DE69935778T3 - Modulation des haarwuchses - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Modulieren des Haarwuchses bei Säugern.
- Eine Hauptfunktion des Haares von Säugern ist die Schaffung eines äußeren Schutzes. Diese Funktion ist beim Menschen größten Teils verlorengegangen, bei dem Haar an verschiedenen Teilen des Körpers im Wesentlichen für kosmetische Zwecke gehalten oder von diesen entfernt wird. Beispielsweise hat man das Haar vorzugsweise auf der Kopfhaut, nicht aber auf dem Gesicht.
- Zur Entfernung von unerwünschtem Haar wurden verschiedene Vorgehensweisen eingesetzt, einschließend Rasur, Elektrolyse, depilatorische Cremes oder Lotionen, Wachsbehandlung, Auszupfen und andere kosmetische Prozeduren sowie therapeutische Antiandrogene. Diese konventionellen Prozeduren haben in der Regel ihre Nachteile. Die Rasur kann beispielsweise Brüche und Schnitte hervorrufen sowie ein Einwachsen von Haaren mit dem Resultat entzündlicher Läsionen und können den Eindruck einer erhöhten Geschwindigkeit des Nachwachsens des Haares hinterlassen. Außerdem kann die Rasur unerwünschte Stoppeln hinterlassen. Die Elektrolyse kann andererseits eine behandelte Fläche über längere Zeitdauer von Haar freihalten, ist jedoch kostspielig, schmerzhaft und hinterläßt gelegentlich Narben. Depilatorische Cremes werden, obgleich sie sehr wirksam sind, normalerweise für den häufigen Gebrauch wegen ihres hohen Reizpotentials nicht empfohlen. Die Wachsbehandlung und das Auszupfen können Schmerz, Unannehmlichkeiten und mangelhafte Entfernung von Kurzhaar bewirken. Schließlich können Antiandrogene, die zur Behandlung von weiblichen Hirsutismus angewendet worden sind, unerwünschte Nebenwirkungen haben.
- Nach früheren Offenbarungen können Geschwindigkeit und Charakter des Haarwuchses durch Aufbringen von Hemmstoffen bestimmter Enzyme auf die Haut verändert werden. Diese Hemmstoffe schließen Inhibitoren von 5-α-Reductase ein, Ornithin-Decarboxylase, S-Adenosylmethionin-Decarboxylase, γ-Glutamyl-Transpeptidase und -Transglutaminase. Siehe hierzu beispielsweise Breuer et al. in der
US-P-4 885 289 ; Shander,US-P-4 720 489 ; Ahluwalia in derUS-P-5 095 007 ; Ahluwalia et al. in derUS-P-5 096 911 ; Shander et al. in derUS-P-5 132 293 und Shander et al. in derUS-P-5 143 925 . - Der Haarwuchs resultiert aus zahlreichen Komplexen und interaktiven Prozessen. In einem der Prozesse wirken beispielsweise Sexualsteroid-Androgene und speziell Testosteron auf Barthaarfollikel im Gesicht, indem sie den Haarwuchs stimulieren. Diese gleichen Androgene können jedoch auch den Haarwuchs auf dem Kopf und speziell bei denjenigen hemmen, die eine genetische Veranlagung für männliche Glatzenbildung oder androgene Alopezie haben.
- Familien von Enzymen, die beim Metabolismus der Xenobiotika und anderer Substanzen beteiligt sind, die für den menschlichen Körper endogen sind, sind Cytrochrom P450s, Epoxid-Hydrolasen, Glutathion-S-Transferasen, UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT's) und Sulfotransferasen (ST's). Allgemein katalysieren die Enzyme die Umwandlung eines Substrats (z. B. eines speziellen Steroids) zu einer Form, die vom Körper leichter eliminiert werden kann. Beispielsweise katalysieren Glutathion-S-Transferasen die Konjugation des Substrats mit Glutathion; UGT's katalysieren die Konjugation von Substrat mit Glucuronsäure und St's katalysieren die Konjugation des Substrats mit einem Sulfonat-Teil. Es wird angenommen, dass diese Substratkonjugate wasserlöslicher sind als das Substrat selbst und damit von dem Körper leichter eliminiert werden können. Einige dieser Enzyme können mit Hilfe von Verbindungen erzeugt werden, wie beispielsweise 3-Methylcholanthren und Phenobarbital.
- Steroide sind für mehrere Isoformen von UGT-Substrate mit überlappenden Spezifitäten. Beispielsweise katalysiert Rattenleber UGTr-3 die Glucronidierung von Dihydrotestosteron, Testosteron und β-Östradiol, während zusätzlich zu diesen Steroiden UGTr-2 auch 4-Hydroxybiphenyl, Chloramphenicol und 4-Methylumbelliferon-Glucoronokonjugation katalysiert (Chen et al., Biochem. 32: 10648–10657).
- Die
EP-A-0 800 815 offenbart die Verwendung einer Zusammensetzung, die einen Lipoxygenase-Hemmer und einen Cyclooxygenase-Hemmer enthält, um Haarwuchs zu vermindern, z. B. bei der Behandlung von Hirsutismus. Der Lipoxygenase-Hemmer kann eine Antioxidans sein, wie beispielsweise das Flavonoid Galangin. - Die
WO-A-96/39832 - Die
WO-A-96/26712 - Die
EP-A-0 648 488 lehrt die Verwendung einer Zusammensetzung, die einen Lipoxygenase-Hemmer oder -Stimulans und/oder einen Cyclooxygenase-Hemmer oder -Stimulans enthält, um den Haarwuchs zu modulieren. Im Fall der Förderung des Haarwuchses, z. B. bei der Behandlung von Alopezie, wird ein Lipoxygenase-Hemmer und/oder ein Cyclooxygenase-Stimulans verwendet. Der Lipoxygenase-Hemmer kann eine Antioxidans sein, wie beispielsweise das Flavonoid Galangin. - Die
JP-A-01 096 126 - Die
JP-A-07 112 916 - Das nachveröffentlichte Dokument
WO-A-99/22728 - Das nachveröffentlichte Dokument
WO-A-98/08503 - Zusammenfassung der Erfindung
- In einem der Aspekte ist die Erfindung gemäß Anspruch 1 oder 2 gekennzeichnet durch das Modulieren des Haarwuchses durch topischen Auftrag einer Verbindung, die die Konjugation eines Androgens (z. B. Testosteron) erzeugt oder aktiviert, das beim Haarwuchs beteiligt ist. Unter ”Erzeugen” oder ”Aktivieren” verstehend wir, dass die Verbindung die konjugierenden Enzymmengen in den Haar-Follikelzellen erhöht und/oder die katalytische Wirksamkeit des konjugierenden Enzyms bei der Konjugation verstärkt. Die Verbindung kann beispielsweise ein UGT oder ein ST erzeugen oder aktiveren, das dem Androgen als Substrat dient.
- Die Modulation des Haarwuchses hängt davon ab, ob der für die Behandlung ausgewählte Haarwuchs androgen stimulierter Haarwuchs ist (z. B. Barthaar und Brusthaar allgemein bei Menschen) oder Haarwuchs, der nichtandrogen stimuliert ist (z. B. Kopfhaar bei Menschen). Der topische Auftrag der Verbindung in einem dermatologisch unbedenklichen Vehikel auf einen Bereich der Haut mit einem Androgen stimulierten Haarwuchs führt in der Regel zu einer Verminderung des Haarwuchses. Der topische Auftrag der Verbindung in einem dermatologisch unbedenklichen Vehikel mit Haarwuchs (d. h. auf die Kopfhaut), der in Gegenwart von Androgenen verringert wird (z. B. aufgrund der androgenen Alopezie), bewirkt in der Regel eine Zunahme des Haarwuchses. In einem anderen Aspekt ist die Erfindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 gekennzeichnet durch das Modulieren von Haarwuchs durch topischen Auftrag einer Verbindung, die ein UGT erzeugt oder aktiviert.
- In einem anderen Aspekt ist die Erfindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 gekennzeichnet durch das Modulieren von Haarwuchs durch topischen Auftrag einer Verbindung, die ST erzeugt oder aktiviert.
- Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anhand der ”Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen” und anhand der Ansprüche offensichtlich.
- Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- Verbindungen, die UGT's aktivieren oder erzeugen, sind bekannt. Derartige Verbindungen schließen ein: Ethoxyquin, 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyflavon, Butylhydroxyanisol, Phenobarbital, Naringenin, Butylhydroxytoluol, Flavon, Tioconazol, trans-1,2-Bis(2-pyridyl)ethylen, 7,4'-Isoflavandiol (Echol), Galangin, 7-Hydroxy-4'-methoxyisoflavon (Formononetin), 5,4'-Dihydroxy-7-methoxyisoflavon (Prunetin) und Daidzein. Diese Verbindungen erzeugen UGT's, die für eine Testosteron-Gluconidierung relevant sind.
- Beispiele für Androgene, die konjugiert werden können, schließen Testosteron ein, Dihydrotestosteron, Androstendion, Androstendiole und Dehydroepiandrosteron.
-
- Die Verbindung kann beispielsweise UGT's erzeugen oder aktivieren, die die Konjugation von Testosteron mit Glucuronsäure (abgegeben von Uridindiphosphoglucuronsäure) oder ST's katalysieren, welche die Konjugation von Testosteron mit einer Sulfonat-Gruppe katalysieren (abgegeben von 3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat).
- Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 wird bevorzugt in einer topischen Zusammensetzung eingearbeitet, in die ein nichttoxisches, dermatologisch unbedenkliches Vehikel oder ein solcher Träger einbezogen sind, der zum Ausstreichen auf der Haut ausgelegt ist. Beispiele für geeignete Vehikel sind Aceton, Alkohole oder eine Creme, Lotion oder Gel, die die aktive Verbindung wirksam zuführen können. Ein Vehikel wurde offenbart in der
US-P-5 648 394 . Zusätzlich kann ein Penetrationsverstärker dem Vehikel zugegeben werden, um die Wirksamkeit der Formulierung weiter zu verbessern. - Die Konzentration der Verbindung in der Zusammensetzung kann über einen großen Bereich bis zu einer gesättigten Lösung vorzugsweise von 0,1% bis 30 Gew.-% oder darüber hinaus variiert werden, wobei die Verminderung oder Verstärkung des Haarwuchses mit der zunehmenden Menge pro Flächeneinheit der Haut verbessert wird. Die maximale Menge, die wirksam aufgetragen werden kann, ist lediglich durch die Geschwindigkeit begrenzt, mit der die Verbindung die Haut penetriert. Die wirksamen Mengen können beispielsweise im Bereich von 10 bis 3.000 Mikrogramm oder darüber pro Quadratzentimeter Haut Hegen.
- In die Zusammensetzung können mehr als eine der Verbindungen einbezogen werden.
- Die Zusammensetzung ist topisch auf einen ausgewählten Bereich des Körpers aufzutragen, von dem gewünscht wird, dass der Haarwuchs vermindert wird (wenn es sich bei dem Haarwuchs um Androgen stimulierten Haarwuchs handelt) oder der Haarwuchs verstärkt wird (wenn es sich bei dem Haarverlust um einen Androgen abhängigen Verlust handelt). Beispielsweise kann die Zusammensetzung bei Menschen auf das Gesicht und speziell auf den Bartbereich des Gesichts aufgetragen werden, d. h. die Wangen, Hals, Oberlippe und Kinn, um eine Verminderung des Haarwuchses zu erzielen. Die Zusammensetzung kann auch auf die Beine, Arme, Brust oder Achselhöhlen aufgetragen werden, um eine Verminderung des Haarwuchses zu erzielen. Die Zusammensetzung kann auf die Kopfhaut aufgetragen werden, um eine Zunahme des Haarwuchses zu erhalten. Die Zusammensetzung eignet sich besonders zur Verminderung des Wuchses von unerwünschtem Haar bei Frauen, die an Hirsutismus oder ähnlichen Erkrankungen leiden.
- Bei Menschen kann die Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 beispielsweise einmal bis zweimal täglich oder sogar noch häufiger über zwei Wochen bis zu sechs Monaten (z. B. 3 Monate) aufgetragen werden, um eine wahrnehmbare Wirkung zu erzielen. Die Verminderung des Haarwuchses zeigt sich, wenn die Häufigkeit der Haarentfernung verringert wird oder der Betreffende weniger Haar auf der behandelten Stelle wahrnimmt oder quantitativ, wenn das Gewicht des durch Rasur entfernten Haares (d. h. die Haarmasse) verringert ist. Ein zunehmender Haarwuchs zeigt sich, wenn die entgegengesetzte Wirkung festgestellt wird.
- Als akzeptables Modell für den Barthaarwuchs des Menschen und für anderen Androgen stimulierten Haarwuchs betrachtet man männliche gesunde Goldhamster insofern, dass sie auf jeder Seite über oval geformte Flanken mit einem Hauptdurchmesser von etwa 8 mm verfügen, auf denen dickes schwarzes und grobes Haar wächst, das dem menschlichen Barthaar ähnlich ist. Diese Organe erzeugen Haar in Reaktion auf Androgene in dem Hamster. Zur Bewertung der Wirksamkeit einer Zusammensetzung in Bezug auf die Verminderung von androgen stimuliertem Haarwuchs werden die Flankenorgane jeder Gruppe von Hamstern rasiert. Auf das eine Organ jedes Tieres werden 10 Mikroliter einer Zusammensetzung mit ausschließlich Vehikel einmal täglich aufgetragen, während auf das andere Organ jedes Tieres eine gleiche Menge der Zusammensetzung unter Einbeziehung der relevanten Verbindung oder Verbindungen aufgetragen wird. Nach 13 Anwendungen (eine Anwendung pro Tag für 5 Tage in der Woche) werden die Flanken rasiert und die gewonnene Haarmenge (Haarmasse) von jedem gewogen. Die prozentuale Verminderung des Haarwuchses wird berechnet, indem der Wert der Haarmasse (mg) der mit der Testverbindung behandelten Seite von dem Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite subtrahiert wird; die erhaltene Differenz wird sodann durch den Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite dividiert und die resultierende Zahl mit 100 multipliziert.
- Der vorstehend beschriebene Assay wird hierin bezeichnet als der ”Goldhamster-Assay”. Bevorzugte Zusammensetzungen gewähren beim Test nach dem Goldhamster-Assay eine Haarwuchshemmung von mindestens etwa 30% und mehr bevorzugt mindestens etwa 50% und am Meisten bevorzugt mindestens etwa 60%.
- Es wurde eine Reihe von Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthielten, welche UGT's erzeugen oder aktivieren, für die Testosteron ein Substrat ist, in dem Goldhamster-Assay getestet und die Ergebnisse in Tabelle I zusammengestellt: Tabelle I
Verbindung Vehikel links (mg) rechts (mg) % Hemmung Ethoxyquin A 0,55 + 0,16 2,41 + 0,11 75 + 7 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyflavon (Referenz) B 1,00 + 0,22 2,61 + 0,27 62 + 9 Butylhydroxyanisol A 0,92 + 0,24 2,27 + 0,11 61 + 9 Phenobarbital A 0,89 + 0,16 1,88 + 0,24 51 + 11 Naringenin A 1,42 + 0,18 2,46 + 0,20 40 + 8 Butylhydroxytoluol C 1,74 + 0,38 2,05 + 0,36 22 + 18 Flavon (Vergleich) C 1,91 + 0,22 2,39 + 0,22 17 + 10 - Alle Verbindungen wurden in Dosierungen von 10% verabreicht. Vehikel A = Ethanol 80%, H2O 17,5% Propylenglykoldipelargonat 2%, Propylenglykol 0,5%; B = Ethanol 70%, Dimethylsulfoxamin 30%; C = Propylenglykol 50%, Ethanol 25%, Dimethylsulfoxid 25%.
- Es wurde ein Assay ausgeführt, um zu bewerten, ob einige der in dem Goldhamster-Assay getesteten Verbindungen eine Erzeugung von Testosteron-Glucoronid-Bildung bewirken.
- Es wurden Homogenate von Flankenorganen angesetzt, indem 4 Flankenorgane in 2 ml eines Puffers gegeben wurden, der 25 mMol Tris/50 mMol Sucrose, bei pH 7,4 enthielt und mit einem Polytron (Brinkman Instruments) homogenisiert, während die Mischung auf Eis gehalten wurde. Die Glucuronidierung von Testosteron wurde durch Inkubation der 20 Mikroliter des Flankenorgan-Proteins (1 mg/ml) mit [14C]-Testosteron 125 μMol und UDP-Glucuronsäure (5 mMol) in Gegenwart von Puffer gemessen, der 0,5 Mol Tris bei pH 7,5 und 0,1 Mol MgCl2 enthielt. Das Gesamtvolumen des Reaktionsgemisches betrug 100 μl. Die Assay-Mischungen wurden bei 37°C für 60 Minuten inkubiert und die Reaktionen durch Zugabe von 3,5 ml Dichlormethan gestoppt. Es wurde ein wässriger Träger (250 μl Wasser) dem jeweiligen Reaktionsgemisch zugegeben, das danach geschüttelt und zentrifugiert wurde. Das nicht verstoffwechselte [14C]-Testosteron verblieb in der organischen Phase, während das Testosteron-Glucuronid in die wässrige Phase ausgeschüttelt und mit Hilfe der Szintilationsspektrometrie quantitativ gemessen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle II gegeben: Tabelle II
Verbindung % Erzeugung Ethoxyquin 14 Butylhydroxyanisol 78 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyflavon 120 Phenobarbital 113 - Es wird angenommen, dass die Abtrennung von Testosteron von seiner biologisch wirksamen Spezies zu einem Glucoronid- oder Sulfonat-Konjugat Auswirkungen auf die Flankenorgane des Goldhamsters haben könnte, da von dem Testosteron bekannt ist, dass es das Vorhandensein der einmaligen Organen reguliert. Der Durchmesser der Flankenorgane wurde unter Verwendung einer Schiebelehre nach der topischen Behandlung der Hamster mit Ethoxyquin oder 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyflavon entsprechend der Beschreibung im Kapitel der Haarmassebestimmung gemessen. Eine Abnahme des Durchmessers des Flankenorgans zeigte sich nach dem topischen Auftrag der Verbindungen (Tabelle III). Diese Daten stehen in Übereinstimmung mit der Hypothese, nach der angenommen wird, dass die örtliche Erzeugung von Konjugatenzymen, wie beispielsweise UGT's, die biologische Wirksamkeit von Testosteron verringern kann. Tabelle III
Behandlungen behandeltes FO (mm) Vehikel FO (mm) Abnahme (mm) % Abnahme Ethoxyquin 7,18 + 0,26 8,83 + 0,28 1,65 + 0,37 19 + 4 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyflavon 8,04 + 0,29 9,08 + 0,43 1,04 + 0,46 12 + 5 - Weitere Ausführungsformen liegen im Rahmen der Ansprüche.
Claims (8)
- Kosmetisches Verfahren zur Verminderung von androgen stimuliertem Haarwuchs bei Säugern durch Erzeugung oder Aktivierung einer UDP-Glucuronosyltransferase oder -sulfotransferase, welches Verfahren das Auswählen eines Bereiches der Haut umfasst, auf dem Haar in Reaktion auf Androgen-Stimulation wächst und von dem ein verminderter Haarwuchs angestrebt wird; sowie das Aufbringen einer dermatologisch unbedenklichen Zusammensetzung auf diesen Bereich der Haut, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung aufweist, die eine UDP-Glucuronosyltransferase oder eine -sulfotransferase erzeugt oder aktiviert, wobei die Verbindung in der Zusammensetzung in einer Menge vorliegt, die zur Verminderung des Haarwuchses wirksam ist und ausgewählt ist aus: Ethoxyquin; 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyflavon; Butylhydroxyanisol; Phenobarbital; Naringenin; Butylhydroxytoluol; trans-1,2-Bis(2-pyridyl)ethylen; 7,4'-Isoflavandiol; 7-Hydroxy-4'-methoxyisoflavon und 5,4'-Dihydroxy-7-methoxyisoflavon.
- Kosmetisches Verfahren zur Verstärkung des Haarwuchses bei Säugern durch Erzeugung oder Aktivierung einer UDP-Glucuronosyltransferase oder eine -sulfotransferase, welches Verfahren das Auswählen eines Bereiches der Haut umfasst, auf dem Haar wächst, das nicht in Reaktion auf Androgene wächst, und von dem ein erhöhter Haarwuchs angestrebt wird; und Auftragen einer dermatologisch unbedenklichen Zusammensetzung auf diesen Bereich der Haut, die eine Verbindung aufweist, welche eine UDP-Glucuronosyltransferase oder eine -sulfotransferase erzeugt oder aktiviert, wobei die Verbindung in der Zusammensetzung in einer Menge vorhanden ist, die zur Erhöhung des Haarwuchses wirksam ist und die ausgewählt ist aus: Ethoxyquin; 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyflavon; Butylhydroxyanisol; Phenobarbital; Naringenin; Butylhydroxytoluol; Thioconazol und 5,4'-Dihydroxy-7-methoxyisoflavon.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem die Verbindung 5,4'-Dihydroxy-7-methoxyisoflavon aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine UDP-Glucuronosyltransferase erzeugt oder aktiviert.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung eine Sulfotransferase erzeugt oder aktiviert.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Konzentration der Verbindung in der Zusammensetzung zwischen 0,1% und 30% beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Säuger ein Mensch ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei sich der Bereich der Haut auf dem Gesicht des Menschen befindet.
Applications Claiming Priority (4)
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US09/009,213 US5958946A (en) | 1998-01-20 | 1998-01-20 | Modulation of hair growth |
EP99903183A EP1047420B2 (de) | 1998-01-20 | 1999-01-19 | Modulation des haarwuchses |
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Publications (3)
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