DE69934827T2 - Amphipatische polycarboxylchelate und komplexe mit paramagnetischen metallen als mri kontrastmittel - Google Patents

Amphipatische polycarboxylchelate und komplexe mit paramagnetischen metallen als mri kontrastmittel Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue polycarboxylische Ligandenmoleküle und als Chelate vorliegende Komplexe der Liganden mit Metallen; die Metalle sind beispielsweise Übergangsmetalle, z.B. paramagnetische Metalle zur Erzeugung von Response-Reaktionen auf dem Gebiet der Kernspinresonanztomographie (MRI).
  • Die polycarboxylischen Liganden zeigen herausragende grenzflächenaktive Eigenschaften, die diese in Form von paramagnetischen Chelaten besonders nützlich machen für die Herstellung von Formulierungen und Zusammensetzungen, die als MRI-Kontrastmedien von steuerbarer und lang andauernder Aktivität im Blutpool nützlich sind.
  • Den Hintergrund darstellender Stand der Technik
  • US-A-5,466,438 (WO 92/231017) offenbart Verbindungen der Formeln
    Figure 00010001
    in welchen Formeln I-III:
    R1 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C7-30-Verbindung ist;
    R2 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung ist, die intern durch O, NH, NR3 oder S unterbrochen sein kann, wobei R3 ein C1-C3-Alkyl ist;
    n 0-1 in Formel I und 1-20 in Formel III ist;
    m 1-2 ist;
    B eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung ist, die intern durch O, NH, NR3 oder S unterbrochen sein kann.
  • In Formel IV:
    sind R1, R2 unabhängig H oder eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C7-C30-Verbindung;
    sind R3, R4 unabhängig H oder eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung, die intern durch O, NH, NR5 oder S unterbrochen sein kann, wobei R5 ein C1-C3-Alkyl ist;
    und in Formel V:
    ist R1 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C7-C30-Verbindung;
    ist R2 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung, die intern durch O, NH, NR4 oder S unterbrochen sein kann, wobei R4 ein C1-C3-Alkyl ist;
    ist R3 unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder cyclische C1-C30-Verbindung, die intern durch O, NH, NR4 oder S unterbrochen sein kann, wobei R4 ein C1-C3-Alkyl ist; und
    ist m 0-12.
  • Die Referenz offenbart auch Kontrastmittel, die mit den Verbindungen der obigen Formeln (I-V) erhalten werden, wobei die Letztgenannten ferner Lipide umfassen; die Lipide liegen in Form von Emulsionen, Liposomen oder Micellen vor.
  • US-A-5,312,617 offenbart ein Verfahren zur Bildgebung, welches umfasst, Patienten ein Kontrastmittel zu verabreichen, welches einen Komplex eines paramagnetischen Metalls und eines Liganden, ausgewählt aus den in der vorangegangenen US-A-5,466,438 offenbarten Formeln IV und V, umfasst.
  • Liposome, welche die obigen Chelate beinhalten, werden ebenfalls offenbart wie auch die Möglichkeit, dass die Verbindungen in Form von Emulsionen oder Micellen vorliegen.
  • Die Micellen können durch verschiedene herkömmliche Techniken zur Herstellung von Liposomen hergestellt werden; geeignete Lipide umfassen beispielsweise Monomyristoylphosphatidylcholin, Monopalmitoylphosphatidylcholin, Dibutyroylphosphatidylcholin und dergleichen, Linolsäure, Ölsäure, Palmitinsäure und dergleichen.
  • Lipidemulsionen können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden; ein typisches Verfahren ist beispielsweise, wie folgt:
    • 1. In einem geeigneten Kolben werden die Lipide in Ethanol oder Chloroform oder einem jeglichen anderen geeigneten organischen Lösemittel gelöst.
    • 2. Das Lösemittel wird verdampft, wodurch eine dünne Schicht von Lipid auf dem Boden des Kolbens zurückbleibt.
    • 3. Die Lipide werden in einem wässrigen Medium, wie mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung, resuspendiert, wobei dies eine Emulsion erzeugt.
    • 4. Dann kann eine Beschallung oder Mikrofluidifizierung angewendet werden, um die Homogenität zu verbessern.
    • 5. Die Kontrastmittel können zu den Lipiden während der Herstellung der Emulsion zugesetzt werden oder sie können danach zu der Emulsion zugesetzt werden.
    • 6. Nützliche Zusatzstoffe umfassen beispielsweise Sojabohnen- Lecithin, Glucose, Pluronic F-68 und D,L-α-Tocopherol; diese Zusatzstoffe sind besonders nützlich, wenn injizierbare intravenöse Formulierungen gewünscht werden.
  • Die vorangegangenen Kontrastmittel können des Weiteren Suspensionsstabilisatoren, wie Polyethylenglycol, Lactose, Mannitol, Sorbitol, Ethylalkohol, Glycerin, Lecithin, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Sorbitanmonooleat und Albumin, umfassen. Es können auch verschiedene Zucker und andere Polymere zugesetzt werden, wie Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglycol und Polyoxyethylen.
  • Die Kontrastmittel dieser Referenz weisen eine hohe T1- und T2-„Relaxivity" (Relaxivität) auf, insbesondere wenn auch Lipide vorhanden sind. Aufgrund der hohen Relaxivity sind diese Kontrastmedien besonders nützlich für die Bildgebung betreffend den Blutpool.
  • WO 96 11023 offenbart liposomale Mittel, welche Liposomen umfassen, welche gebunden an eine Membran davon makrocyclische Chelate von diagnostisch oder therapeutisch aktiven Ionen, die mit lipophilen Verankerungsgruppen funktionalisiert sind, aufweisen.
  • Zusätzlich offenbart WO 00 09170 eine Kombination von positivem MRI-Kontrastmittel, umfassend micellare Partikel von paramagnetischen Metallionen komplexiert mit Chelatbildnern, welche wenigstens einen lipophilen Substituenten tragen, mit negativem MRI-Kontrastmittel.
  • WO 97 00087 offenbart NMR-Bildgebungszusammensetzungen, welche ein paramagnetisches Metallion und einen Chelatbildner, welcher einen lipophilen Substituenten trägt, umfassen.
  • WO 95 28967 betrifft Blutpool-Kontrastmittel mit einer liposomalen Makrostruktur, die des Weiteren in Form von Chelatkomplexen gebundene paramagnetische Metallionen, komplexiert mit lipophilen Chelatbildnern, trägt.
  • WO 96 11023 offenbart liposomale Mittel, umfassend Liposome, welche an eine Membran davon gebunden makrocyclische Chelate von diagnostisch oder therapeutisch aktiven Ionen, die mit lipophilen Verankerungsgruppen funktionalisiert sind, aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Trotz der Verdienste der paramagnetischen polycarboxylischen Chelate des Standes der Technik als Kontrastmittel für die MRI bestand ein Bedarf an einem neuen Spektrum von chelatbildenden Verbindungen mit weiter verbesserten Eigenschaften, die so gestaltet sind, dass Blutpool-Kontrastmittel von herausragender langer Lebensdauer im Blutkreislauf bereitgestellt werden. Angesichts ihrer Struktur, welche stark hydrophobe und hydrophile Gruppierungen umfasst, erzielen die Verbindungen der Erfindung einen signifikanten Schritt in die richtige Richtung.
  • Die neuen Verbindungen der Erfindung, entweder racemisch oder enantiomer, weisen die folgende Formel (✝) auf
    Figure 00040001
    in welcher n, m, R* und R' wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (✝) kann als Chelatbildner für paramagnetische Metalle, vorzugsweise Gd(III), Mn(II), Cr(III), Cu(II), Fe(III), Pr(III), Nd(III), Sm(III), Tb(III), Yb(III), Dy(III), Ho(III) und Er(III), bei der Herstellung einer MRI-Kontrastformulierung und von Zusammensetzungen von herausragender langer Lebensdauer im Blut, was sie zu idealen Mitteln zum Untersuchen des Kreislaufs in zugehörigen Organen macht, verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel (✝) werden vorzugsweise ausgewählt unter Verbindungen der folgenden Formel (II)
    Figure 00050001
    in welcher R und R1 wie in Anspruch 2 definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise die Formel (IIa) aufweisen
    Figure 00050002
    in welcher R3 ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C12-25-Kohlenwasserstoffrest ist.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IIa), in welcher R3 ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C12-20-Kohlenwasserstoffrest ist.
  • Oder sie können die Formel (IIb) aufweisen
    Figure 00050003
    in welcher R4 und R5 unabhängig lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C12-25-Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls durch -CO- und/oder -O- unterbrochen sind, sind.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (IIb), in welcher R4 und R5 unabhängig lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C12-25-Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls durch -CO- und/oder -O- unterbrochen sind, sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel (✝) können sein, wie in den Formeln gezeigt, oder sie können in Form von Komplexchelaten mit paramagnetischen Metallionen (wie zuvor angegeben) und der Salze davon mit physiologisch verträglichen Basen, ausgewählt aus primären, sekundären, tertiären Aminen und basischen Aminosäuren oder anorganischen Hydroxiden von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Mischungen davon;
    oder mit physiologisch verträglichen Anionen von organischen Säuren, ausgewählt aus Acetat, Succinat, Citrat, Fumarat, Maleat, Oxalat, oder anorganischen Säuren, ausgewählt aus Wasserstoffhalogeniden, Sulfaten, Phosphaten, Phosphonaten und dergleichen;
    oder mit Kationen oder Anionen von Aminosäuren, ausgewählt aus Lysin, Arginin, Ornithin, Asparaginsäure und Glutaminsäure und dergleichen, vorliegen.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in der Form von Komplexen mit Metallen (ME) kann man vorgehen wie in dem folgenden Schema 1: Schema 1
    Figure 00060001
    worin Pg eine Schutzgruppe ist;
    R* wie für Formel (I) definiert ist;
    MEn+ ein Metallion ist;
    n = 2 oder 3.
  • In Schritt al wird die Verbindung 1A, d.h. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, deren Carboxylgruppen in geeigneter Weise durch Gruppen, wie Benzyl oder tert.-Butyl, geschützt sind, mit R*-X, worin R* ein Substituentenrest ist und X eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I, ist, umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann durch bekannte Verfahren (z.B. mit CF3COOH) von den Schutzgruppen befreit, wodurch der freie Ligand 1B erhalten wird. Der Ligand wird dann mit einem geeigneten Metallionenoxid oder -salz (vorzugsweise paramagnetisch), wie Gd-oxid, -chlorid oder -acetat, komplexiert, um das gewünschte Metallkomplexchelat 1C zu erhalten. Abhängig von dem Wert von n kann 1C mit einem geeigneten Gegenion ein Salz bilden.
  • Für die Komplexe der Verbindungen der Formel (IIa) kann man gemäß dem nachfolgenden Schema 2 vorgehen: Schema 2
    Figure 00070001
    worin Pg eine Schutzgruppe wie in Schema 1 ist;
    R und R3 oben definiert worden sind; und ME und n wie in Schema 1 sind.
  • Gemäß dem Verfahren von Schema 2 stellt man eine Verbindung 2C durch die Umsetzung eines halogenierten Halogenids (oder einer äquivalenten Verbindung) mit einem primären Amin R3NH2 in einem geeigneten Lösemittel, wie CH2Cl2, CHCl3 oder H2O/CH2Cl2-Mischungen, in Gegenwart einer Base (z.B. K2CO3) her. Dann wird Verbindung 2C mit Verbindung 2D umgesetzt und das Produkt von den Schutzgruppen befreit (b2), wodurch der gewünschte freie Ligand 2E bereitgestellt wird. Der Letztgenannte wird schließlich gemäß der in Schema 1 offenbarten allgemeinen Vorgehensweise komplexiert. Sofern erforderlich, d.h. abhängig davon, ob n einen geeigneten Wert hat, kann Verbindung 2F mit einem geeigneten Gegenion ein Salz bilden.
  • Für die Herstellung der Metallkomplexe der Verbindungen der Formel (IIb) kann man gemäß dem nachfolgenden Schema 3 vorgehen: Schema 3
    Figure 00080001
    worin n = 1-6; p = 0-5; m = 2 oder 3; Y = Halogen; Pg eine Schutzgruppe ist und Alk eine lipophile Alkylkette ist.
  • In Schritt a3 wird Verbindung 3A mit einem Säurehalogenid einer geeigneten langkettigen Carbonsäure 3B in einem geeigneten aprotischen dipolaren Lösemittel umgesetzt, um Verbindung 3C zu erhalten. Die Letztgenannte wird umgesetzt (Schritt b3) mit Verbindung 3D, d.h. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, von welcher drei Essigsäuregruppen mit beispielsweise Benzyl- oder tert.-Butylgruppen geschützt sind, in Gegenwart von cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid (PPAA) und einer Base (z.B. Et3N) in einem geeigneten Lösemittel, wie CH2Cl2.
  • Verbindung 3E, die in Schritt c3 erhalten wird, wird durch bekannte Verfahren (z.B. durch katalytische Hydrierung) von den Schutzgruppen befreit, was den freien Liganden 3F ergibt, der dann gemäß der früher beschriebenen Vorgehensweise mit einem Metall komplexiert wird (Schritt d3). Dies ergibt das gewünschte Komplexchelat 3G. Dann kann die Verbindung 3G mit einem geeigneten Gegenion ein Salz bilden, wenn der Wert von m dies zulässt.
  • Die erfindungsgemäßen injizierbaren Zusammensetzungen und Formulierungen, die als Kontrastmittel für MRI-Untersuchungen verwendet werden können, werden vorzugsweise weitere Zusatzstoffe zusätzlich zu einem oder mehreren der zuvor diskutierten neuen paramagnetischen Chelate und einer Trägerflüssigkeit enthalten. Die Zusatzstoffe umfassen nicht ionische und/oder ionische oberflächenaktive Stoffe und Mischungen davon wie auch andere amphipathische Verbindungen. Aufgrund ihrer physiologischen Eignung sind die nicht ionischen oberflächenaktiven Stoffe bevorzugt. Die nicht ionischen oberflächenaktiven Stoffe sind vorzugsweise Blockcopolymere mit Polyoxyethylen- und Polyoxypropylensequenzen, Polyethylenglycolalkylether, wie beispielsweise Polyethylenglycoloctadecylether, oder Polyoxyethylenfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder n-Alkylglycopyranosid und n-Alkylmaltotriosid. Der nicht ionische oberflächenaktive Stoff in den Zusammensetzungen der Erfindung wird in geeigneter Weise ausgewählt aus den kommerziell erhältlichen Erzeugnissen, wie Pluronic®, Poloxamer®, Poloxamin®, Synperonic®, BRIJ®, Myrj®, Tween® s (Polysorbate) und deren Mischungen. Das Gewichtsverhältnis des oberflächenaktiven Stoffs zu der Menge des paramagnetischen Bildgebungsmittels beträgt 1:50 bis 50:1, vorzugsweise 1:10 bis 10:1 und sogar noch mehr bevorzugt 1:1. Die ionischen oberflächenaktiven Stoffe umfassen vorzugsweise Gallensäuresalze, wie Natriumdesoxycholat.
  • Die amphipathischen Verbindungen, die in den Zusammensetzungen geeignet sind, sind Phospholipide, die ausgewählt werden können aus Phosphatidsäure (PA), Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylethanolamin (PE), Phosphatidylserin (PS), Phosphatidylglycerol (PG), Phosphatidylinositol (PI), Cardiolipin (CL) und Sphingomyelin (SM). Die amphipathische Verbindung kann auch aus einem Monophosphatester eines substituierten oder teilweise substituierten Glycerols, wobei wenigstens eine funktionelle Gruppe des Glycerols durch eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Fettsäure verestert oder durch einen gesättigten oder ungesättigten Alkohol vererhert ist, wobei die anderen beiden sauren Funktionen der Phosphorsäure entweder frei sind oder mit Alkali- oder Erdalkalimetallen ein Salz bilden, bestehen. Die Phosphatester werden vorzugsweise Monophosphate von Fettsäureglyceriden, ausgewählt aus Dimyristoylphosphatidsäure, Dipalmitoylphosphatidsäure oder Distearoylphosphatidsäure, umfassen.
  • Die Phospholipide können auch Diacyl- und Dialkylglycerophospholipide, in denen die aliphatischen Ketten wenigstens zwölf Kohlenstoffatome aufweisen, wie auch eine oder mehrere Verbindungen, welche aus ionischen und neutralen Phospholipiden, Monoalkyl- oder Alkenylestern von Phosphorsäure und/oder Cholesterol, Ergosterol, Phytosterol, Sitosterol, Lanosterol, Tocopherol ausgewählt werden, umfassen. In den Phospholipide enthaltenden Zusammensetzungen scheint das Gewichtsverhältnis der Phospholipide zu dem amphiphilen Chelat nicht kritisch zu sein und es kann beispielsweise von 1:50 bis 50:1 variieren. Der praktikable Bereich wird zwischen 10:1 und 1:10, vorzugsweise zwischen 1:5 und 5:1 und sogar noch mehr bevorzugt zwischen 1:3 und 3:1 liegen. In den Zusammensetzungen, in denen Phospholipide verwendet werden, kann das Gewichtsverhältnis des Phospholipids zu dem oberflächenaktiven Stoff wie oben variieren, jedoch werden die Bereiche von 1:10 bis 10:1 und vorzugsweise zwischen 1:2 und 2:1 als optimal angesehen.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in micellarer Form vorliegen, in welchem Falle sie hergestellt werden können unter Verwendung von bekannten Techniken, nämlich wie in WO 97/00087; Polym. Prepr. 1997, 38(1), 545-546; Acad. Radiol. 1996, 3, 232-238, beschrieben. Diese Dokumente beschreiben Micellen von amphiphilen Gd-Chelaten, die bei einer perkutanen Lymphographie nützlich sind. Die Micellen haben eine Partikelgröße zwischen 10 und 500 nm, vorzugsweise zwischen 50 und 200 nm.
  • Die Micellen können in einem jeglichen physiologisch verträglichen wässrigen flüssigen Träger, wie Wasser oder Kochsalzlösung, rein oder gepuffert, gemäß der üblichen Praxis hergestellt werden. Abhängig von der Wahl der Komponenten kann die Dispergierung durch sanftes Mischen oder durch energischere Maßnahmen, wie Homogenisierung, Mikrofluidifizierung oder Beschallung, erzielt werden.
  • Bei einer vorteilhaften Weise der Herstellung der Micellen der Erfindung wird ein Gewichtsteil der paramagnetischen Chelat-Kontrastkomponente mit jeweils einem bis zwei Teilen von oberflächenaktiven Stoffen und von Lipiden und mit 100 bis 200 Teilen von flüssigem Träger, beispielsweise Tris/Glycerol-Puffer, gemischt.
  • Die Zusammensetzungen können so, wie sie sind, aufbewahrt und verwendet werden oder können gemäß bekannten Methoden, z.B. durch Gefriertrocknung, trocken lyophilisiert werden. Diese trockene Form (poröse Klumpen oder rieselfähiges Pulver) ist für eine Langzeitaufbewahrung besonders geeignet. Die Formulierungen können vor einer Verwendung durch Dispergieren des Lyophilisats in einem physiologisch ver träglichen flüssigen Träger rekonstituiert werden, wodurch eine Suspension erhalten wird, welche der früheren Formulierung entspricht und direkt als NMR-Bildgebungskontrastmittel verwendet werden kann.
  • Um die Zusammensetzungen der Erfindung auf dem Gebiet der Medizin in der Praxis anzuwenden, können die lyophilisierten Komponenten und die Trägerflüssigkeit getrennt in Form eines Kits vertrieben werden. Die lyophilisierten Komponenten können unter einer trockenen, inerten Atmosphäre aufbewahrt werden und die Trägerflüssigkeit kann des Weiteren isotonische Zusatzstoffe und andere physiologisch verträgliche Bestandteile, wie verschiedene anorganische Salze, Vitamine u.s.w., enthalten.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung sind besonders nützlich als Kernspinresonanzkontrastmittel für die Bildgebung des Blutpools. Es ist gezeigt worden, dass sie in der Ratte einen ausreichend hohen Relaxivity-Effekt auf das Blut nach Injektion und ein außergewöhnlich günstiges kinetisches Eliminierungsprofil aus dem Blutkreislauf, wie durch pharmakokinetische und Bioverteilungsdaten gezeigt wird, aufweisen. Diese beiden kombinierten Merkmale machen sie allgemein sehr geeignet für die angiographische Kernspinresonanztomographie (MRI). Die Zusammensetzungen der Erfindung können dementsprechend eine MR-Angiographie vereinfachen und dazu beitragen, Herzmuskelischämie und zerebrale Ischämie, Lungenembolien, Vaskularisierung von Tumoren und Tumorperfusion zu untersuchen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter detaillierter.
  • BEISPIEL 1 [10-[2-(Octadecylamino)-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3-)]gadolinium
    Figure 00110001
  • A) 2-Brom-N-octadecylacetamid (C.A.S.-Registrierungsnummer 15491-43-7)
  • Eine Lösung von Bromacetylbromid (44,4 g; 0,22 mol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 2,5 h bei 20°C zu einer Mischung von Octadecylamid (59,3 g; 0,22 mol) und K2CO3 (30,4 g; 0,22 mol) in CH2Cl2 (600 ml) und H2O (600 ml) zugesetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde die organische Phase abgetrennt, mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 100/1 (Vol./Vol.)) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (60 g; 0,154 mol). Ausbeute 70%. GC : 96% (Fläche %), K.F.: <0,1%; 1H-NMR-, 13C-NMR- und MS-Spektren stimmten mit der postulierten Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00120001
  • B) [10-[2-(Octadecylamino)-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
  • Eine Mischung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(1,1-dimethylethyl)ester (24 g; 46,6 mmol) und 2-Brom-N-octadecylacetamid (18,2 g; 46,6 mmol) in EtOH (500 ml) wurde bis zum Rückfluss erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und es wurde CF3COOH zugegeben. Nach 15 min wurde das Lösemittel verdampft und der ölartige Rückstand in CF3COOH gelöst. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft und der ölartige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 3/1 (Vol./Vol.); dann CH2Cl2/MeOH/NH4OH 25% (Gew./Gew.) = 12/4/1 (Vol./Vol./Vol.)) gereinigt.
  • Das Produkt wurde in H2O und 6 N HCl gelöst, die Lösung wurde auf eine Säule mit Amberlite® XAD-8-Harz aufgetragen und mit einem CH3CN/H2O-Gradient eluiert. Das Produkt eluiert bei 50% CH3CN.
  • Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und unter verringertem Druck getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (12 g; 18 mmol). Ausbeute 39%. Säuretiter (0,1 N NaOH) : 91%; HPLC: 95% (Fläche %); K.F.: 8,82%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00120002
    wasserfrei.
  • C) [10-[2-(Octadecylamino)-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3-)]gadolinium
  • Gd2O3 (1,97 g; 5,4 mmol) wurde zu einer Lösung des freien Liganden aus der vorangegangenen Präparation (7,12 g; 9,7 mmol) in H2O (310 ml) zugegeben und die resultierende Suspension wurde 9,5 h auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Millipore®-Membran (HA 0,45 μm-Filter) filtriert und die Lösung wurde eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (8,6 g; 9,5 mmol). Ausbeute 98%. HPLC: 98% (Fläche %); K.F.: 9,98%; MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00130001
    wasserfrei.
  • BEISPIEL 2 [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3-)]gadolinium
    Figure 00130002
  • A) N-Octadecyl-1-octadecanamin (Dioctadecylamin) (C.A.S.-Registrierungsnummer 112-99-2).
  • A1) Dioctadecylcyanamid (C.A.S-Registrierungsnummer 113576-09-3)
  • Cyanamid (5 g; 119 mmol) wurde zu einer gerührten 50%-igen wässrigen NaOH-Losung (100 g) zugegeben. Die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt, dann wurde eine Lösung von Aliquat® 336 (Trioctylmethylammoniumchlorid) (2,42 g; 6 mmol) (kommerzielles Produkt) und 1-Bromoctadecan (40,37 g; 121 mmol) in Toluol (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 55°C 6 h kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (38 g). Das Rohprodukt wurde in dem Hydrolyseschritt ohne jegliche weitere Reinigung verwendet. K.F.: < 0,1%. Die 1H-NMR-, 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00140001
  • A2) N-Octadecyl-1-octadecanamin (Dioctadecylamin)
  • Das rohe Dioctadecylcyanamid (38 g) wurde in 2,75 M H2SO4 (150 ml) suspendiert und die Mischung wurde 2,5 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden H2O (100 ml), 30% NaOH (100 ml) und CHCl3 (300 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Et2O suspendiert und 1 h gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit gewaschen, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (15,3 g; 29,3 mmol). Ausbeute 48%. K.F.: 0,20%. Die 1H-NMR-, 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00140002
    wasserfrei.
  • B) 2-Hydroxy-N,N-dioctadecylacetamid
  • (Acetyloxy)acetylchlorid (3,8 g; 28,1 mmol) (kommerzielles Produkt), gelöst in CHCl3 (150 ml), wurde tropfenweise zu einer Lösung von Dioctadecylamin (13,3 g; 25,5 mmol) und Et3N (3,9 ml; 28,1 mmol) in CHCl3 (350 ml) zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. MeOH (250 ml) und 2 N NaOH (50 ml) wurden zu der Lösung zugegeben. H2O wurde zu der Reaktionsmischung zugesetzt und es wurde ein zwei Phasen umfassendes System erhalten. Die untere organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in n-Hexan suspendiert und filtriert, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (12,1 g; 20,9 mmol). Ausbeute 82%. HPLC: 96% (Fläche %). K.F.: <0,1%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00150001
  • C) N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]glycin-[2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl]ester
  • Eine Lösung von DCC (2,1 g; 10,3 mmol) in CHCl3 (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Hydroxy-N,N-dioctadecylacetamid (5 g; 8,6 mmol) und Z-Glycin (2 g; 9,5 mmol) in CHCl3 (250 ml) zugegeben. DMAP (0,1 g; 0,9 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Lösemittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (n-Hexan/EtOAc = 7/3 (Vol./Vol.)) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (5,6 g; 7,3 mmol). Ausbeute 84%. HPLC : 99% (Fläche %). K.F.: <0,1%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00150002
  • D) Glycin-[2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl]ester-hydrochlorid
  • 10% Pd/C (150 mg) wurde zu einer Lösung von N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]glycin-[2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl]ester (1,2 g; 1,4 mmmol) in EtOAc (100 ml) zugegeben und die Suspension wurde 3 h unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration (durch einen Millipore® Filter FT 0,45 μm) wurde 1,2 M HCl in MeOH (1,3 ml; 1,6 mmol) tropfenweise zu der resultierenden Lösung zugesetzt, wodurch die Ausfällung eines weißen Feststoffs erzielt wurde, welcher abfiltriert wurde, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (830 mg; 1,2 mmol). Ausbeute 86%. HPLC: 100% (Fläche %). K.F.: 0,22%. Die MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00150003
    wasserfrei.
  • E) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäuretris(phenylmethyl)ester
  • E1) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-essigsäure-(1,1-dimethylethyl)ester
  • Eine Lösung von tert.-Butylbromacetat (25,3 g; 130 mmol) in CHCl3 (500 ml) (kommerzielles Produkt) wurde tropfenweise im Verlauf von 7 h zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (112,3 g; 650 mmol) (kommerzielles Produkt) in CHCl3 (2 l) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 14 h wurde die Lösung auf 800 ml aufkonzentriert, mit H2O gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (39 g; 129 mmol). Ausbeute 99%. GC: 92% (Fläche %). K.F.: 0,42%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00160001
    wasserfrei.
  • E2) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-tetraessigsäure-(1,1-dimethylethyl)tris(phenylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 1,4,7,10-Tetrazacyclododecan-1-essigsäure-(1,1-dimethylethyl)ester (36 g; 126 mmol) in DMF (200 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 7 h zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von Benzylbromacetat (94,96 g; 414 mmol) und K2CO3 (86,8 g; 628 mmol) in DMF (250 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 14 h wurde die Suspension filtriert und die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit H2O, dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 15/1 (Vol./Vol.)) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (51 g; 65 mmol). Ausbeute 51%. HPLC : 90% (Fläche %). K.F.: 0,48%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00170001
    wasserfrei.
  • E3) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-tetraessigsäuretris(phenylmethyl)ester
  • 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-(1,1-dimethylethyl)-tris(phenylmethyl)ester-Addukt mit NaCl (47,11 g; 60 mmol) wurde in Dioxan (500 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 12 N HCl (500 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Nach 16 h wurde die Suspension eingedampft und der Rückstand in H2O durch Ultraschall-Beschallung gelöst. Die Lösung (pH 2) wurde auf eine Säule mit Amberlite® XAD-1600-Harz (900 ml) aufgetragen und mit einem CH3CN/H2O-Gradient eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden aufkonzentriert, um CH3CN zu entfernen, dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (21 g; 31 mmol). Ausbeute 52%. HPLC: 99% (Fläche %). K.F.: < 0,1%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00170002
  • F) [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(phenylmethyl)ester
  • Zu einer Suspension von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-tris(phenylmethyl)ester (2,7 g; 4 mmol) und Glycin-[2-(dioctadecylamino)-2-oxoethyl]ester-hydrochlorid (3 g; 4,4 mmol) in CHCl3 (250 ml) wurde DIEA (Diisopropylethylamin) (1,5 ml; 8,8 mmol) zugegeben. BOP ((Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, kommerzielles Produkt) (2,2 g; 4,8 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung zugegeben, die bei Raumtemperatur 2 h gerührt wurde. Das Lösemittel wurde verdampft und der feste Rückstand wurde in 9:1 i-PrOH/H2O suspendiert und filtriert, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (4,9 g; 3,8 mmol). Ausbeute 95%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00180001
  • G) [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
  • 10% Pd/C (150 mg) wurde zu einer Lösung von [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(phenylmethyl)ester (1,5 g; 1,2 mmmol) in CH3COOH (150 ml) zugegeben und die Suspension wurde 8 h unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration (durch einen Millipore® Filter FT 0,45 μm) wurde das Lösemittel verdampft und der Rückstand unter verringertem Druck getrocknet, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (3 g; 1 mmol). Ausbeute 83%. HPLC: 97% (Fläche %). Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00180002
  • H) [10-[[2-[2-[2-(Dioctadecylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3-)]gadolinium
  • Der freie Ligand aus der vorangegangenen Präparation (2,2 g; 2,2 mmol) wurde in 3:1 EtOH/H2O (120 ml) gelöst; es wurde eine 0,5 M wässrige Lösung von (CH3COO)3Gd (4,4 ml) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 h bei 50°C erwärmt. Das Lösemittel wurde verdampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (2,2 g; 1,9 mmol). Ausbeute 86%. HPLC: 95% (Fläche %). Die MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00190001
  • BEISPIEL 3 [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3-)]gadolinium
    Figure 00190002
  • A) Hexadecansäure-iminodi-2,1-ethandiylester-hydrochlorid (C.A.S.-Registrierungsnummer 84454-85-3).
  • Palmitoylchlorid (29,8 g; 108,4 mmol) (kommerzielles Produkt) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 min zu einer Lösung von Diethanolamin-hydrochlorid (7 g; 49,4 mmol) (kommerzielles Produkt) in DMF (100 ml) zugegeben. Nach Stehenlassen für 1,5 h kristallisierte ein weißer Feststoff. MeOH (350 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bis zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das umkristallisierte Produkt abfiltriert, wodurch als ein weißer Feststoff Hexadecansäure-iminodi-2,1-ethandiylester-hydrochlorid erhalten wurde (15 g; 24,2 mmol). Ausbeute 49%. K.F.: 0,4%. Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00190003
    wasserfrei.
  • B) [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(phenylmethyl)ester
  • Eine 50%-ige Lösung von cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid (14,4 g; 22,6 mmol) in EtOAc (kommerzielles Produkt) wurde zu einer Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäuretris(phenylmethyl)ester (15 g; 22,2 mmol) (hergestellt gemäß Schritt E3 von Beispiel 17), Hexadecansäure-iminodi-2,1-ethandiylesterhydrochlorid (14 g; 22,6 mmol) und Et3N (6,5 ml; 46,6 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde mehr cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid (14,4 g; 22,6 mmol) zugegeben. Nach weiteren 24 h wurde die Mischung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 9/1 (Vol./Vol.)) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde (17 g; 13,7 mmol). Ausbeute 62%. HPLC: 96% (Fläche %). Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00200001
    wasserfrei.
  • C) [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
  • 10% Pd/C (1,6 g) wurde zu einer Lösung von [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tris(phenylmethyl)ester (16 g; 12,9 mmmol) in EtOH (500 ml) zugegeben und die Suspension wurde 12 h unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration durch einen Millipore® Filter FT 0,45 μm wurde die Lösung unter verringertem Druck eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Ausbeute 93%. HPLC: 98% (Fläche %). Die 13C-NMR-, MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Elementaranalyse (%):
    Figure 00200002
    wasserfrei.
  • D) [10-[2-[Bis[2-[(1-oxohexadecyl)oxy]ethyl]amino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetato(3)]gadolinium
  • (CH3COO)3Gd·4H2O (4,63 g; 11,4 mmol) wurde zu einer Lösung des freien Liganden aus der vorangegangenen Präparation (11 g; 11,4 mmol) in EtOH (500 ml) bei 50°C zugegeben. Nach 6 h wurde die Lösung eingedampft und unter verringertem Druck getrocknet, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (12,3 g; 11 mmol). Ausbeute 96%. HPLC: 99% (Fläche %). Die MS- und IR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
  • Elementaranalyse (%):
    Figure 00210001

Claims (28)

  1. Verbindungen, entweder racemisch oder enantiomer, gemäß der Formel (✝) und entsprechende Metallchelate
    Figure 00220001
    in der, n = 1 und m = 0, R* H oder C1-3-Alkyl ist; und R' aus -NHR3, -NH4R5 ausgewählt ist, wobei R3 bis R5 unabhängig lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C12-25-Kohlenwasserstoffreste sind, die gegebenenfalls durch -CO- und/oder -O- unterbrochen sind und gegebenenfalls durch -NR7R8 begrenzt sind, wobei R7 und R8 unabhängig H oder C12-25-Kohlenwasserstoffreste sind, mit der Maßgabe, daß die Gruppe -CHR*CO-R' von -CH2CON(C18H37)2 verschieden ist.
  2. Verbindungen, die von Formel (✝) gemäß Anspruch 1 umfaßt werden, mit der Formel (II),
    Figure 00220002
    in der: R H oder C1-3-Alkyl ist; und R1 aus -NHR3, -NR4R5 ausgewählt ist, wobei die Gruppen R3 bis R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindungen nach Anspruch 2, mit der Formel (IIa),
    Figure 00230001
    in der R3 ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C12-25-Kohlenwasserstoffrest ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 2, gemäß der Formel (IIb),
    Figure 00230002
    in der R4 und R5 unabhängig lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C12-25-Kohlenwasserstoffreste sind, die gegebenenfalls durch -CO- und/oder -O- unterbrochen sind.
  5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 in der Form von Komplexchelaten mit paramagnetischen Metallionen und die Salze davon mit physiologisch verträglichen Basen, die aus primären, sekundären, tertiären Aminen und basischen Aminosäuren oder anorganischen Hydroxiden von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Mischungen davon ausgewählt sind; oder mit physiologisch verträglichen Anionen von organischen Säuren, die aus Acetat, Succinat, Citrat, Fumarat, Maleat, Oxalat ausgewählt sind, oder anorganischen Säuren, die aus Wasserstoffhalogeniden, Sulfaten, Phosphaten, Phosphonaten und dergleichen ausgewählt sind; oder mit Kationen oder Anionen von Aminosäuren, die aus Lysin, Arginin, Ornithin, Asparagin- und Glutaminsäuren und dergleichen ausgewählt sind.
  6. Zusammensetzungen für die NMR-Bildgebung, die eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und einen oder mehrere physiologisch verträgliche, nicht ionische oberflächenaktive Stoffe und Träger enthalten.
  7. Zusammensetzungen nach Anspruch 6, in denen das paramagnetische Metallion aus Gd(III), Mn(II), Cr(III), Cu(II), Fe(III), Pr(III), Nd(III), Sm(III), Tb(III), Yb(III), Dy(III), Ho(III) und Er(III) ausgewählt ist.
  8. Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 7, in denen die physiologisch verträgliche Base aus Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methylglucamin, N,N'-Dimehtylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin ausgewählt ist.
  9. Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 8, die weiter eine oder mehrere amphipatische Verbindungen enthalten.
  10. Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 8, in denen der nicht ionische oberflächenaktive Stoff aus Blockcopolymeren mit Polyoxyethylen und Polyoxypropylensegmenten, Polyethylen-Glykolalkylethern, Polyoxyethylenfettsäureestern und n-Alkylglucopyranosiden oder n-Alkylmaltotriosiden ausgewählt ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, in der der nicht ionische oberflächenaktive Stoff BRIJ®, Myrj®, Pluronic®, Poloxamer®, Poloxamine®, Synperonic®, Tween® oder Mischungen davon ist.
  12. Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 9 bis 11, in denen die amphipatische Verbindung eine Phosphorverbindung ist, zum Beispiel ein Dialkylglycerophospholipid, in dem die Alkylgruppe mindestens 12 Kohlenstoffatome aufweist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der das Glycerophospholipid aus Phosphatidsäure, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidyglycerin, Phosphatidylinositol, Cardiolipin und Sphingomyelin ausgewählt ist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, in der das Phospholipid aus einem Monophosphat-Ester mit einem substituierten oder teilweise substituierten Glycerin besteht, wobei mindestens eine funktionelle Gruppe des Glycerins mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Fettsäure verestert oder mit einem gesättigten oder ungesättigten Alkohol verethert ist, wobei die anderen beiden Säurefunktionen der Phosphorsäure entweder frei sind oder mit Alkali- oder Erdalkalimetallen ein Salz bilden.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, in der das Phospholipid ein Monophosphat eines Fettsäureglycerids ist, das aus Dimyristoylphosphatidsäure, Dipalmitoylphosphatidsäure oder Distearoylphosphatidsäure ausgewählt ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 9, in der die amphipatische Verbindung zwei oder mehr Verbindungen enthält, die aus ionischen und neutralen Phospholipiden, Monoalkyl- oder Alkenylestern von Phosphorsäure und/oder Cholesterin, Ergosterin, Phytosterin, Sitosterin, Lanosterin und Tocopherol ausgewählt ist.
  17. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 6 bis 16, in der das Gewichtsverhältnis von paramagnetischem Chelat zu oberflächenaktivem Stoff in der Zusammensetzung zwischen 1:10 und 10:1, vorzugsweise zwischen 1:3 und 3:1 liegt.
  18. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 6 bis 17, in der das Gewichtsverhältnis von Phospholipiden zu oberflächenaktivem Stoff in der Zusammensetzung zwischen 1:10 und 10:1, vorzugsweise zwischen 1:2 und 2:1 liegt.
  19. Pulverförmige Formulierung, die die Bestandteile von einer der Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 18 in trockener Form enthält, wobei die Formulierung beim Dispergieren in einem physiologisch verträglichen, flüssigen Träger eine Dispersion bildet, die als Kontrastmittel für MRI geeignet ist.
  20. Injizierbare wässrige Suspension, die die Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 19 suspendiert in einem physiologisch verträglichen, flüssigen Träger enthält, die als Kontrastmittel für die NMR-Bildgebung geeignet ist.
  21. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man a) einen Komplex eines paramagnetischen Metallions mit einem der chelatisierenden Mittel mit den Formeln (✝) bis (IIb) wie in den Ansprüchen 1 bis 4 beansprucht, einen oder mehrere nicht ionische oberflächenaktive Stoffe und gegebenenfalls eine oder mehrere amphipatische Verbindungen auswählt und in einer wässrigen Phase suspendiert, um eine Mischung zu bilden, und b) man die Mischung durch Beschallen oder Mikrofluidifizieren aktiviert, um eine Dispersion der Komponenten in micellarer Form zu bilden.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, bei dem man die Dispersion der Komponenten in micellarer Form sterilisiert und/oder lyophilisiert.
  23. Verfahren nach den Ansprüchen 21 bis 22, bei dem man den oberflächenaktiven Stoff nach dem Aktivieren zu der Mischung gibt und man die Beschallung oder das Mikrofluidifizieren gegebenenfalls wiederholt.
  24. Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 18 zur Verwendung bei der NMR-Bildgebung des Blutpools oder von Organen im menschlichen oder tierischen Körper.
  25. Verwendung der Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 18 zur Herstellung eines MRI-Kontrastmittels.
  26. Zweikomponentiger Kit, der als erste Komponente eine trockene Formulierung gemäß Anspruch 19, die unter einer inerten Atmosphäre gelagert wird, und als zweite Komponente eine physiologisch verträgliche Trägerflüssigkeit enthält, die beim Mischen mit der ersten Komponente eine injizierbare NMR-Kontrastzusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 in Form einer Suspension der beiden Komponenten ergibt.
  27. Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 6 bis 18, in der die auf MRI ansprechenden Komponenten in micellarer Form vorliegen.
  28. Zusammensetzungen nach Anspruch 27, in der die Micellen eine Partikelgröße zwischen 10 und 500 nm, vorzugsweise zwischen 50 und 200 nm haben.
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