DE69630311T2 - Verminderung des haarwuchses - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verminderung von unerwünschtem Haarwuchs bei Mammalia.
  • Die Hauptfunktion des Haars der Mammalia ist die Schaffung eines äußeren Schutzes. Diese Funktion ist beim Menschen größtenteils verloren gegangen, bei dem Haar an verschiedenen Teilen des Körpers im Wesentlichen für kosmetische Zwecke gehalten oder von diesen entfernt wird. Beispielsweise hat man das Haar vorzugsweise auf der Kopfhaut, nicht aber auf dem Gesicht.
  • Zur Entfernung von unerwünschtem Haar wurden verschiedene Vorgehensweisen eingesetzt, einschließend Rasur, Elektrolyse, depilatorische Cremes oder Lotions, Wachsbehandlung, Auszupfen und andere kosmetischen Prozeduren sowie therapeutische Antiandrogene. Diese konventionellen Prozeduren haben in der Regel ihre Nachteile. Die Rasur kann beispielsweise Brüche und Schnitte hervorrufen und können den Eindruck einer erhöhten Geschwindigkeit des Nachwachsens des Haares hinterlassen. Außerdem kann die Rasur unerwünschte Stoppeln hinterlassen. Die Elektrolyse kann andererseits eine behandelte Fläche über längere Zeitdauer von Haar frei halten, ist jedoch kostspielig, schmerzhaft und hinterläßt gelegentlich Narben. Depilatorische Cremes werden, obgleich sie sehr wirksam sind, normalerweise für den häufigen Gebrauch wegen ihres hohen Reizpotentials nicht empfohlen. Die Wachsbehandlung und das Auszupfen können Schmerz, Unannehmlichkeiten und mangelhafte Entfernung von Kurzhaar bewirken. Schließlich können Antiandrogene, die zur Behandlung von weiblichem Hirsutismus angewendet worden sind, unerwünschte Nebenwirkungen haben.
  • Nach früheren Offenbarungen können Geschwindigkeit und Charakter des Haarwuchses durch Aufbringen von Hemmstoffen bestimmter Enzyme auf die Haut verändert werden. Diese Hemmstoffe schließen 5-α-Reduktase ein, Ornithin-Decarboxylase, S-Adenosylmethionin-Decarboxylase, γ-Glutamyl-Transpeptidase und Transglutaminase. Siehe hierzu beispielsweise die US-P-4 885 289 (Breuer, et al.); 4 720 489 (Shander); 5 095 007 (Ahluwalia); 5 096 911 (Ahluwalia); 5 132 293 (Shander et al.) und 5 143 925 (Shander et al.).
  • Arginase (S-Arginin-Aminohydrolase, EC 3.5.3.1) katalysiert die Hydrolyse von L-Arginin zu Ornithin und Harnstoff.
  • Es ist jetzt festgestellt worden, dass unerwünschter Mammalia (einschließlich Mensch)-Haarwuchs und speziell Androgen stimulierter Haarwuchs durch Auftrag einer dermatologisch zulässigen Zusammensetzung auf die Haut vermindert werden kann, in die ein Hemmstoff von Arginase in einer wirksamen Menge zur Verminderung des Haarwuchses einbezogen ist. Der unerwünschte Haar wuchs, der verringert wird, kann ein normaler Haarwuchs sein oder ein Haarwuchs, der sich aus einem anomalen Zustand oder einer Erkrankung ergibt.
  • Bevorzugte Hemmstoffe von Arginase schließen α-Aminoisobutansäure ein (Bedford et al., 1988 Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 188, 509–14); N-G-Hydroxy-L-arginin (Daghigh et al., 1994 Biophysical Biochem. Res. Comm. 202, 174–80); 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (Turkoglu et al., 1991 Int. J. Biochem. 23, 147–51 ); Octopin; N-Tosyl-L-arginin sowie N-p-Tosyl-L-argininmethylester. Die letztere Verbindung wird in vivo durch Gewebe-Esterasen zu N-p-Tosyl-L-arginin umgewandelt. Der hierin verwendete Begriff "Hemmstoffe" schließt Verbindungen ein, die von sich aus Arginase und Verbindungen hemmen, die in vivo zu Verbindungen umgewandelt werden, die die Arginase hemmen. Die bevorzugten Hemmstoffe sind irreversibel.
  • Der Hemmstoff von Arginase wird bevorzugt in eine topische Zusammensetzung eingearbeitet, in die ein nicht toxisches, dermatologisch zulässiges Vehikel oder ein Träger einbezogen sind, die zur Ausbreitung auf der Haut eingestellt sind. Beispiele für geeignete Vehikel sind Aceton, Alkohole oder eine Creme, Lotion oder Gel, die die aktive Verbindung wirksam zuführen können. Eines dieser Vehikel wurde in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung PCT/US93/0506A offenbart. Zusätzlich kann dem Vehikel ein Penetrationsverstärker zugesetzt werden, um die Wirksamkeit der Zubereitung noch zu erhöhen.
  • Die Konzentration des Hemmstoffes der Arginase in der Zusammensetzung kann über einen breiten Bereich bis zu einer gesättigten Lösung und vorzugsweise von 0,1% bis 30 Gew.-% oder sogar noch mehr variieren; wobei die Herabsetzung des Haarwuchses im Allgemeinen mit der zunehmenden Menge des auf die Haut pro Flächeneinheit aufgetragenen Hemmstoffes zunimmt. Die effektiv aufgebrachte maximale Menge ist lediglich durch die Geschwindigkeit begrenzt, mit der der Hemmstoff in die Haut eindringt. Im Allgemeinen liegen die wirksamen Mengen im Bereich von 100 bis 3.000 Mikrogramm oder darüber pro Quadratzentimeter Haut.
  • Die Zusammensetzung sollte auf den ausgewählten Bereich des Körpers, auf dem Haarwuchs gehemmt werden soll, topisch aufgetragen werden. Beispielsweise kann die Zusammensetzung auf das Gesicht und speziell auf den Bartbereich des Gesichts, d. h. die Wangen, Hals, Unterlippe und Kinn aufgetragen werden. Die Zusammensetzung kann auch auf die Beine, Arme, Rumpf oder Achselhöhlen aufgetragen werden. Die Zusammensetzung ist besonders zur Hemmung des unerwünschten Haarwuchses bei Frauen geeignet, die unter Hirsutismus oder anderen Erkrankungen leiden. Bei Menschen sollte die Zusam mensetzung ein oder zwei Mal täglich oder sogar noch häufiger und mindestens drei Monate lang aufgetragen werden, um eine wahrnehmbare Verminderung des Haarwuchses zu erzielen. Die Verminderung des Haarwuchses zeigt sich, wenn die Häufigkeit der Haarentfernung verringert ist (Rasur, Auszupfen, depilatorische Anwendung, Wachsbehandlung) oder wenn der Patient auf der behandelten Stelle weniger Haar wahrnimmt oder es zeigt sich quantitativ, wenn das Gewicht des durch Rasur entfernten Haares (d. h. die Haarmasse) verringert ist. Die Vorteile der weniger häufigen Haarentfernung umfassen Annehmlichkeit und weniger Hautreizung.
  • Als akzeptables Modell für den Barthaarwuchs des Menschen betrachtet man männliche gesunde Goldhamster insofern, dass sie auf jeder Seite über oval geformte Flanken mit einem Hauptdurchmesser von etwa 8 mm verfügen, auf denen dickes, schwarzes und grobes Haar wächst, das dem menschlichen Barthaar ähnlich ist. Diese Organe erzeugen Haar in Reaktion auf Androgene in dem Hamster. Zur Bewertung der Wirksamkeit einer einen Hemmstoff enthaltenden Zusammensetzung werden die Flanken einer jeweiligen Gruppe von Hamstern durch Auftragen eines chemischen Depiliermittels auf der Basis von Thioglykolat (Surgex) depiliert. Auf das eine Organ jedes Tieres werden 10 μl Vehikel allein ein Mal täglich aufgetragen, während auf das andere Organ jedes Tieres eine gleiche Menge von Vehikel aufgetragen wird, das einen Arginase-Hemmstoff enthält. Nach 13 Anwendungen (ein Auftrag pro Tag für 5 Tage in der Woche) wurden die Flanken rasiert und die gewonnene Haarmenge (Haarmasse) von jedem gewogen. Die prozentuale Verminderung des Haarwuchses wurde berechnet, indem der Wert der Haarmasse (mg) der mit der Testverbindung behandelten Seite von dem Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite subtrahiert wird; die erhaltene Differenz wird sodann durch den Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite dividiert und die resultierende Zahl mit 100 multipliziert.
  • Der vorstehend beschriebene Assay wird hierin als der "Goldhamster-Assay" bezeichnet. Bevorzugte Zusammensetzungen gewähren beim Test nach dem Goldhamster-Assay eine Haarwuchshemmung von mindestens etwa 30%, mehr bevorzugt mindestens etwa 45% und am meisten bevorzugt mindestens etwa 60%. Es wurde eine Reihe von Zusammensetzungen in dem Goldhamster-Assay getestet; die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
  • Figure 00040001
  • In vitro-Untersuchungen der Hemmung von Haarfollikel-Arginase haben die biochemische Wirkung der für den Haarwuchs inhibitorischen Verbindungen bestätigt, die als Hemmstoffe für Haarfollikel-Arginase ausgewählt wurden. Es wurden Extrakte von Haarfollikeln durch Exzidieren und Ultraschallbehandlung von Haarfollikeln von Hamster-Flankenorganen erhalten. Die Hamsterflanken-Haarfollikel wurden exzidiert und mit Ultraschall behandelt in einer 0,01 M, Tris-gepufferten Lösung mit pH 7,5. Die Ultraschall-behandelten Extrakte wurden bei 12.000 × g zentrifugiert und der Überstand zur Messung der Arginase-Aktivität verwendet. Die abschließenden Reaktionsvolumina wurden unter Verwendung von 90 μl des Follikel-Überstandes erhalten, die mit 100 μl des Tris-Puffers (mit oder ohne Hemmstoff) und 10 μl von 20 mM Arginin gemischt und für 5 min bei 37°C inkubiert wurden. Die Enzymreaktion wurde angehalten, indem das Enzym von dem Substrat mit einem Abtrennfilter für ein Molekulargewicht von 10.000 abgetrennt wurde. Das gebildete Produkt, Ornithin, wurde von dem Substrat-Arginin unter Anwendung der Umkehrphasen-HPLC-Methode abgetrennt. Ein Aliquot der Reaktion wurde zur Erzeugung von 20 μl des Filtrats verwendet, das mit 2 μl o-Phthalaldehyd (OPA)-Reagens umgesetzt wurde. Dieses Reagens reagiert mit sämtlichen primären Aminosäuren unter Bildung von Fluoreszenz-Addukten sehr rasch, die auf einer C18-Säule (15 cm × 3,9 mm) abgetrennt wurden. Die 40 μl der derivatisierten Probe wurden in die HPLC-Säule eingespritzt und mit einem Stufengradienten beginnend bei 100% Puffer A (0,024 M Natriumacetat, 0,024 M Natriumphosphat, pH 4,0/Methanol/Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 81 : 15 : 4) eluiert und abgeschlossen in einer 50 : 50-Mischung von Puffer A und Puffer B (Methanol/Wasser/Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 75 : 15 : 10). Ein Fluoreszenz-Detektor wurde zur Kontrolle der Aminosäure-Peaks verwendet, sobald sie aus der Säule eluiert wurden. Unter Anwendung dieser Methode wurde Arginin aus der Säule nach 20 min und Ornithin-Bildung eluiert, wenn eine Endkonzentration von 10 μM einbezogen wurde. Der Umfang der Haarwuchshemmung stand in guter Korrelation mit den in vitro-Ergebnissen.
  • N-Tosyl-L-argininmethylester zeigte keine in vitro-Aktivität, allerdings wurde es in vitro zu N-Tosyl-L-arginin durch Gewebe-Esterasen umgewandelt. Diese Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
  • Tabelle II: In vitro-Assay von Hemmstoffen für Haarfollikel-Arginase
    Figure 00060001
  • Für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet ist offensichtlich, dass die Erfindung in einem breiten Rahmen äquivalenter Parameter der Zusammensetzung und Bedingungen ausgeführt werden kann, ohne vom Erfindungsgedanken oder Geltungsbereich der Erfindung oder irgendeiner Ausführungsform davon abzuweichen.

Claims (15)

  1. Kosmetisches Verfahren zur Verringerung des Haarwuchses von Mammalia, umfassend: Auswählen eines Bereichs der Haut, von dem der Haarwuchs verringert werden soll; und Auftragen einer dermatologisch zulässigen Zusammensetzung auf diesen Bereich der Haut, welche Zusammensetzung einen Inhibitor von Arginase in einer wirksamen Menge einschließt, um Haarwuchs zu verringern.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der Inhibitor Arginase ist und aufweist: α-Aminoisobutansäure, NG-Hyrdoxy-L-arginin, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Octopin, N-Tosyl-L-arginin oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem die Konzentration des Inhibitors von Arginase in der Zusammensetzung zwischen 1% und 30% beträgt und/oder die Zusammensetzung auf die Haut in einer Menge von 100 bis 3.000 Mikrogramm des Inhibitors von Arginase pro Quadratzentimeter Haut aufgetragen wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Zusammensetzung auf die Gesichtshaut des Mammalias aufgetragen wird und/oder eine Verringerung des Haarwuchses von mindestens 30% oder mindestens 45% oder mindestens 60% bei Test im Goldhamster-Assay gewährt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Mammalia ein Mensch ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, bei welchem die Zusammensetzung ferner einen nichttoxischen, dermatologisch zulässigen Träger oder Vehikel aufweist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der Inhibitor von Arginase eine Verbindung ist, die selbst Arginase hemmt, oder eine Verbindung ist; die in vivo zu einer Verbindung umgewandelt wird, die bei topischem Auftragen auf die Haut Arginase hemmt.
  8. Verwendung eines Inhibitors von Arginase für die Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des Haarwuchses bei Mammalia.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Inhibitor nach Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Hemmung des Haarwuchses von Mammalia, welches Verfahren die Auswahl eines Inhibitors von Arginase und das Kombinieren des Inhibitors in einer zur Verringerung des Haarwuchses wirksamen Menge mit einem nichttoxischen, dermatologisch zulässigen Vehikel oder Träger umfasst.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem das Vehikel oder der Träger zum Ausbreiten auf der Haut eines Mammalias angepasst ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, bei welchem der Inhibitor nach Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist.
  13. Kosmetische Verwendung eines Inhibitors von Arginase zur Verringerung des Haarwuchses.
  14. Zusammensetzung zur Verwendung der Hemmung des Haarwuchses bei Mammalia, die einen Inhibitor von Arginase in einer wirksamen Menge zur Verringerung des Haarwuchses einschließt sowie einen nichttoxischen und dermatologisch zulässigen Träger oder Vehikel.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei welcher der Inhibitor nach Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist.
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