DE69817883T2 - Verminderung des haarwuchses unter verwendung von matrix metalloproteinase inhibitoren - Google Patents

Verminderung des haarwuchses unter verwendung von matrix metalloproteinase inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verminderung von Haarwuchs bei Mammalia.
  • Eine Hauptfunktion des Haares von Mammalia ist die Gewährung eines Schutzes vor der Umgebung. Allerdings ist diese Funktion bei Menschen zum großen Teil verlorengegangen, bei denen das Haar von verschiedenen Teilen des Körpers im Wesentlichen aus kosmetischen Gründen zurückgehalten oder entfernt wird. Beispielsweise wird im Allgemeinen bevorzugt, das Haar auf der Kopfhaut zu haben, nicht aber jedoch auf der Gesichtshaut.
  • Zur Entfernung von unerwünschtem Haar wurden verschiedene Vorgehensweisen eingesetzt, einschließend Rasur, Elektrolyse, depilatorische Cremes oder Lotions, Wachsbehandlung, Auszupfen und therapeutische Antiandrogene. Diese konventionellen Prozeduren haben in der Regel ihre Nachteile, wie die Rasur beispielsweise Brüche und Schnitte hervorrufen kann und den Eindruck einer erhöhten Geschwindigkeit des Nachwachsens des Haares. Außerdem kann die Rasur unerwünschte Stoppeln hinterlassen. Die Elektrolyse kann andererseits eine behandelte Fläche über längere Zeitdauer von Haar freihalten, ist jedoch kostspielig, schmerzhaft und hinterlässt gelegentlich Narben. Depilatorische Cremes werden, obgleich sie sehr wirksam sind, normalerweise für den häufigen Gebrauch wegen ihres hohen Reizpotentials nicht empfohlen. Die Wachsbehandlung und das Auszupfen können Schmerz, Unannehmlichkeiten und mangelhafte Entfernung von Kurzhaar bewirken. Schließlich können Antiandrogene, die zur Behandlung von weiblichem Hirsutismus angewendet worden sind, unerwünschte Nebenwirkungen haben.
  • Nach früheren Offenbarungen können Geschwindigkeit und Charakter des Haarwuchses durch Aufbringen von Inhibitoren bestimmter Enzyme auf die Haut verändert werden. Diese Inhibitoren schließen solche der 5-α-Reduktase ein, Ornithin-Decarboxylase, S-Adenosylmethionin-Decarboxylase, γ-Glutamyl-Transpeptidase und -Transglutaminase. Siehe hierzu beispielsweise die US-P-4 885 289 (Breuer, et al.); US-P-4 720 489 (Shander); US-P-5 095 007 (Ahluwalia); US-P-5 096 911 (Ahluwalia et al.); US-P-5 132 293 (Shander et al.) und die US-P-5 143 925 (Shander et al.).
  • Matrix-Metalloproteinasen (MMP) sind eine Familie von proteolytischen Enzymen die zusammen in der Lage sind, spezielle Proteinkomponenten der extrazellulären Matrix abzubauen, einschließlich Kollagen, Laminin und Fibronectin. Es sind mindestens 9 unterschiedliche Matrix-Metalloproteinasen identifiziert worden, einschließlich MMP-1 (interstitielle Kollagenase), MMP-2 (72 kD Kollagenase), MMP-3 (Stromelysin), MMP-4 (Telopeptidase), MMP-5 (Kollagen-Endopeptidase), MMP-6 (Säure-Metalloproteinase), MMP-7 (Uterus-Metalloproteinase), MMP-8 (neutrophile Kollagenase) und MMP-9 (92 kD Kollagenase).
  • Die Vertreter der MMP-Familie haben zahlreiche Merkmale gemeinsam. Beispielsweise hängt ihre katalytische Aktivität von Zink an dem aktiven Zentrum ab; ihre sekretierte Form kann durch andere Proteinasen aktiviert werden; ihre cDNA-Sequenzen zeigen alle Homologie; sie können auf eine oder mehrere Komponenten der extrazellulären Matrix einwirken, oftmals mit überlappender Substratspezifität; und ihre Aktivität kann zumindestens teilweise durch endogene Inhibitoren reguliert werden. Siehe hierzu die allgemeinen Ausführungen von Emonard und Grimaud in Cell. Molec. Biol., 36: 131–53, (1990); Mauch et al., Arch. Dermatol. Res., 287: 107–14, (1994).
  • MMP-Substanzen sind in allen Geweben und einschließlich der Haut und den Haarfollikeln vorhanden, obgleich ihre Rolle in diesen 2 Geweben unklar bleibt. Im Allgemeinen spielen diese Enzyme eine bedeutende Rolle in physiologischen Prozessen, wie beispielsweise der Reepithelisierung, die während der Wundheilung auftritt. Darüber hinaus können die MMP-Substanzen einen Beitrag zur Pathogenese einer Vielzahl von Krankheitszuständen leisten. Es ist außerdem möglich, dass die MMP-Substanzen zu der extensiven Zellwanderung während der kontinuierlichen Erneuerung beitragen, der sowohl Haut- als auch Haarfollikel unterliegen (Lafuma et al., J. Invest. Dermatol., 102: 945–950, 1994; Inoue et al., J. Invest. Dermatol., 104: 479–483, 1995).
  • Es sind sowohl direkte als auch indirekte Inhibitoren von MMP bekannt. Eine der Formen der indirekten Hemmung von MMP-Substanzen umfasst die Stimulierung einer Zunahme der Expression oder katalytischen Wirksamkeit von endogenen, Gewebe-derivierten Inhibitoren von MMP. Bekannte indirekte Inhibitoren, die wahrscheinlich über diesen Mechanismus wirken, schließen bromcyclisches Adenosinmonophosphat, Protocatechualdehyd (3,4-Dihydroxybenzaldehyd) und Estramustin (Estradiol-3-bis(2-chlorethyl)carbamat) ein.
  • Es ist jetzt festgestellt worden, dass unerwünschter Haarwuchs der Mammalia (einschließlich Mensch) und speziell Androgen-stimulierter Haarwuchs durch Auftragen einer Zusammensetzung auf die Haut vermindert werden kann, die einen Inhibitor eines MMP in einer zur Verminderung des Haarwuchses wirksamen Menge einschließt. Der unerwünschte Haarwuchs, der vermindert wird, kann normaler Haarwuchs sein oder Haarwuchs, der aus einem anomalen Zustand oder einer Erkrankung resultiert.
  • Beispiele von Inhibitoren eines MMP schließen ein: 1,10-Phenanthrolin (o-Phenanthrolin); Batimastat, auch bekannt als BB-94, [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thiophen-2-ylthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamidcarboxy-alkylamino-basierende Verbindungen, wie beispielsweise N-[-1-(R)-Carboxy-3-(1,3-dihydro-2H-benz[f]isoindol-2-yl)propyl]-N', N'-Dimethyl-L-leucin amid, Trifluoracetat (J. Med. Chem. 36: 4030–4039, 1993); Marimastat (BB-2516); N-Chlorotaurin; Eicosapentaensäure; Matlystatin-B; Actinonin-(3-[[1-[[2-(hydroxymethyl)-1-pyrolidinyl]carbamoyl]-octanohydroxaminsäure); N-Phosphonalkyldipeptide, wie beispielsweise N-[N-((R)-1-phosphonopropyl-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanin-N-methylamid (J. Med. Chem, 37: 158–169, 1994); Peptidylhydroxaminsäuren, wie beispielsweise pNN2-Bz-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH (Biophys. Biochem. Res. Comm. 199: 1442–1446, 1994); Ro-31-7467, auch bekannt als 2-[(5-Brom-2,3-dihydro-6-hydroxy-1,3-dioxo-1H-benz[de]isochinolin-1-yl)methyl](hydroxy)-[phosphinyl]-N-(2-oxo-3-azacyclotridecanyl)-4-methylvaleramid; CT1166, auch bekannt als N1{N-[2-(Morpholinosulfonylamino)-ethyl]-3-cyclohexyl-2-(S)-propanamidyl}-N4-hydroxy-2-(R)-[3-(4-methylphenyl)propyl]-succinamid (Biochem. J., 308: 167–175, 1995); bromcyclisches Adenosinmonophosphat; Protocatechualdehyd (3,4-Dihydroxybenzaldehyd); Estramustin (Estradiol-3-bis(2-chlorethyl)carbamat; Tetracyclin (4-(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamid); Minocyclin (7-Dimethylamino-6-dimethyl-6-desoxytetracyclin); Methacyclin (6-Methylen-oxytetracyclin) und Doxycyclin (α-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin). Vorzugsweise schließt der Inhibitor eines MMP einen anderen Inhibitor als eine ungesättigte Fettsäure ein, wie beispielsweise Eicosapentaensäure.
  • Ein spezieller Inhibitor kann mehr als eine MMP-Substanz hemmen. Der Inhibitor kann beispielsweise MMP-1 (interstitielle Kollagenase), MMP-2 (72 kD Kollagenase), MMP-3 (Stromelysin), MMP-4 (Telopeptidase), MMP-5 (Kollagen-Endopeptidase), MMP-6 (Säure-Metalloproteinase), MMP-7 (Uterus-Metalloproteinase), MMP-8 (neutrophile Kollagenase) und/oder MMP-9 (92 kD Kollagenase) hemmen. Es kann ein direkter und/oder indirekter Inhibitor eines MMP verwendet werden.
  • Die Inhibitoren der MMP werden bevorzugt in eine topische Zusammensetzung eingearbeitet, die vorzugsweise ein nichttoxisches, dermatologisch zulässiges Vehikel oder einen Träger einschließt, der auf das Ausstreichen auf der Haut eingestellt ist. Beispiele für geeignete Vehikel sind Aceton, Alkohole oder eine Creme, Lotion oder ein Gel, die die aktive Verbindung wirksam zuführen können. Eines dieser Vehikel wurde in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung PCT/US93/0506A offenbart. Darüber hinaus kann ein Penetrationsverstärker dem Vehikel zugesetzt werden, um die Wirksamkeit der Zubereitung weiter zu erhöhen.
  • Die Konzentration des Inhibitors in der Zusammensetzung kann über einen großen Bereich bis zu einer gesättigten Lösung und bevorzugt von 0,1% bis 30 Gew.-% oder sogar noch mehr variiert werden, wobei die Verminderung des Haarwuchses mit zunehmender Menge des auf die Flächeneinheit der Haut aufgetragenen Inhibitors erhöht wird. Die maximale Menge, die wirksam aufgetragen wird, ist lediglich durch die Geschwindigkeit begrenzt, mit der der Inhibitor die Haut durchdringt. Die wirksamen Mengen können im Bereich von beispielsweise 10 bis 3.000 Mikrogramm oder mehr pro Quadratzentimeter Haut liegen.
  • Die Zusammensetzung sollte topisch auf eine ausgewählte Fläche des Körpers aufgebracht werden, von der die Verminderung von Haarwuchs erwünscht ist. Beispielsweise kann die Zusammensetzung auf das Gesicht aufgetragen werden und speziell auf den Bartbereich des Gesichts, d. h. die Wangen, Nacken, Oberlippe und Kinn. Die Zusammensetzung kann auf die Beine, Arme, Rumpf oder Achselhöhlen, aufgetragen werden. Diese Zusammensetzung ist besonders geeignet zur Verminderung des unerwünschten Haarwuchses bei Frauen, die an Hirsutismus oder anderen Erkrankungen leiden. Bei Menschen sollte die Zusammensetzung ein oder zwei Mal täglich oder sogar häufiger aufgetragen werden für eine Dauer von mindestens 3 Monaten, um eine wahrnehmbare Verminderung des Haarwuchses zu erreichen. Die Verminderung des Haarwuchses zeigt sich, wenn die Häufigkeit der Haarentfernung verringert ist oder die betreffende Person weniger Haar auf der behandelten Stelle wahrnimmt oder quantitativ dann, wenn das Gewicht von durch Rasur entferntem Haar (d. h. Haarmasse) verringert ist.
  • Als akzeptables Modell für den Barthaarwuchs des Menschen betrachtet man männliche gesunde Goldhamster insofern, dass sie auf jeder Seite über oval geformte Flanken mit einem Hauptdurchmesser von etwa 8 mm verfügen, auf denen dickes, schwarzes und grobes Haar wächst, das dem menschlichen Barthaar ähnlich ist. Diese Organe erzeugen Haar in Reaktion auf Androgene in dem Hamster. Zur Bewertung der Wirksamkeit einer Zusammensetzung, die einen Inhibitor eines MMP enthält, werden die Flanken einer jeweiligen Gruppe von Hamstern durch Auftragen eines chemischen Depiliermittels auf der Basis von Thioglykolat (Surgex) depiliert. Auf das eine Organ jedes Tieres werden 10 Mikroliter Vehikel ein Mal täglich aufgetragen, während auf das andere Organ jedes Tieres eine gleiche Menge Vehikel aufgebracht wird, die einen Inhibitor einer Matrix-Metalloproteinase enthält. Nach 13 Anwendungen (eine Anwendung pro Tag für 5 Tage in der Woche) wurden die Flanken rasiert und die gewonnene Haarmenge (Haarmasse) von jedem gewogen. Die prozentuale Verminderung des Haarwuchses wurde berechnet, indem der Wert der Haarmasse (mg) der mit der Testverbindung behandelten Seite von dem Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite subtrahiert wird; der erhaltene Differenzwert wird sodann durch den Wert der Haarmasse der mit dem Vehikel behandelten Seite dividiert und die resultierende Zahl mit 100 multipliziert.
  • Der vorstehend beschriebene Assay wird hierin als der "Goldhamster-Assay" bezeichnet. Bevorzugte Zusammensetzungen gewähren beim Test nach dem Goldhamster-Assay eine Haarwuchshemmung von mindestens etwa 25% und mehr bevorzugt mindestens 50% und am meisten bevorzugt mindestens etwa 60%. Es wurde eine Reihe von Inhibitoren im Goldhamster-Assay getestet; die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt: Tabelle 1 Wirkung von Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren auf die Haarmasse
    Figure 00050001
    • Vehikel A
    68% H2O; 16% Ethanol; 5% Propylenglykol; 5% Dipropylenglykol; 4% Benyzlalkohol; 2% Propylencarbonat.
    Vehikel B
    50% Dimethylsulfoxid; 40% Ethanol; 8,75% H2O; 1% Propylenglykoldipelargonat; 0,25% Propylenglykol.
  • Die Matrix-Metalloproteinasen MMP-2 (72 kD Kollagenase) und MMP-9 (92 kD Kollagenase) wurden in Flanken-Haarfollikel-Homogenaten unter Anwendung eines zymographischen Assays assayiert. Zymographie ist eine elektrophoretische Methode, die angewendet wird, um die proteolytische Wirksamkeit in Enzymen zu identifizieren, die in Polyacrylamidgelen unter nichtdenaturierenden Bedingungen separiert wurden (Kleiner und Stetler-Stevenson, Analytical Biochemistry 218: 325–329, 1994). Flanken-Haarfollikel wurden von unbehandelten Hamstern entfernt und in einem Puffer homogenisiert, der 25 mM Tris, pH 7,5 und 50 mM Saccharose enthielt. Es wurden Proben des Homogenats zu einem gleichen Volumen von Zymogram-Probenpuffer mit einem Gehalt von 63 mM Tris-HCl, pH 6,8, 10% Glycerin, 2% SDS und 0,0025% Bromphenolblau zugesetzt. (Hinweis: alle Puffer und Acrylamidgele wurden von der Novel San Diego, CA, erhalten). Die Proben wurden für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert und auf ein vorgegossenes 10% Tris-Glycin-Gel mit 0,1% in dem gesamten Gel eingebaute Gelatine geladen. Das Gel wurde bei 125 Volt Konstantspannung für etwa 90 min elektrophoresiert. Das Gel wurde für 30 min in renaturierendem Puffer inkubiert, der aus 2,5% Triton X-100 bestand, gefolgt von einer Inkubation in Entwicklungspuffer, der 10 mM Tris-Base, 40 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2 und 0,02% Brij 35 enthielt. Der Entwicklungspuffer wurde nach 30 min dekantiert und durch frischen Puffer zur Inkubation über Nacht ersetzt.
  • Für die Inhibitionsversuche wurde Inhibitor in die Schritte des Renaturierens und des Entwicklungspuffers einbezogen. Das Gel wurde mit Coomassie-Blau mit 0,25% für 1 Stunde gefärbt und über Nacht entfärbt. Es wurden transparente Banden gegen einen blauen Hintergrund sichtbar gemacht. Die MMP-2- und MMP-9-Standards wurden von Oncologix (Gaithersburg, MD) erhalten. Der relative Draht des Abbaus, der die Kollagenaseaktivität repräsentiert, wurde quantitativ durch Scan-Photographien der Gele unter Anwendung von "Adobe Photoshop" (Adobe Systems Inc., Mountain View, CA) und IPLab Gel (Signal Analytics, Vienna, VA)-Software bestimmt. Die Bilder wurden digital invertiert, so dass die Integrationen der Banden als positive Werte aufgezeichnet werden konnten. Diese Methode der Analyse wurde im Bezug auf die Proteinkonzentration standardisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 gegeben.
  • Tabelle II Prozentuale Hemmung von Flanken-MMP-2-Kollagenaseaktivität
    Figure 00060001
  • Tabelle III Prozentuale Hemmung von Flanken-MMP-9-Kollagenaseaktivität
    Figure 00060002
  • Weitere Ausführungsformen befinden sich innerhalb der Ansprüche.

Claims (16)

  1. Kosmetisches Verfahren zur Verminderung des Haarwuchses bei Mammalia, welches Verfahren umfasst: Auswählen eines Bereiches der Haut, auf dem der verminderte Haarwuchs angestrebt wird, und Auftragen einer dermatologisch zulässigen Zusammensetzung auf diesen Bereich der Haut, wobei die Zusammensetzung aufweist: einen Inhibitor für eine Substanz, die an der Stimulation des Haarwuchses beteiligt ist, in einer zum Vermindern des Haarwuchses wirksamen Menge, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor ein Inhibitor einer anderen Matrix-Metalloproteinase als eine ungesättigte Fettsäure ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor aufweist: 1.10-Phenanthrolin, Batimastat, Marimastat, N-Chlortaurin, Matlystatin-B, ein N-Phosphonalkyl-Dipeptid, N[N[(R)-1-Phosphonopropyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanin-N-methylamid, Peptidylhydroxaminsäure, pNH2-Bz-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH, 2-[(5-Brom-2,3-dihydro-6-hydro-1,3-dioxo-1Hbenz[de]isochinolin-2-yl)methyl](hydroxy)-[phosphinyl]-N-(2-oxo-3-azacyclotridecanyl)-4-methylvaleramid, ein Analog von N1{[N-[2-(Morpholinosulfonylamino)-ethyl]-3-cyclohexy-2-(S)-propanamidyl}]-N4-hydroxy-2-(R)-[3-(4-methylphenyl)propyl]-succinamid oder Estramustin.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor bromcyclisches Adenosinmonophosphat aufweist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor Protocatechualdehyd aufweist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor 4-(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamid ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor 7-Dimethylamino-6-dimethyl-6-desoxytetracyclin; 6-Methylenoxytetracyclin oder 6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin ist.
  7. Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei die Konzentration des Inhibitors in der Zusammensetzung zwischen 0,1% und 30% liegt.
  8. Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei die Zusammensetzung beim Test nach dem "Goldhamster-Assay" eine Verminderung des Haarwuchses von mindestens 25% gewährt.
  9. Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei der Inhibitor auf die Haut in einer Menge von 10 bis 3.000 Mikrogramm des Inhibitors pro Quadratzentimeter Haut aufgetragen wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung einen Inhibitor einer anderen Matrix-Metalloproteinase-2 als einer ungesättigte Fettsäure aufweist.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung einen Inhibitor einer anderen Matrix-Metalloproteinase-9 als einer ungesättigte Fettsäure in einer zum Vermindern des Haarwuchses wirksamen Menge aufweist.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung aufweist, die die Aktivität eines endogenen, Gewebe-derivierten Inhibitors einer anderen Matrix-Metalloproteinase als einer ungesättigte Fettsäure erhöht.
  13. Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei der Vertreter der Mammalia ein Mensch ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei der Mensch eine an Hirsutismus leidende Frau ist.
  15. Verwendung eines Inhibitors einer anderen Matrix-Metalloproteinase als einer ungesättigten Fettsäure für die Herstellung eines Medikaments zum Hemmen des Haarwuchses von Mammalia.
  16. Verwendung nach Anspruch ,5, wobei der Inhibitor wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 festgelegt ist.
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