DE69934827T2 - Amphipatische polycarboxylchelate und komplexe mit paramagnetischen metallen als mri kontrastmittel - Google Patents
Amphipatische polycarboxylchelate und komplexe mit paramagnetischen metallen als mri kontrastmittel Download PDFInfo
- Publication number
- DE69934827T2 DE69934827T2 DE69934827T DE69934827T DE69934827T2 DE 69934827 T2 DE69934827 T2 DE 69934827T2 DE 69934827 T DE69934827 T DE 69934827T DE 69934827 T DE69934827 T DE 69934827T DE 69934827 T2 DE69934827 T2 DE 69934827T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- iii
- compounds
- compositions according
- mmol
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 claims description 38
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 8
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 6
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 claims description 2
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 2
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 claims description 2
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims description 2
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 14
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 abstract description 8
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N n-octadecyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GDUSYVYMSBNFTK-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GDUSYVYMSBNFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 0 *CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCC([*+])CC1 Chemical compound *CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCC([*+])CC1 0.000 description 2
- ZXYADEIFTIAHIR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[bis(2-hexadecanoyloxyethyl)amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCN(CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 ZXYADEIFTIAHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNQDZVKKFNKSU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-octadecylacetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC(=O)CBr DKNQDZVKKFNKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSTVIOKBPMPDOV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dioctadecylacetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C(=O)CO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC QSTVIOKBPMPDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFINULPRAXLDPO-UHFFFAOYSA-N [2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl] 2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)COC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OFINULPRAXLDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYVCAZJOECMFEW-UHFFFAOYSA-N [2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl] 2-aminoacetate hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C(=O)COC(=O)CN)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OYVCAZJOECMFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- FDFLNKYOCQNORS-UHFFFAOYSA-N dioctadecylcyanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C#N)CCCCCCCCCCCCCCCCCC FDFLNKYOCQNORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- CSKOCUPUEKOSOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCNCCNCCNCC1 CSKOCUPUEKOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTDGMDQSHIFAC-UHFFFAOYSA-N N-octadecyloctadecan-1-amine Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)NCCCCCCCCCCCCCCCCCC.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)NCCCCCCCCCCCCCCCCCC OOTDGMDQSHIFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OCC[NH2+]CCO VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 description 1
- LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NMHVTLJFPDOJOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCNCCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 NMHVTLJFPDOJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
- Y10S977/896—Chemical synthesis, e.g. chemical bonding or breaking
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
- Y10S977/93—MRI contrast agent
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
- Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft neue polycarboxylische Ligandenmoleküle und als Chelate vorliegende Komplexe der Liganden mit Metallen; die Metalle sind beispielsweise Übergangsmetalle, z.B. paramagnetische Metalle zur Erzeugung von Response-Reaktionen auf dem Gebiet der Kernspinresonanztomographie (MRI).
- Die polycarboxylischen Liganden zeigen herausragende grenzflächenaktive Eigenschaften, die diese in Form von paramagnetischen Chelaten besonders nützlich machen für die Herstellung von Formulierungen und Zusammensetzungen, die als MRI-Kontrastmedien von steuerbarer und lang andauernder Aktivität im Blutpool nützlich sind.
- Den Hintergrund darstellender Stand der Technik
- US-A-5,466,438 (WO 92/231017) offenbart Verbindungen der Formeln in welchen Formeln I-III:
R1 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C7-30-Verbindung ist;
R2 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung ist, die intern durch O, NH, NR3 oder S unterbrochen sein kann, wobei R3 ein C1-C3-Alkyl ist;
n 0-1 in Formel I und 1-20 in Formel III ist;
m 1-2 ist;
B eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung ist, die intern durch O, NH, NR3 oder S unterbrochen sein kann. - In Formel IV:
sind R1, R2 unabhängig H oder eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C7-C30-Verbindung;
sind R3, R4 unabhängig H oder eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung, die intern durch O, NH, NR5 oder S unterbrochen sein kann, wobei R5 ein C1-C3-Alkyl ist;
und in Formel V:
ist R1 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C7-C30-Verbindung;
ist R2 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung, die intern durch O, NH, NR4 oder S unterbrochen sein kann, wobei R4 ein C1-C3-Alkyl ist;
ist R3 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung, die intern durch O, NH, NR4 oder S unterbrochen sein kann, wobei R4 ein C1-C3-Alkyl ist; und
ist m 0-12. - Die Referenz offenbart auch Kontrastmittel, die mit den Verbindungen der obigen Formeln (I-V) erhalten werden, wobei die Letztgenannten ferner Lipide umfassen; die Lipide liegen in Form von Emulsionen, Liposomen oder Micellen vor.
- US-A-5,312,617 offenbart ein Verfahren zur Bildgebung, welches umfasst, Patienten ein Kontrastmittel zu verabreichen, welches einen Komplex eines paramagnetischen Metalls und eines Liganden, ausgewählt aus den in der vorangegangenen US-A-5,466,438 offenbarten Formeln IV und V, umfasst.
- Liposome, welche die obigen Chelate beinhalten, werden ebenfalls offenbart wie auch die Möglichkeit, dass die Verbindungen in Form von Emulsionen oder Micellen vorliegen.
- Die Micellen können durch verschiedene herkömmliche Techniken zur Herstellung von Liposomen hergestellt werden; geeignete Lipide umfassen beispielsweise Monomyristoylphosphatidylcholin, Monopalmitoylphosphatidylcholin, Dibutyroylphosphatidylcholin und dergleichen, Linolsäure, Ölsäure, Palmitinsäure und dergleichen.
- Lipidemulsionen können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden; ein typisches Verfahren ist beispielsweise, wie folgt:
- 1. In einem geeigneten Kolben werden die Lipide in Ethanol oder Chloroform oder einem jeglichen anderen geeigneten organischen Lösemittel gelöst.
- 2. Das Lösemittel wird verdampft, wodurch eine dünne Schicht von Lipid auf dem Boden des Kolbens zurückbleibt.
- 3. Die Lipide werden in einem wässrigen Medium, wie mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung, resuspendiert, wobei dies eine Emulsion erzeugt.
- 4. Dann kann eine Beschallung oder Mikrofluidifizierung angewendet werden, um die Homogenität zu verbessern.
- 5. Die Kontrastmittel können zu den Lipiden während der Herstellung der Emulsion zugesetzt werden oder sie können danach zu der Emulsion zugesetzt werden.
- 6. Nützliche Zusatzstoffe umfassen beispielsweise Sojabohnen- Lecithin, Glucose, Pluronic F-68 und D,L-α-Tocopherol; diese Zusatzstoffe sind besonders nützlich, wenn injizierbare intravenöse Formulierungen gewünscht werden.
- Die vorangegangenen Kontrastmittel können des Weiteren Suspensionsstabilisatoren, wie Polyethylenglycol, Lactose, Mannitol, Sorbitol, Ethylalkohol, Glycerin, Lecithin, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Sorbitanmonooleat und Albumin, umfassen. Es können auch verschiedene Zucker und andere Polymere zugesetzt werden, wie Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglycol und Polyoxyethylen.
- Die Kontrastmittel dieser Referenz weisen eine hohe T1- und T2-„Relaxivity" (Relaxivität) auf, insbesondere wenn auch Lipide vorhanden sind. Aufgrund der hohen Relaxivity sind diese Kontrastmedien besonders nützlich für die Bildgebung betreffend den Blutpool.
- WO 96 11023 offenbart liposomale Mittel, welche Liposomen umfassen, welche gebunden an eine Membran davon makrocyclische Chelate von diagnostisch oder therapeutisch aktiven Ionen, die mit lipophilen Verankerungsgruppen funktionalisiert sind, aufweisen.
- Zusätzlich offenbart WO 00 09170 eine Kombination von positivem MRI-Kontrastmittel, umfassend micellare Partikel von paramagnetischen Metallionen komplexiert mit Chelatbildnern, welche wenigstens einen lipophilen Substituenten tragen, mit negativem MRI-Kontrastmittel.
- WO 97 00087 offenbart NMR-Bildgebungszusammensetzungen, welche ein paramagnetisches Metallion und einen Chelatbildner, welcher einen lipophilen Substituenten trägt, umfassen.
- WO 95 28967 betrifft Blutpool-Kontrastmittel mit einer liposomalen Makrostruktur, die des Weiteren in Form von Chelatkomplexen gebundene paramagnetische Metallionen, komplexiert mit lipophilen Chelatbildnern, trägt.
- WO 96 11023 offenbart liposomale Mittel, umfassend Liposome, welche an eine Membran davon gebunden makrocyclische Chelate von diagnostisch oder therapeutisch aktiven Ionen, die mit lipophilen Verankerungsgruppen funktionalisiert sind, aufweisen.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Trotz der Verdienste der paramagnetischen polycarboxylischen Chelate des Standes der Technik als Kontrastmittel für die MRI bestand ein Bedarf an einem neuen Spektrum von chelatbildenden Verbindungen mit weiter verbesserten Eigenschaften, die so gestaltet sind, dass Blutpool-Kontrastmittel von herausragender langer Lebensdauer im Blutkreislauf bereitgestellt werden. Angesichts ihrer Struktur, welche stark hydrophobe und hydrophile Gruppierungen umfasst, erzielen die Verbindungen der Erfindung einen signifikanten Schritt in die richtige Richtung.
-
- Die Verbindung der Formel (✝) kann als Chelatbildner für paramagnetische Metalle, vorzugsweise Gd(III), Mn(II), Cr(III), Cu(II), Fe(III), Pr(III), Nd(III), Sm(III), Tb(III), Yb(III), Dy(III), Ho(III) und Er(III), bei der Herstellung einer MRI-Kontrastformulierung und von Zusammensetzungen von herausragender langer Lebensdauer im Blut, was sie zu idealen Mitteln zum Untersuchen des Kreislaufs in zugehörigen Organen macht, verwendet werden.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
-
-
- Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IIa), in welcher R3 ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C12-20-Kohlenwasserstoffrest ist.
-
- Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (IIb), in welcher R4 und R5 unabhängig lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C12-25-Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls durch -CO- und/oder -O- unterbrochen sind, sind.
- Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel (✝) können sein, wie in den Formeln gezeigt, oder sie können in Form von Komplexchelaten mit paramagnetischen Metallionen (wie zuvor angegeben) und der Salze davon mit physiologisch verträglichen Basen, ausgewählt aus primären, sekundären, tertiären Aminen und basischen Aminosäuren oder anorganischen Hydroxiden von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Mischungen davon;
oder mit physiologisch verträglichen Anionen von organischen Säuren, ausgewählt aus Acetat, Succinat, Citrat, Fumarat, Maleat, Oxalat, oder anorganischen Säuren, ausgewählt aus Wasserstoffhalogeniden, Sulfaten, Phosphaten, Phosphonaten und dergleichen;
oder mit Kationen oder Anionen von Aminosäuren, ausgewählt aus Lysin, Arginin, Ornithin, Asparaginsäure und Glutaminsäure und dergleichen, vorliegen. -
- In Schritt al wird die Verbindung 1A, d.h. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, deren Carboxylgruppen in geeigneter Weise durch Gruppen, wie Benzyl oder tert.-Butyl, geschützt sind, mit R*-X, worin R* ein Substituentenrest ist und X eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I, ist, umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann durch bekannte Verfahren (z.B. mit CF3COOH) von den Schutzgruppen befreit, wodurch der freie Ligand 1B erhalten wird. Der Ligand wird dann mit einem geeigneten Metallionenoxid oder -salz (vorzugsweise paramagnetisch), wie Gd-oxid, -chlorid oder -acetat, komplexiert, um das gewünschte Metallkomplexchelat 1C zu erhalten. Abhängig von dem Wert von n kann 1C mit einem geeigneten Gegenion ein Salz bilden.
-
- Gemäß dem Verfahren von Schema 2 stellt man eine Verbindung 2C durch die Umsetzung eines halogenierten Halogenids (oder einer äquivalenten Verbindung) mit einem primären Amin R3NH2 in einem geeigneten Lösemittel, wie CH2Cl2, CHCl3 oder H2O/CH2Cl2-Mischungen, in Gegenwart einer Base (z.B. K2CO3) her. Dann wird Verbindung 2C mit Verbindung 2D umgesetzt und das Produkt von den Schutzgruppen befreit (b2), wodurch der gewünschte freie Ligand 2E bereitgestellt wird. Der Letztgenannte wird schließlich gemäß der in Schema 1 offenbarten allgemeinen Vorgehensweise komplexiert. Sofern erforderlich, d.h. abhängig davon, ob n einen geeigneten Wert hat, kann Verbindung 2F mit einem geeigneten Gegenion ein Salz bilden.
-
- In Schritt a3 wird Verbindung 3A mit einem Säurehalogenid einer geeigneten langkettigen Carbonsäure 3B in einem geeigneten aprotischen dipolaren Lösemittel umgesetzt, um Verbindung 3C zu erhalten. Die Letztgenannte wird umgesetzt (Schritt b3) mit Verbindung 3D, d.h. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, von welcher drei Essigsäuregruppen mit beispielsweise Benzyl- oder tert.-Butylgruppen geschützt sind, in Gegenwart von cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid (PPAA) und einer Base (z.B. Et3N) in einem geeigneten Lösemittel, wie CH2Cl2.
- Verbindung 3E, die in Schritt c3 erhalten wird, wird durch bekannte Verfahren (z.B. durch katalytische Hydrierung) von den Schutzgruppen befreit, was den freien Liganden 3F ergibt, der dann gemäß der früher beschriebenen Vorgehensweise mit einem Metall komplexiert wird (Schritt d3). Dies ergibt das gewünschte Komplexchelat 3G. Dann kann die Verbindung 3G mit einem geeigneten Gegenion ein Salz bilden, wenn der Wert von m dies zulässt.
- Die erfindungsgemäßen injizierbaren Zusammensetzungen und Formulierungen, die als Kontrastmittel für MRI-Untersuchungen verwendet werden können, werden vorzugsweise weitere Zusatzstoffe zusätzlich zu einem oder mehreren der zuvor diskutierten neuen paramagnetischen Chelate und einer Trägerflüssigkeit enthalten. Die Zusatzstoffe umfassen nicht ionische und/oder ionische oberflächenaktive Stoffe und Mischungen davon wie auch andere amphipathische Verbindungen. Aufgrund ihrer physiologischen Eignung sind die nicht ionischen oberflächenaktiven Stoffe bevorzugt. Die nicht ionischen oberflächenaktiven Stoffe sind vorzugsweise Blockcopolymere mit Polyoxyethylen- und Polyoxypropylensequenzen, Polyethylenglycolalkylether, wie beispielsweise Polyethylenglycoloctadecylether, oder Polyoxyethylenfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder n-Alkylglycopyranosid und n-Alkylmaltotriosid. Der nicht ionische oberflächenaktive Stoff in den Zusammensetzungen der Erfindung wird in geeigneter Weise ausgewählt aus den kommerziell erhältlichen Erzeugnissen, wie Pluronic®, Poloxamer®, Poloxamin®, Synperonic®, BRIJ®, Myrj®, Tween® s (Polysorbate) und deren Mischungen. Das Gewichtsverhältnis des oberflächenaktiven Stoffs zu der Menge des paramagnetischen Bildgebungsmittels beträgt 1:50 bis 50:1, vorzugsweise 1:10 bis 10:1 und sogar noch mehr bevorzugt 1:1. Die ionischen oberflächenaktiven Stoffe umfassen vorzugsweise Gallensäuresalze, wie Natriumdesoxycholat.
- Die amphipathischen Verbindungen, die in den Zusammensetzungen geeignet sind, sind Phospholipide, die ausgewählt werden können aus Phosphatidsäure (PA), Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylethanolamin (PE), Phosphatidylserin (PS), Phosphatidylglycerol (PG), Phosphatidylinositol (PI), Cardiolipin (CL) und Sphingomyelin (SM). Die amphipathische Verbindung kann auch aus einem Monophosphatester eines substituierten oder teilweise substituierten Glycerols, wobei wenigstens eine funktionelle Gruppe des Glycerols durch eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Fettsäure verestert oder durch einen gesättigten oder ungesättigten Alkohol vererhert ist, wobei die anderen beiden sauren Funktionen der Phosphorsäure entweder frei sind oder mit Alkali- oder Erdalkalimetallen ein Salz bilden, bestehen. Die Phosphatester werden vorzugsweise Monophosphate von Fettsäureglyceriden, ausgewählt aus Dimyristoylphosphatidsäure, Dipalmitoylphosphatidsäure oder Distearoylphosphatidsäure, umfassen.
- Die Phospholipide können auch Diacyl- und Dialkylglycerophospholipide, in denen die aliphatischen Ketten wenigstens zwölf Kohlenstoffatome aufweisen, wie auch eine oder mehrere Verbindungen, welche aus ionischen und neutralen Phospholipiden, Monoalkyl- oder Alkenylestern von Phosphorsäure und/oder Cholesterol, Ergosterol, Phytosterol, Sitosterol, Lanosterol, Tocopherol ausgewählt werden, umfassen. In den Phospholipide enthaltenden Zusammensetzungen scheint das Gewichtsverhältnis der Phospholipide zu dem amphiphilen Chelat nicht kritisch zu sein und es kann beispielsweise von 1:50 bis 50:1 variieren. Der praktikable Bereich wird zwischen 10:1 und 1:10, vorzugsweise zwischen 1:5 und 5:1 und sogar noch mehr bevorzugt zwischen 1:3 und 3:1 liegen. In den Zusammensetzungen, in denen Phospholipide verwendet werden, kann das Gewichtsverhältnis des Phospholipids zu dem oberflächenaktiven Stoff wie oben variieren, jedoch werden die Bereiche von 1:10 bis 10:1 und vorzugsweise zwischen 1:2 und 2:1 als optimal angesehen.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können in micellarer Form vorliegen, in welchem Falle sie hergestellt werden können unter Verwendung von bekannten Techniken, nämlich wie in WO 97/00087; Polym. Prepr. 1997, 38(1), 545-546; Acad. Radiol. 1996, 3, 232-238, beschrieben. Diese Dokumente beschreiben Micellen von amphiphilen Gd-Chelaten, die bei einer perkutanen Lymphographie nützlich sind. Die Micellen haben eine Partikelgröße zwischen 10 und 500 nm, vorzugsweise zwischen 50 und 200 nm.
- Die Micellen können in einem jeglichen physiologisch verträglichen wässrigen flüssigen Träger, wie Wasser oder Kochsalzlösung, rein oder gepuffert, gemäß der üblichen Praxis hergestellt werden. Abhängig von der Wahl der Komponenten kann die Dispergierung durch sanftes Mischen oder durch energischere Maßnahmen, wie Homogenisierung, Mikrofluidifizierung oder Beschallung, erzielt werden.
- Bei einer vorteilhaften Weise der Herstellung der Micellen der Erfindung wird ein Gewichtsteil der paramagnetischen Chelat-Kontrastkomponente mit jeweils einem bis zwei Teilen von oberflächenaktiven Stoffen und von Lipiden und mit 100 bis 200 Teilen von flüssigem Träger, beispielsweise Tris/Glycerol-Puffer, gemischt.
- Die Zusammensetzungen können so, wie sie sind, aufbewahrt und verwendet werden oder können gemäß bekannten Methoden, z.B. durch Gefriertrocknung, trocken lyophilisiert werden. Diese trockene Form (poröse Klumpen oder rieselfähiges Pulver) ist für eine Langzeitaufbewahrung besonders geeignet. Die Formulierungen können vor einer Verwendung durch Dispergieren des Lyophilisats in einem physiologisch ver träglichen flüssigen Träger rekonstituiert werden, wodurch eine Suspension erhalten wird, welche der früheren Formulierung entspricht und direkt als NMR-Bildgebungskontrastmittel verwendet werden kann.
- Um die Zusammensetzungen der Erfindung auf dem Gebiet der Medizin in der Praxis anzuwenden, können die lyophilisierten Komponenten und die Trägerflüssigkeit getrennt in Form eines Kits vertrieben werden. Die lyophilisierten Komponenten können unter einer trockenen, inerten Atmosphäre aufbewahrt werden und die Trägerflüssigkeit kann des Weiteren isotonische Zusatzstoffe und andere physiologisch verträgliche Bestandteile, wie verschiedene anorganische Salze, Vitamine u.s.w., enthalten.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung sind besonders nützlich als Kernspinresonanzkontrastmittel für die Bildgebung des Blutpools. Es ist gezeigt worden, dass sie in der Ratte einen ausreichend hohen Relaxivity-Effekt auf das Blut nach Injektion und ein außergewöhnlich günstiges kinetisches Eliminierungsprofil aus dem Blutkreislauf, wie durch pharmakokinetische und Bioverteilungsdaten gezeigt wird, aufweisen. Diese beiden kombinierten Merkmale machen sie allgemein sehr geeignet für die angiographische Kernspinresonanztomographie (MRI). Die Zusammensetzungen der Erfindung können dementsprechend eine MR-Angiographie vereinfachen und dazu beitragen, Herzmuskelischämie und zerebrale Ischämie, Lungenembolien, Vaskularisierung von Tumoren und Tumorperfusion zu untersuchen.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter detaillierter.
- A) 2-Brom-N-octadecylacetamid (C.A.S.-Registrierungsnummer 15491-43-7)
- Eine Lösung von Bromacetylbromid (44,4 g; 0,22 mol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 2,5 h bei 20°C zu einer Mischung von Octadecylamid (59,3 g; 0,22 mol) und K2CO3 (30,4 g; 0,22 mol) in CH2Cl2 (600 ml) und H2O (600 ml) zugesetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde die organische Phase abgetrennt, mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 100/1 (Vol./Vol.)) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (60 g; 0,154 mol). Ausbeute 70%. GC : 96% (Fläche %), K.F.: <0,1%; 1H-NMR-, 13C-NMR- und MS-Spektren stimmten mit der postulierten Struktur überein.
- B) [10-[2-(Octadecylamino)-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
- Eine Mischung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(1,1-dimethylethyl)ester (24 g; 46,6 mmol) und 2-Brom-N-octadecylacetamid (18,2 g; 46,6 mmol) in EtOH (500 ml) wurde bis zum Rückfluss erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und es wurde CF3COOH zugegeben. Nach 15 min wurde das Lösemittel verdampft und der ölartige Rückstand in CF3COOH gelöst. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft und der ölartige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 3/1 (Vol./Vol.); dann CH2Cl2/MeOH/NH4OH 25% (Gew./Gew.) = 12/4/1 (Vol./Vol./Vol.)) gereinigt.
- Das Produkt wurde in H2O und 6 N HCl gelöst, die Lösung wurde auf eine Säule mit Amberlite® XAD-8-Harz aufgetragen und mit einem CH3CN/H2O-Gradient eluiert. Das Produkt eluiert bei 50% CH3CN.
- Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und unter verringertem Druck getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (12 g; 18 mmol). Ausbeute 39%. Säuretiter (0,1 N NaOH) : 91%; HPLC: 95% (Fläche %); K.F.: 8,82%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- C) [10-[2-(Octadecylamino)-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3-)]gadolinium
- Gd2O3 (1,97 g; 5,4 mmol) wurde zu einer Lösung des freien Liganden aus der vorangegangenen Präparation (7,12 g; 9,7 mmol) in H2O (310 ml) zugegeben und die resultierende Suspension wurde 9,5 h auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Millipore®-Membran (HA 0,45 μm-Filter) filtriert und die Lösung wurde eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (8,6 g; 9,5 mmol). Ausbeute 98%. HPLC: 98% (Fläche %); K.F.: 9,98%; MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- A) N-Octadecyl-1-octadecanamin (Dioctadecylamin) (C.A.S.-Registrierungsnummer 112-99-2).
- A1) Dioctadecylcyanamid (C.A.S-Registrierungsnummer 113576-09-3)
- Cyanamid (5 g; 119 mmol) wurde zu einer gerührten 50%-igen wässrigen NaOH-Losung (100 g) zugegeben. Die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt, dann wurde eine Lösung von Aliquat® 336 (Trioctylmethylammoniumchlorid) (2,42 g; 6 mmol) (kommerzielles Produkt) und 1-Bromoctadecan (40,37 g; 121 mmol) in Toluol (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 55°C 6 h kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (38 g). Das Rohprodukt wurde in dem Hydrolyseschritt ohne jegliche weitere Reinigung verwendet. K.F.: < 0,1%. Die 1H-NMR-, 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
- A2) N-Octadecyl-1-octadecanamin (Dioctadecylamin)
- Das rohe Dioctadecylcyanamid (38 g) wurde in 2,75 M H2SO4 (150 ml) suspendiert und die Mischung wurde 2,5 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden H2O (100 ml), 30% NaOH (100 ml) und CHCl3 (300 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Et2O suspendiert und 1 h gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit gewaschen, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (15,3 g; 29,3 mmol). Ausbeute 48%. K.F.: 0,20%. Die 1H-NMR-, 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- B) 2-Hydroxy-N,N-dioctadecylacetamid
- (Acetyloxy)acetylchlorid (3,8 g; 28,1 mmol) (kommerzielles Produkt), gelöst in CHCl3 (150 ml), wurde tropfenweise zu einer Lösung von Dioctadecylamin (13,3 g; 25,5 mmol) und Et3N (3,9 ml; 28,1 mmol) in CHCl3 (350 ml) zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. MeOH (250 ml) und 2 N NaOH (50 ml) wurden zu der Lösung zugegeben. H2O wurde zu der Reaktionsmischung zugesetzt und es wurde ein zwei Phasen umfassendes System erhalten. Die untere organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in n-Hexan suspendiert und filtriert, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (12,1 g; 20,9 mmol). Ausbeute 82%. HPLC: 96% (Fläche %). K.F.: <0,1%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
- C) N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]glycin-[2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl]ester
- Eine Lösung von DCC (2,1 g; 10,3 mmol) in CHCl3 (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Hydroxy-N,N-dioctadecylacetamid (5 g; 8,6 mmol) und Z-Glycin (2 g; 9,5 mmol) in CHCl3 (250 ml) zugegeben. DMAP (0,1 g; 0,9 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Lösemittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (n-Hexan/EtOAc = 7/3 (Vol./Vol.)) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (5,6 g; 7,3 mmol). Ausbeute 84%. HPLC : 99% (Fläche %). K.F.: <0,1%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
- D) Glycin-[2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl]ester-hydrochlorid
- 10% Pd/C (150 mg) wurde zu einer Lösung von N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]glycin-[2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl]ester (1,2 g; 1,4 mmmol) in EtOAc (100 ml) zugegeben und die Suspension wurde 3 h unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration (durch einen Millipore® Filter FT 0,45 μm) wurde 1,2 M HCl in MeOH (1,3 ml; 1,6 mmol) tropfenweise zu der resultierenden Lösung zugesetzt, wodurch die Ausfällung eines weißen Feststoffs erzielt wurde, welcher abfiltriert wurde, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (830 mg; 1,2 mmol). Ausbeute 86%. HPLC: 100% (Fläche %). K.F.: 0,22%. Die MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- E) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäuretris(phenylmethyl)ester
- E1) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-essigsäure-(1,1-dimethylethyl)ester
- Eine Lösung von tert.-Butylbromacetat (25,3 g; 130 mmol) in CHCl3 (500 ml) (kommerzielles Produkt) wurde tropfenweise im Verlauf von 7 h zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (112,3 g; 650 mmol) (kommerzielles Produkt) in CHCl3 (2 l) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 14 h wurde die Lösung auf 800 ml aufkonzentriert, mit H2O gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (39 g; 129 mmol). Ausbeute 99%. GC: 92% (Fläche %). K.F.: 0,42%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- E2) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-tetraessigsäure-(1,1-dimethylethyl)tris(phenylmethyl)ester
- Eine Lösung von 1,4,7,10-Tetrazacyclododecan-1-essigsäure-(1,1-dimethylethyl)ester (36 g; 126 mmol) in DMF (200 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 7 h zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von Benzylbromacetat (94,96 g; 414 mmol) und K2CO3 (86,8 g; 628 mmol) in DMF (250 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 14 h wurde die Suspension filtriert und die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit H2O, dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 15/1 (Vol./Vol.)) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (51 g; 65 mmol). Ausbeute 51%. HPLC : 90% (Fläche %). K.F.: 0,48%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- E3) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-tetraessigsäuretris(phenylmethyl)ester
- 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-(1,1-dimethylethyl)-tris(phenylmethyl)ester-Addukt mit NaCl (47,11 g; 60 mmol) wurde in Dioxan (500 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 12 N HCl (500 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Nach 16 h wurde die Suspension eingedampft und der Rückstand in H2O durch Ultraschall-Beschallung gelöst. Die Lösung (pH 2) wurde auf eine Säule mit Amberlite® XAD-1600-Harz (900 ml) aufgetragen und mit einem CH3CN/H2O-Gradient eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden aufkonzentriert, um CH3CN zu entfernen, dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (21 g; 31 mmol). Ausbeute 52%. HPLC: 99% (Fläche %). K.F.: < 0,1%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
- F) [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(phenylmethyl)ester
- Zu einer Suspension von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-tris(phenylmethyl)ester (2,7 g; 4 mmol) und Glycin-[2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl]ester-hydrochlorid (3 g; 4,4 mmol) in CHCl3 (250 ml) wurde DIEA (Diisopropylethylamin) (1,5 ml; 8,8 mmol) zugegeben. BOP ((Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, kommerzielles Produkt) (2,2 g; 4,8 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung zugegeben, die bei Raumtemperatur 2 h gerührt wurde. Das Lösemittel wurde verdampft und der feste Rückstand wurde in 9:1 i-PrOH/H2O suspendiert und filtriert, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (4,9 g; 3,8 mmol). Ausbeute 95%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
- G) [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
- 10% Pd/C (150 mg) wurde zu einer Lösung von [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(phenylmethyl)ester (1,5 g; 1,2 mmmol) in CH3COOH (150 ml) zugegeben und die Suspension wurde 8 h unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration (durch einen Millipore® Filter FT 0,45 μm) wurde das Lösemittel verdampft und der Rückstand unter verringertem Druck getrocknet, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (3 g; 1 mmol). Ausbeute 83%. HPLC: 97% (Fläche %). Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
- H) [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3-)]gadolinium
- Der freie Ligand aus der vorangegangenen Präparation (2,2 g; 2,2 mmol) wurde in 3:1 EtOH/H2O (120 ml) gelöst; es wurde eine 0,5 M wässrige Lösung von (CH3COO)3Gd (4,4 ml) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 h bei 50°C erwärmt. Das Lösemittel wurde verdampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (2,2 g; 1,9 mmol). Ausbeute 86%. HPLC: 95% (Fläche %). Die MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
- A) Hexadecansäure-iminodi-2,1-ethandiylester-hydrochlorid (C.A.S.-Registrierungsnummer 84454-85-3).
- Palmitoylchlorid (29,8 g; 108,4 mmol) (kommerzielles Produkt) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 min zu einer Lösung von Diethanolamin-hydrochlorid (7 g; 49,4 mmol) (kommerzielles Produkt) in DMF (100 ml) zugegeben. Nach Stehenlassen für 1,5 h kristallisierte ein weißer Feststoff. MeOH (350 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bis zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das umkristallisierte Produkt abfiltriert, wodurch als ein weißer Feststoff Hexadecansäure-iminodi-2,1-ethandiylester-hydrochlorid erhalten wurde (15 g; 24,2 mmol). Ausbeute 49%. K.F.: 0,4%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- B) [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(phenylmethyl)ester
- Eine 50%-ige Lösung von cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid (14,4 g; 22,6 mmol) in EtOAc (kommerzielles Produkt) wurde zu einer Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäuretris(phenylmethyl)ester (15 g; 22,2 mmol) (hergestellt gemäß Schritt E3 von Beispiel 17), Hexadecansäure-iminodi-2,1-ethandiylesterhydrochlorid (14 g; 22,6 mmol) und Et3N (6,5 ml; 46,6 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde mehr cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid (14,4 g; 22,6 mmol) zugegeben. Nach weiteren 24 h wurde die Mischung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 9/1 (Vol./Vol.)) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (17 g; 13,7 mmol). Ausbeute 62%. HPLC: 96% (Fläche %). Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- C) [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
- 10% Pd/C (1,6 g) wurde zu einer Lösung von [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(phenylmethyl)ester (16 g; 12,9 mmmol) in EtOH (500 ml) zugegeben und die Suspension wurde 12 h unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration durch einen Millipore® Filter FT 0,45 μm wurde die Lösung unter verringertem Druck eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Ausbeute 93%. HPLC: 98% (Fläche %). Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%): wasserfrei.
- D) [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3)]gadolinium
- (CH3COO)3Gd·4H2O (4,63 g; 11,4 mmol) wurde zu einer Lösung des freien Liganden aus der vorangegangenen Präparation (11 g; 11,4 mmol) in EtOH (500 ml) bei 50°C zugegeben. Nach 6 h wurde die Lösung eingedampft und unter verringertem Druck getrocknet, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (12,3 g; 11 mmol). Ausbeute 96%. HPLC: 99% (Fläche %). Die MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
Claims (28)
- Verbindungen, entweder racemisch oder enantiomer, gemäß der Formel (✝) und entsprechende Metallchelate in der, n = 1 und m = 0, R* H oder C1-3-Alkyl ist; und R' aus -NHR3, -NH4R5 ausgewählt ist, wobei R3 bis R5 unabhängig lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C12-25-Kohlenwasserstoffreste sind, die gegebenenfalls durch -CO- und/oder -O- unterbrochen sind und gegebenenfalls durch -NR7R8 begrenzt sind, wobei R7 und R8 unabhängig H oder C12-25-Kohlenwasserstoffreste sind, mit der Maßgabe, daß die Gruppe -CHR*CO-R' von -CH2CON(C18H37)2 verschieden ist.
- Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 in der Form von Komplexchelaten mit paramagnetischen Metallionen und die Salze davon mit physiologisch verträglichen Basen, die aus primären, sekundären, tertiären Aminen und basischen Aminosäuren oder anorganischen Hydroxiden von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Mischungen davon ausgewählt sind; oder mit physiologisch verträglichen Anionen von organischen Säuren, die aus Acetat, Succinat, Citrat, Fumarat, Maleat, Oxalat ausgewählt sind, oder anorganischen Säuren, die aus Wasserstoffhalogeniden, Sulfaten, Phosphaten, Phosphonaten und dergleichen ausgewählt sind; oder mit Kationen oder Anionen von Aminosäuren, die aus Lysin, Arginin, Ornithin, Asparagin- und Glutaminsäuren und dergleichen ausgewählt sind.
- Zusammensetzungen für die NMR-Bildgebung, die eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und einen oder mehrere physiologisch verträgliche, nicht ionische oberflächenaktive Stoffe und Träger enthalten.
- Zusammensetzungen nach Anspruch 6, in denen das paramagnetische Metallion aus Gd(III), Mn(II), Cr(III), Cu(II), Fe(III), Pr(III), Nd(III), Sm(III), Tb(III), Yb(III), Dy(III), Ho(III) und Er(III) ausgewählt ist.
- Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 7, in denen die physiologisch verträgliche Base aus Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methylglucamin, N,N'-Dimehtylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin ausgewählt ist.
- Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 8, die weiter eine oder mehrere amphipatische Verbindungen enthalten.
- Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 8, in denen der nicht ionische oberflächenaktive Stoff aus Blockcopolymeren mit Polyoxyethylen und Polyoxypropylensegmenten, Polyethylen-Glykolalkylethern, Polyoxyethylenfettsäureestern und n-Alkylglucopyranosiden oder n-Alkylmaltotriosiden ausgewählt ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 10, in der der nicht ionische oberflächenaktive Stoff BRIJ®, Myrj®, Pluronic®, Poloxamer®, Poloxamine®, Synperonic®, Tween® oder Mischungen davon ist.
- Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 9 bis 11, in denen die amphipatische Verbindung eine Phosphorverbindung ist, zum Beispiel ein Dialkylglycerophospholipid, in dem die Alkylgruppe mindestens 12 Kohlenstoffatome aufweist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der das Glycerophospholipid aus Phosphatidsäure, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidyglycerin, Phosphatidylinositol, Cardiolipin und Sphingomyelin ausgewählt ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 13, in der das Phospholipid aus einem Monophosphat-Ester mit einem substituierten oder teilweise substituierten Glycerin besteht, wobei mindestens eine funktionelle Gruppe des Glycerins mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Fettsäure verestert oder mit einem gesättigten oder ungesättigten Alkohol verethert ist, wobei die anderen beiden Säurefunktionen der Phosphorsäure entweder frei sind oder mit Alkali- oder Erdalkalimetallen ein Salz bilden.
- Zusammensetzung nach Anspruch 14, in der das Phospholipid ein Monophosphat eines Fettsäureglycerids ist, das aus Dimyristoylphosphatidsäure, Dipalmitoylphosphatidsäure oder Distearoylphosphatidsäure ausgewählt ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 9, in der die amphipatische Verbindung zwei oder mehr Verbindungen enthält, die aus ionischen und neutralen Phospholipiden, Monoalkyl- oder Alkenylestern von Phosphorsäure und/oder Cholesterin, Ergosterin, Phytosterin, Sitosterin, Lanosterin und Tocopherol ausgewählt ist.
- Zusammensetzung nach den Ansprüchen 6 bis 16, in der das Gewichtsverhältnis von paramagnetischem Chelat zu oberflächenaktivem Stoff in der Zusammensetzung zwischen 1:10 und 10:1, vorzugsweise zwischen 1:3 und 3:1 liegt.
- Zusammensetzung nach den Ansprüchen 6 bis 17, in der das Gewichtsverhältnis von Phospholipiden zu oberflächenaktivem Stoff in der Zusammensetzung zwischen 1:10 und 10:1, vorzugsweise zwischen 1:2 und 2:1 liegt.
- Pulverförmige Formulierung, die die Bestandteile von einer der Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 18 in trockener Form enthält, wobei die Formulierung beim Dispergieren in einem physiologisch verträglichen, flüssigen Träger eine Dispersion bildet, die als Kontrastmittel für MRI geeignet ist.
- Injizierbare wässrige Suspension, die die Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 19 suspendiert in einem physiologisch verträglichen, flüssigen Träger enthält, die als Kontrastmittel für die NMR-Bildgebung geeignet ist.
- Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man a) einen Komplex eines paramagnetischen Metallions mit einem der chelatisierenden Mittel mit den Formeln (✝) bis (IIb) wie in den Ansprüchen 1 bis 4 beansprucht, einen oder mehrere nicht ionische oberflächenaktive Stoffe und gegebenenfalls eine oder mehrere amphipatische Verbindungen auswählt und in einer wässrigen Phase suspendiert, um eine Mischung zu bilden, und b) man die Mischung durch Beschallen oder Mikrofluidifizieren aktiviert, um eine Dispersion der Komponenten in micellarer Form zu bilden.
- Verfahren nach Anspruch 21, bei dem man die Dispersion der Komponenten in micellarer Form sterilisiert und/oder lyophilisiert.
- Verfahren nach den Ansprüchen 21 bis 22, bei dem man den oberflächenaktiven Stoff nach dem Aktivieren zu der Mischung gibt und man die Beschallung oder das Mikrofluidifizieren gegebenenfalls wiederholt.
- Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 18 zur Verwendung bei der NMR-Bildgebung des Blutpools oder von Organen im menschlichen oder tierischen Körper.
- Verwendung der Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 18 zur Herstellung eines MRI-Kontrastmittels.
- Zweikomponentiger Kit, der als erste Komponente eine trockene Formulierung gemäß Anspruch 19, die unter einer inerten Atmosphäre gelagert wird, und als zweite Komponente eine physiologisch verträgliche Trägerflüssigkeit enthält, die beim Mischen mit der ersten Komponente eine injizierbare NMR-Kontrastzusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 in Form einer Suspension der beiden Komponenten ergibt.
- Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 18, in der die auf MRI ansprechenden Komponenten in micellarer Form vorliegen.
- Zusammensetzungen nach Anspruch 27, in der die Micellen eine Partikelgröße zwischen 10 und 500 nm, vorzugsweise zwischen 50 und 200 nm haben.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98203997 | 1998-11-26 | ||
EP98203997 | 1998-11-26 | ||
PCT/IB1999/001889 WO2000030688A2 (en) | 1998-11-26 | 1999-11-25 | Amphipatic polycarboxylic chelates and complexes with paramagnetic metals as mri contrast agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69934827D1 DE69934827D1 (de) | 2007-02-22 |
DE69934827T2 true DE69934827T2 (de) | 2007-10-31 |
Family
ID=8234391
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69941912T Expired - Lifetime DE69941912D1 (de) | 1998-11-26 | 1999-11-25 | Amphipatische Polycarboxylchelaten und Komplexen mit paramagnetischen Metallen als MRI kontrastmitteln |
DE69934827T Expired - Lifetime DE69934827T2 (de) | 1998-11-26 | 1999-11-25 | Amphipatische polycarboxylchelate und komplexe mit paramagnetischen metallen als mri kontrastmittel |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69941912T Expired - Lifetime DE69941912D1 (de) | 1998-11-26 | 1999-11-25 | Amphipatische Polycarboxylchelaten und Komplexen mit paramagnetischen Metallen als MRI kontrastmitteln |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6342598B1 (de) |
EP (2) | EP1806350B1 (de) |
AT (1) | ATE454390T1 (de) |
DE (2) | DE69941912D1 (de) |
WO (1) | WO2000030688A2 (de) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW319763B (de) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
CN1382062A (zh) * | 1999-07-29 | 2002-11-27 | 埃匹克斯医学股份有限公司 | 通过多位点结合的寻靶多体造影剂 |
IT1315263B1 (it) * | 1999-12-21 | 2003-02-03 | Bracco Spa | Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso |
US6549798B2 (en) | 2001-02-07 | 2003-04-15 | Epix Medical, Inc. | Magnetic resonance angiography data |
DE10109898A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-09-05 | Novosom Gmbh | Lipide mit veränderlicher Ladung |
TWI284539B (en) | 2001-07-30 | 2007-08-01 | Epix Pharm Inc | A method for making a magnetic resonance (MR) imaging agent, a MR imaging contrast agent, a method for altering stability of a peptide and a modified peptide |
TWI221406B (en) * | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
ITMI20011708A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
WO2004009134A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Bracco Imaging S.P.A. | Procedures of cellular labelling with paramagnetic complexes for mri applications |
US7792568B2 (en) * | 2003-03-17 | 2010-09-07 | Boston Scientific Scimed, Inc. | MRI-visible medical devices |
WO2005003105A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-13 | The University Of Hong Kong | Synthesis of tris n-alkylated 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes |
CA2530224A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-02-24 | California Pacific Medical Center | Remote detection of substance delivery to cells |
AR047692A1 (es) * | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
US20050152842A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Chun Li | Poly (L-glutamic acid) paramagnetic material complex and use as a biodegradable MRI contrast agent |
ES2313352T3 (es) * | 2004-06-03 | 2009-03-01 | Bracco Research S.A. | Ensamblaje de liposomas para uso terapeutico y/o diagnostico. |
EP1765812B1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-04-29 | Bracco Imaging S.p.A | Kontrastmittel mit hoher relaxivität zur verwendung in der magnetresonanzbilddarstellung (mri), enthaltend eine chelatbildende gruppe mit polyhydroxylierten substituenten |
CN101203249A (zh) * | 2005-04-01 | 2008-06-18 | 德克萨斯大学体系董事会 | 多(肽)作为螯合剂:制造方法和用途 |
NZ562855A (en) * | 2005-04-29 | 2010-01-29 | Univ Australian | A method of forming an injectable radioactive composition of a carbon encapsulated radioactive particulate |
DE102005053618A1 (de) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Merck Patent Gmbh | Nanoskalige Partikel als Kontrastmittel für die Kernspintomographie |
KR20080108989A (ko) * | 2006-03-14 | 2008-12-16 | 말린크로트, 인코포레이티드 | 테트라아자거대고리 유도체의 금속 착체 |
US8320647B2 (en) | 2007-11-20 | 2012-11-27 | Olea Medical | Method and system for processing multiple series of biological images obtained from a patient |
EP2338874A1 (de) | 2009-12-16 | 2011-06-29 | Bracco Imaging S.p.A | Verfahren zur Herstellung von chelatierten Verbindungen |
EP2639227A1 (de) | 2012-03-14 | 2013-09-18 | Bracco Imaging S.p.A | Neue Klasse von Diazepinderivatchelatbildnern und Komplexe mit paramagnetischen Metallen als MRI-Kontrastmittel |
CN102766188B (zh) * | 2012-07-24 | 2016-01-13 | 上海交通大学 | 胆固醇衍生物、螯合物、重组高密度脂蛋白及其用途 |
EP2892570B1 (de) * | 2012-09-07 | 2019-02-27 | Bracco Imaging S.p.A | Paramagnetische feste lipidnanopartikel zur kernspinnresonanzbildgebung, die amphiphile metallkomplexe enthalten |
EP3003395B1 (de) * | 2013-05-30 | 2019-07-17 | Bracco Imaging S.p.A | Fluoreszierende feste lipidnanopartikelzusammensetzung und herstellung davon |
CN107796907A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-03-13 | 山西北化关铝化工有限公司 | 特质cl‑20纯度分析方法 |
US20200397924A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-12-24 | Hubei Tianshu Pharmaceutical Co., Ltd | Preparation method of intermediate of gadolinium-based ionic contrast agent and use thereof |
LU503039B1 (en) * | 2022-11-11 | 2024-05-13 | Teresa Carlomagno | Novel photocleavable spin-labels |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
JP2714712B2 (ja) * | 1990-06-19 | 1998-02-16 | 三井サイテック株式会社 | 新規なエチレンジアミン―n,n’―二酢酸―n,n’―二酢酸アルキルアミド、ジエチレントリアミン―n,n’,n”―三酢酸―n,n”―二酢酸アルキルアミド、およびそれらの用途 |
DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
DE4115789A1 (de) | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
WO1992021017A1 (en) | 1991-05-23 | 1992-11-26 | Unger Evan C | Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging |
DE4318369C1 (de) | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
DE9310612U1 (de) | 1993-07-16 | 1994-11-17 | Fredenhagen Kg, 63069 Offenbach | Turmartiges Parkhaus |
FR2711524B1 (fr) | 1993-10-21 | 1995-11-24 | Rhone Dpc Europ | Procédé de préparation de compositions orales contenant des quinolones. |
IT1265430B1 (it) | 1993-12-23 | 1996-11-22 | Bracco Spa | Derivati del pirrolo e loro impieghi |
GB9407435D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
AU2263295A (en) | 1994-04-20 | 1995-11-16 | Nycomed Salutar, Inc. | Contrast agents |
US5512294A (en) * | 1994-08-05 | 1996-04-30 | Li; King C. | Targeted polymerized liposome contrast agents |
GB9420390D0 (en) | 1994-10-10 | 1994-11-23 | Nycomed Salutar Inc | Liposomal agents |
US5830430A (en) * | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
IL117200A0 (en) | 1995-02-21 | 1996-06-18 | Schering Ag | Diethylenetriamine-pentaacetic acid monoamide derivatives pharmaceutical compostions containing the same and processes for the preparation thereof |
DE19507820A1 (de) | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
US5679852A (en) * | 1995-06-02 | 1997-10-21 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of DTPA-monoamides of the central carboxylic acid and their use as pharmaceutical agents |
US5833948A (en) | 1995-06-15 | 1998-11-10 | Bracco Research S.A. | Blood-pool imaging composition comprising micelles containing a lipophilic chelating agent and a non-ionic surfactant |
DE19608278A1 (de) | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie |
IT1283651B1 (it) | 1996-08-02 | 1998-04-23 | Bracco Spa | Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero |
US5888476A (en) | 1996-11-13 | 1999-03-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Magnetic resonance blood pool agents |
DE19706490C1 (de) | 1997-02-19 | 1998-09-17 | Deutsches Krebsforsch | Verfahren zur Herstellung von Säureamiden und zur Metallierung von Verbindungen und Verwendung der nach den Verfahren hergestellten Verbindungen |
IT1291624B1 (it) | 1997-04-18 | 1999-01-11 | Bracco Spa | Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita' |
-
1999
- 1999-11-24 US US09/448,289 patent/US6342598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 DE DE69941912T patent/DE69941912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 WO PCT/IB1999/001889 patent/WO2000030688A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-25 DE DE69934827T patent/DE69934827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 EP EP06019383A patent/EP1806350B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 AT AT06019383T patent/ATE454390T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 EP EP99956261A patent/EP1153029B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-14 US US10/014,358 patent/US6652834B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20020098152A1 (en) | 2002-07-25 |
DE69934827D1 (de) | 2007-02-22 |
DE69941912D1 (de) | 2010-02-25 |
EP1806350A2 (de) | 2007-07-11 |
ATE454390T1 (de) | 2010-01-15 |
EP1806350A3 (de) | 2007-10-31 |
WO2000030688A3 (en) | 2000-11-09 |
US6652834B2 (en) | 2003-11-25 |
WO2000030688A2 (en) | 2000-06-02 |
EP1153029A2 (de) | 2001-11-14 |
EP1153029B1 (de) | 2007-01-10 |
US6342598B1 (en) | 2002-01-29 |
EP1806350B1 (de) | 2010-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69934827T2 (de) | Amphipatische polycarboxylchelate und komplexe mit paramagnetischen metallen als mri kontrastmittel | |
DE69533197T2 (de) | Liposomale Mittel | |
DE69636635T2 (de) | Kontrastmittel für diagnostische bildgebung mit verlängerter verweilzeit im blut | |
DE69032374T2 (de) | Mehrzähnige metall-chelatierende verbindungen | |
US5833948A (en) | Blood-pool imaging composition comprising micelles containing a lipophilic chelating agent and a non-ionic surfactant | |
DE69514350T2 (de) | Gallensäurekonjugate, ihre metallkomplexe und verwandte verwendungen | |
DE60110558T2 (de) | Konjugate von gallensäure mit metallbindenden chelatverbdingungen und die verwendung davon | |
EP1140209B1 (de) | Blut- pool kontrastmittel zur verwendung in der magnetischen resonanzs-diagnostik | |
EP0071564A1 (de) | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Verwendung bei der NMR-Diagnostik | |
WO2006100305A2 (fr) | Chelates métalliques de dérivés macrocycliques polyaminocarboxyliques et leur utilisation en imagerie diagnostique | |
JP2015535811A (ja) | MRI用の両親媒性錯体を含む常磁性固体脂質ナノ粒子(pSLN) | |
DE60018390T2 (de) | Chelatierende verbindungen, ihre komplexe mit paramagnetischen metallen | |
EP0773936B1 (de) | Makrozyclische chelante, ihre chelate und verwendungen in diagnostik | |
WO2001051095A2 (de) | Paramagnetische dota-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für das nekrose- und infarkt-mr-imaging | |
EP1307237B9 (de) | Perfluoralkylhaltige komplexe mit polaren resten, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung | |
DE3806852A1 (de) | Neue (alpha)-aminodicarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
ITMI961684A1 (it) | Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero | |
US5614170A (en) | Paramagnetic complexes of N-alkyl-N-hydroxylamides of organic acids and emulsions containing same for magnetic resonance imaging (MRI) | |
DE69916460T2 (de) | Carboxylierte phosphatidicsäuresterne | |
JPH05186372A (ja) | 脂肪乳剤及びmri診断用造影剤 | |
EP0494616A1 (de) | Kontrastmittel für die MR-Diagnostik | |
GGGGGGGGG | PARA MAGNETIC SO LID LI PID NA NO PARTICLES (p SL Ns) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |