines dieser Vehikel wurde in der Patentanmeldung PCT/US 93/05068 offenbart. Zusätzlich kann dem Vehikel ein Penetrationsverstärker zugesetzt werden, um die Wirksamkeit der Zubereitung noch zu erhöhen.
- Die Konzentration des Hemmstoffes in der Zusammensetzung kann über einen breiten Bereich bis zu einer gesättigten Lösung und vorzugsweise von 0,1%... 30 Gewichtsprozent oder sogar noch mehr variieren, wobei die Herabsetzung des Haarwuchses mit der zunehmenden Menge des auf die Haut pro Flächeneinheit aufgetragenen Hemmstoffes zunimmt. Die effektiv aufgebrachte maximale Menge ist lediglich durch die Geschwindigkeit begrenzt, mit der der Hemmstoff in die Haut eindringt. Im allgemeinen liegen die wirksamen Mengen im Bereich von 100 ... 3.000 Mikrogramm oder darüber pro Quadratzentimeter Haut.
- Die Zusammensetzung sollte auf den ausgewählten Bereich des Körpers, auf dem Haarwuchs gehemmt werden soll, topisch aufgetragen werden. Beispielsweise kann die Zusammensetzung auf das Gesicht und speziell auf den Bartbereich des Gesichts, d. h. Wangen, Hals, Unterlippe und Kinn, aufgetragen werden. Die Zusammensetzung kann ebenfalls auf die Beine, Arme, Rumpf oder Achselhöhlen aufgetragen werden. Die Zusammensetzung ist besonders zur Hemmung des unerwünschten Haarwuchses bei Frauen geeignet, die unter Hirsutismus oder anderen Erkrankungen leiden. Bei Menschen sollte die Zusammensetzung einmal oder zweimal täglich oder sogar noch häufiger und mindestens 3 Monate lang aufgetragen werden, um eine wahrnehmbare Verminderung des Haarwuchses zu erzielen. Die Verminderung des Haarwuchses zeigt sich, wenn die Häufigkeit der Haarentfernung verringert ist (Rasur, Auszupfen, depilatorische Anwendung, Wachsbehandlung) oder der Patient auf der behandelten Stelle weniger Haar wahrnimmt, oder zeigt sich quantitativ, wenn das Gewicht des durch Rasur entfernten Haars (d. h. die Haarmasse)verringert ist. Die Vorteile der weniger häufigen Haarentfernung umfassen Annehmlichkeit und weniger Hautreizung.
- Als akzeptables Modell für den Barthaarwuchs des Menschen betrachtet man männliche gesunde Goldhamster insofern, daß sie auf jeder Seite über oval geformte Flanken mit einem Hauptdurchmesser von etwa 8 mm verfügen, auf denen dickes, schwarze und grobes Haar wächst, das dem menschlichen Barthaar ähnlich ist. Diese Organe erzeugen Haar in Reaktion auf Androgene in dem Hamster. Zur Bewertung der Wirksamkeit einer einen Hemmstoff enthaltenden Zusammensetzung werden die Flanken einer jeweiligen Gruppe von Hamstern durch Auftragen eines chemischen Depiliermittels auf der Basis von Thioglykolat (Surgex) depiliert. Auf das eine Organ jedes Tieres werden 10-25 Mikroliter Vehikel einmal täglich allein aufgebracht, während auf das andere Organ jedes Tieres eine gleiche Menge Vehikel aufgebracht wird, das einen OAT-Inhibitor enthält. Nach 13 Anwendungen (eine Anwendung pro Tag für 5 Tage in der Woche) wurden die Flanken rasiert und die gewonnene Haarmenge (Haarmasse) von jedem gewogen. Die prozentuale Verminderung des Haarwuchses wurde berechnet, indem der Wert der Haarmasse (mg) der mit der Testverbindung behandelten Seite von dem Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite subtrahiert wird; die erhaltene Differenz sodann durch den Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite dividiert wird und die resultierende Zahl mit 100 multipliziert wird.
- Der vorstehend beschriebene Assay wird hierin als der "Goldhamster-Assay" bezeichnet. Bevorzugte Zusammensetzungen gewähren beim Test nach dem Goldhamster-Assay eine Haarwuchshemmung von mindestens etwa 30%, mehr bevorzugt mindestens etwa 50% und am meisten bevorzugt mindestens etwa 70%.
- Es wurde eine Reihe von OAT-Inhibitoren im Goldhamster- Assay getestet; die Erbgebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Das in den getesteten Zusammensetzungen verwendete Vehikel bestand aus 68 deinionisertem Wasser, 16% absolutem Alkohol, 5% Propylenglykol, 5% Dipropylenglykol, 4% Benzoylalkohol und 2% Propylencarbonat. Tabelle I
- SEM... Standardfehler
- Der folgende Assay auf OAT-Aktivität wurde auf der Grundlage der Prozedur von O'Donnell et al., "Analytical Biochemistry" 90, 41 ...46 (1978), auf OAT-Messungen in Haarfollikeln zugeschnitten und kann zur Bewertung der Wirksamkeit von OAT-Inhibitoren zum Vermindern von OAT- Aktivität verwendet werden.
- Es wurde das Produkt von OAT-Aktivität Pyrrolin-5-carbonsäure (P5C) mit Hilfe der Umkehrphasen-HPLC-Analyse von Dihydrochinasolium-Ion (DHQ) gemessen. Das DHQ ist ein Reaktionsprodukt von P5C und o-Aminobenzylaldehyd (OAB). Die Analyse wurde mit einem "Waters 490"-UV-Detektor ausgeführt. Die gebildete DHQ-Menge war direkt proportional der Konzentration von PSC. Die Empfindlichkeit des "Waters 490"-UV- Detektors wurde bestimmt mit besser als 100 Pikomol von aufgegebenem P5C und verlief verhältnismäßig linear.
- Die ersten Assays von Flanken-Follikel-UAT-Aktivität wurden unter Einsatz sättigender Mengen von Ornithin (350 mMol) ausgeführt. Die OAT-vermittelte Umwandlung von Ornithin zu P5C wurde mit Hilfe der Messung der in vitro P5C- Bildung überwacht und ergab Zeit- und konzentrationsabhängige Zunahmen in P5C.
- Assays (einschließend die Anfangsassays) wurden unter Verwendung exzidierter Hamsterflanken-Follikel durchgeführt. Die exzidierten Hamster-Follikel wurden in Assay-Puffer (2 Follikel/300 Mikroliter) verdünnt und dann mit der Schere zerkleinert und mit einem Beschallungsapparat homogenisiert. Das resultierende Homogenat wurde zentrifugiert, um einen cytosolischen Überstand zu erhalten, der auf OAT assayiert wurde. Es wurden Proben für 1 Stunde entweder mit Gabaculin, L-Canalin oder 5-FMOrn mit 1 mMol, I00 Mikromol, 10 Mikromol und 1 Mikromol-Konzentrationen inkubiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Der fähigste Inhibitor war Gabaculin und zeigte eine vollständige OAT-Inhibition bei einer Konzentration von 100 Mikromol; während bei einer Konzentration von 10 Mikromol eine Inhibition von 75% beobachtet wurde und keine Inhibition bei einer Konzentration von 1 Mikromol. L-Canalin zeigte zeigte eine vollständige OAT-Inhibition bei einer Konzentration von 1 mMol, während bei einer Konzentration von 100 Mikromol eine Inhibition von 25% festzustellen war und keine Inhibition bei einer Konzentration von 10 bzw. 1 Mikromol. 5-FMOrn zeigte eine OAT-Inhibition von 83% bei einer Konzentration von 1 Millimol. Keine OAT-Inhibition zeigte 5-FMOrn bei Konzentrationen von 100 Mikromol, 10 Mikromol und 1 Mikromol. Tabelle II
Claims (16)
1. Kosmetisches Verfahren zum Hemmen von Haarwuchs
bei Mammalia, welches Verfahren umfaßt:
Auswählen eines Hautbereichs, auf dem verminderter
Haarwuchs angestrebt wird; und
Auftragen einer Zusammensetzung eines Inhibitors
von Ornitin-Aminotransferase auf den Hautbereich in einer
zum Vermindern des Haarwuchses wirksamen Menge.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der
Inhibitor 6-Fluor-2, 5-diaminohexansäure,
(S)-2-Amino-4-amino-oxybutansäure oder 3-Amino-2,3-dihydrobenzoesäure ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der
Inhibitor ein irreversibler Inhibitor ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die
Konzentration des Inhibitors in der Zusammensetzung zwischen 1%
und 30% beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die
Zusammensetzung auf die Haut in einer Menge von 100 ... 3.000 Mikrogramm
des Inhibitors pro Quadratzentimeter Haut aufgetragen wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die
Zusammensetzung auf die Haut auf das Gesicht eines Vertreters der
Mammalia aufgetragen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die
Zusammensetzung beim Test nach dem "Goldhamster-Assay" einer
Verminderung des Haarwuchses von mindestens 30%,
vorzugsweise mindestens 50% und mehr bevorzugt mindestens 70%
gewährt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei
welchem das Auftragen des Inhibitors eine kosmetische
Wirkung hat.
9. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung zum
Hemmen des Haarwuchses bei Mammalia, welches Verfahren
umfaßt: Auswählen eines Inhibitors für
Ornithin-Aminotransferase sowie Vereinigen des Inhibitors in einer zur
Verminderung des Haarwuchses wirksamen Menge mit einem
nichttoxischen, dermatologisch zulässigen Vehikel oder Träger.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem das Vehikel
oder der Träger konzipiert sind, um auf der Haut eines
Vertreters der Mammalia ausgestrichen zu werden.
11. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem eine
kosmetische Zusammensetzung hergestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem der
Inhibitor nach einem der Ansprüche 2 bis 7 festgelegt ist.
13. Verwendung eines Inhibitors für
Ornithin-Aminotransferase zur Verminderung von Haarwuchs.
14. Zusammensetzung, die bei Verwendung zum Hemmen von
Haarwuchs bei Mammalia einen Inhibitor für
Ornithin-Aminotransferase in einer zum hemmen von Haarwuchs wirksamen
Menge einschließt und ein nichttoxisches, dermatologisch
zulässiges Vehikel oder Träger.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei welcher der
Inhibitor nach einem der Anspruche 2 bis 7 festgelegt ist.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 14, die eine
kosmetische Zusammensetzung ist.
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