DE69929820T2

DE69929820T2 - Azyklische und zyklische guanidin- und acetamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als pestizide, insbesondere als parasitizide

Info

Publication number: DE69929820T2
Application number: DE69929820T
Authority: DE
Inventors: Thomas Goebel; Eliane Humbert-Droz; Maurizio Schwarzenbach
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-11-17
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2019-11-16
Also published as: TW561149B; CO5210925A1; US20020028806A1; US6759407B2; ATE317385T1; CN1326442A; US6538013B2; HK1038563A1; CN1177823C; US7271184B2; CY1106083T1; AU762529B2; IL142687A0; DK1131292T3; KR20010086445A; HK1038563B; CA2350742A1; KR100620470B1; IL142687A; PT1131292E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pestizide der nachstehenden Formel (X) mit verbesserter Wirkung gegen Parasiten, Zusammensetzungen, die zur Verwendung als Parasitizide geeignet sind, umfassend jene Verbindungen als Wirkbestandteil und Verfahren zum Bekämpfen von Parasiten, die auf der Verabreichung jener Verbindungen oder Zusammensetzungen basieren, und die Anwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen in einem Verfahren zum Bekämpfen von Parasiten und bei der Herstellung von Pestiziden zur Verwendung gegen Parasiten. Beschrieben werden auch Zwischenprodukte der Formel (XX), die selbst parasitizide Wirkung aufweisen und für die Herstellung von Verbindungen der Formel (X) ausgezeichnet sind.
Zahlreiche Pestizide sind bekannt, die beim Bekämpfen von Parasiten auf Warmblütern verwendet werden können. Die Bekämpfung wird prinzipiell durch zwei verschiedene Verfahren bewirkt; entweder mithilfe der Kontaktwirkung durch örtliche bzw. topische und deshalb äußere Behandlung des Wirtslebewesens oder systemisch, d.h. durch orale, transdermale oder perkutane Verabreichung an das Wirtslebewesen und Aufnahme des Wirkbestandteils durch die Parasiten über das Blut des Wirtslebewesens.
Zur systemischen Anwendung sind weit weniger Substanzen verfügbar als zur topischen Applikation, weil nur Substanzen, die eine systemische Wirkung aufweisen und gut vom Wirtslebewesen toleriert werden, angewendet werden können.
Verbindungen, die als charakteristisches Strukturelement die Unterstruktur der Formel (II)
aufweisen, worin R₁, X, T und U wie für die hierin nachstehende Formel (X) definiert sind, bilden eine sehr interessante Substanzklasse aufgrund ihrer ausgeprägten topischen und systemischen Wirkung.
Ein bekanntes einzelnes Beispiel ist Nitenpyram, eine Verbindung der Formel (III)
Nitenpyram und andere Beispiele dieser Substanzklasse werden zusammen mit deren Herstellung in EP 0302389 offenbart. Jene Verbindungen werden als Pestizide mit sehr ausgeprägter insektizider Wirkung beschrieben. Weitere Beispiele dieser Substanzklassen sind zum Beispiel die Gegenstände der nachstehenden Patentanmeldungen: Europäische Offenlegungsschriften 285985; 302833; 376279; 471372; 364844; 493369; 381130; 529680; 163855; 375907; 259738; 386565; 383091 und 590 425; US-Patent Nr. 5063236; 5302605 und 4742060; und auch DE-4207604; GB-2228003 und WO 93/24002.
Nitenpyram und andere Beispiele dieser Klasse Substanzen, die das Strukturelement der Formel (II) aufweisen, sind als Kontaktpestizide, beispielsweise äußerlich, d.h. topisch, auf ein befallenes Wirtslebewesen verabreicht, wo sie mit den Parasiten direkt in Kontakt kommen, sehr wirksam. Jedoch zeigen sie auch eine gute systemische Sofortwirkung, wenn sie an das befallene Wirtslebewesen oral, parenteral, über Injektion oder über ein Implantat verabreicht werden.
Die Wirkung, die an sich ausgeprägt ist, hat jedoch einen starken Nachteil, indem gefunden wurde, dass, obwohl die Verbindungen eine hohe Anfangswirkung aufweisen, ihre Wirkung nur kurze Zeit nach der Verabreichung schnell abfällt. Dies kann teilweise deutlich nach systemischer Verabreichung beobachtet werden und kann in Bezug auf die Bioverfügbarkeit verfolgt werden. Blutspiegelmessungen zeigen, dass in vielen Fällen, auch nach wenigen Minuten oder seltener nach wenigen Stunden hohe Blutspiegel erreicht wurden, jedoch fallen diese Spiegel innerhalb weniger Stunden, bestenfalls innerhalb einiger Tage, ab und fallen deshalb viel zu schnell unter eine wirksame Konzentration.
Um diesen Nachteil zu beseitigen, wurden bereits zahlreiche, jedoch leider nicht erfolgreiche Versuche ausgeführt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass eine Verlängerung der systemischen Wirkung durch Erhöhen der Dosis nur zu einem begrenzten Ausmaß erreicht werden kann. Wenn beispielsweise Depots unter die Haut oder in die Muskeln zu platzieren sind, die ausreichend groß sind, damit der Wirkbestandteil über wenige Wochen freigesetzt wird, dann würden die zu injizierenden oder implantierenden Mengen zu groß sein, als dass sie vom Wirtslebewesen noch toleriert werden würden; örtliche Reizung, Hauteruptionen und schmerzvolle Flächen würden sich entwickeln. Diese Lösung, möglicherweise an sich, versagt deshalb aus praktischen und natürlich auch ethischen Gründen. In ähnlicher Weise wurde gefunden, dass eine Langzeitwirkung nicht durch eine erhöhte orale Dosis erreichbar ist.
Wenn die bekannten Verbindungen mit dem Strukturelement der Formel (II) verabreicht werden, wird prinzipiell beobachtet, dass ein Hauptteil der Substanz seine vollständige Wirkung nur über einen kurzen Zeitraum unmittelbar nach der Verabreichung zeigt und anschließend die Wirkung sehr schnell abfällt. Dies hat ernste Folgen für Zubereitungen zur Anwendung in der Veterinärmedizin, beispielsweise für Tabletten, Injektionen oder für die Behandlung unter Anwendung des Pour-on- oder Spot-on-Verfahrens. Aufgrund der kurzen Wirkungsdauer ist es notwendig, Behandlungen in kurzen Zeitintervallen zu wiederholen, was bedeutet, dass der Tierhalter entweder die Behandlung selbst wiederholen muss oder durch einen Vete rinärarzt in kurzen Intervallen ausgeführt werden muss. Ein solches intensives Behandlungsprogramm erfordert jedoch einen hohen Grad an Disziplin und führt erfahrungsgemäß nach nur einem kurzen Zeitraum zu Stress seitens des Lebewesens und seitens des Tierhalters, was häufig zu einer Abneigung gegen die Behandlung und zu seiner vorzeitigen Absetzung führt.
Die Verlängerung der Wirkung von dieser inhärent sehr wirksamen Substanzklasse wurde deshalb ein erwünschtes, jedoch scheinbar unerreichbares Ziel. Das der vorliegenden Erfindung unterliegende Problem bestand darin, das Ziel zu erreichen und Substanzen bereitzustellen, die zur Verwendung als Pestizide mit wesentlich besseren Eigenschaften, insbesondere bei einer verbesserten Langzeitwirkung, geeignet sind.
Durch die Bereitstellung der Verbindungen der nachstehenden Formel (X) war es nun überraschend möglich, Verbindungen mit dem Strukturelement der Formel (II) chemisch in einer derartigen Weise zu modifizieren, dass nach Verabreichung ein hoher Grad an Langzeitbioverfügbarkeit erreicht wird, ohne dass es notwendig ist, im Ergebnis nachteilige Wirkungen hinzunehmen.
Die neuen verbesserten Verbindungen sind Verbindungen der nachstehenden Formel (X)
worin
R₁ -CH₂-Het darstellt;
R C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl darstellt, wobei jeder von den Resten unsubstituiert oder mit gleichen oder verschiedenen Substituenten einfach oder mehrfach substituiert ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₆-Halogenalkoxy und Phenyl; oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt, das un substituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₂₀-Halogenalkoxy und Phenyl; oder Phenyl, Phenoxyphenyl darstellt, wobei jeder davon unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₂₀-Halogenalkoxy;
T C₁-C₆-Alkyl darstellt;
U Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt;
R₂ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt;
R₂' Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt und
Het Heterocyclyl darstellt, das unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist.
Innerhalb des Umfangs der vorstehenden Formel (X) wird Bevorzugung den Verbindungen gegeben, worin R C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl darstellt, wobei jeder von den Resten unsubstituiert oder mit gleichen oder verschiedenen Substituenten einfach oder mehrfach substituiert ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₆-Halogenalkoxy und Phenyl; oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt, das unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₂ ₀-Halogenalkoxy und Phenyl; oder Phenyl, Phenoxyphenyl darstellt, wobei jeder davon unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₂₀-Halogenalkoxy.
Innerhalb der Gruppe der Verbindungen der Formel (X), worin R C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt, die einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Al-kyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₂₀-Halogenalkoxy und Phenyl; worin die Phenyleinheit selbst unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl und C₁-C₂₀-Halogenalkoxy, sind aufgrund ihrer ausgeprägten Wirksamkeit jene Verbindungen bevorzugt, worin der C₃-C₇-Cycloalkylrest mit einem Substituenten und in der 1-Position substituiert ist.
Mit der Einführung der Seitenkette der Formel (IV)
worin R₂, R₂' und R wie vorstehend für Formel (X) definiert sind, wurde es nun möglich, Substanzen herzustellen, die gleichzeitig eine Vielzahl von lang gesuchten und sehr erwünschten Eigenschaften zeigen und nun tatsächlich zur praktischen Verwendung geeignet sind:

1. Die Verbindungen der Formel (X) haben einen hohen Wirkungsgrad gegen Arthropoden, insbesondere blutsaugende Insekten.
2. Sie zeigen ausgezeichnete Tolerierbarkeit, wenn systemisch oder topisch an ein Wirtslebewesen verabreicht.
3. Sie zeichnen sich durch eine deutlich längere Wirkungsdauer im Vergleich mit bekannten Verbindungen mit dem Strukturelement der Formel (II) aus, was leicht in Bezug auf die Mortalität der Parasiten auf dem Wirtslebewesen aufgezeigt werden kann.
4. Sie können vom Standpunkt der Formulierungstechnologie befriedigend gehandhabt werden und haben hinreichende Lagerungsstabilität.

Es war nicht vorherzusagen, dass die chemische Modifizierung, die hier ausgeführt werden würde, diese vorteilhaften Eigenschaften ergibt und in der Lage sein würde, den neuen Verbindungen der Formel (X) diese positiven Langzeiteigenschaften zu verleihen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind die Definitionen der Substituenten wie nachstehend zu verstehen: Jeder der unter Formel (X) ausgewiesenen Substituenten, der selbst mehrfach substituiert sein kann, ist durch entweder identische oder verschiedene Substituenten substituiert, d.h. Mehrfachsubstituenten werden in der Bedeutung ausgelegt, dass gleiche oder verschiedene Substituenten gleichzeitig in demselben Rest vorliegen können. Beispielsweise kann ein Rest, der mit Halogen mehrfach substituiert ist, entweder einige gleiche Halogenatome oder einige unterschiedliche Halogenatome aufweisen. Mehrfachsubstitutionen sind im gleichen Sinne auch für andere Reste auszulegen.
Die Alkylgruppen, die in den Definitionen der Substituenten bezüglich Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Halogenalkylcarbonyl usw. auftreten, können gemäß der Anzahl an Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein und sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl oder Eicosyl, und die verzweigten Isomere davon, beispielsweise Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl, Neopentyl oder Isohexyl. Alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogenalkylcarbonyl- und Halogenalkoxyreste sind von den erwähnten Alkylgruppen abgeleitet und sind folglich teilweise oder vollständig halogenierte Reste; mehrfach halogenierte Reste tragen gleiche oder verschiedene Halogenatome.
Die Begriffe Halo und Halogen bedeuten Halogenatome und bedeuten im Allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, hier vorzugsweise Fluor oder Chlor, als Substituent einer Alkyl gruppe insbesondere Fluor und als Substituent eines Heterocyclus insbesondere Chlor.
Beispiele für Halogenalkyl – als Gruppe an sich und als ein Strukturelement von anderen Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkoxy – sind Methyl, einfach bis dreifach substituiert mit Fluor, Chlor und/oder Brom, wie CHF₂ oder CF₃; Ethyl einfach- bis fünffach substituiert mit Fluor, Chlor und/oder Brom, wie CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₂CCl₃, CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂, CF₂CFCl₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF oder CClFCHClF; Propyl oder Isopropyl einfach- bis siebenfach substituiert mit Fluor, Chlor und/oder Brom, wie CH₂CHBrCH₂Br, CF₂CHFCF₃, CH₂CF₂CF₃ oder CH(CF₃)₂; und Butyl einfach bis neunfach substituiert mit Fluor, Chlor und/oder Brom, oder eines von deren Isomeren, wie CF (CF₃)CHFCF₃ oder CH₂(CF₂)₂CF₃.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind Het und Heterocyclyl in der Bedeutung von aliphatischen oder aromatischen cyclischen Resten zu verstehen, die mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten. Fünf- und sechsgliedrige Heterocyclen sind bevorzugt. Heterocyclyl schließt typischerweise folglich Substituenten, wie Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Dihydrofuryl, Dihydropyranyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl und Dioxanyl, ein. Spezielle Bevorzugung wird jenen gegeben, die unsubstituiert sind und ein oder zwei Halogenatome enthalten, wobei Halogen hier Fluor, Chlor oder Brom, jedoch insbesondere Chlor, ist. Von jenen heterocyclischen Resten sollten Pyridyl, Thiazolyl und Tetrahydrofuryl besonders erwähnt werden. Besonders bevorzugte Untergruppen der Formel (X) enthalten als Heterocyclylreste 5,6-Dichlor-pyridin-3-yl, 6-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorthiazol-5-yl und Tetrahydrofuran-3-yl.
Aryl selbst oder als Teil eines Substituenten, beispielsweise Arylsulfonyl, Arylcarbonyl oder Aralkyl, ist Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
Alkenyl ist, in jedem Fall unter Berücksichtigung der Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der infrage kommenden Gruppe enthalten sind, entweder geradkettig, beispielsweise Vinyl, 1-Methylvinyl, Allyl, 1-Butenyl oder 2-Hexenyl, oder verzweigt, beispielsweise Isopropenyl. Alkinyl ist, in jedem Fall unter Berücksichtigung der Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der infrage kommenden Gruppe enthalten sind, entweder geradkettig, beispielsweise Propargyl, 2-Butinyl oder 5-Hexinyl, oder verzweigt, beispielsweise 2-Ethinylpropyl oder 2-Propargylisopropyl. C₃-C₇-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Typische C₁-C₄-Alkylenbrücken sind -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, CH₂-CH₂-CH₂-CHz-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH(C₂H₅)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH_z-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -C(CH₃)(C₂H₅) und -C(C₂H₅)₂-.
Verbindungen der Formel (X) mit mindestens einem basischen Zentrum können Säureadditionssalze mit starken Säuren bilden. Physiologisch tolerierbare Säureadditionssalze sind von besonderem Interesse.
Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (X) wird durch jene Verbindungen gebildet, worin U Methyl oder Ethyl darstellt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (X) wird durch jene Verbindungen gebildet, worin T Methyl oder Ethyl darstellt.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (X) wird durch jene Verbindungen gebildet, worin R₂ und R₂' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen.
Besonders bevorzugt unter den Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (X) und innerhalb des Umfangs der vorstehend erwähnten bevorzugten Untergruppen sind jene Verbindungen, worin der Rest Het Pyridyl, Thiazolyl oder Tetrahydrofuryl darstellt, d.h. unsubstituiert oder einfach oder zweifach mit Halogen substituiert ist, insbesondere 5,6- Dichlorpyridin-3-yl, 6-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorthiazol-5-yl und Tetrahydrofuran-3-yl.
Innerhalb des Umfangs von erwähnten Untergruppen sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin R C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl darstellt und insbesondere geradkettiges oder verzweigtes C₆-C₂₀-Alkyl.
Besonders bevorzugt ist unter Berücksichtigung ihrer biologischen Wirksamkeit jede Verbindung ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen 1.001; 1.008; 1.011; 1.012; 1.013; 1.014; 1.015; 1.018; 1.019; 1.020; 1.021; 1.022; 1.054; 1.055; 1.056; 1.057; 1.058; 1.059; 1.060; 1.061; 1.062; 1.063; 1.064; 1.065; 1.066; 1.067; 1.068; 1.069; 1.070; 1.071; 1.072; 1.073; 1.074; 1.075; 1.076; 1.077; 1.078; 1.079; 1.080; 1.081; 1.082; 1.083; 1.084; 1.085; 1.086 und 1.087.
Parasiten im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind parasitische Arthropoden und von jenen insbesondere blutsaugende Insekten. Insekten der nachstehenden Gattungen sind eingeschlossen: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera und Hymenoptera. Besondere Erwähnung verdienen Schädlinge, die Menschen oder Tiere schädigen, und Überträger, beispielsweise Fliegen, wie Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia caniculadis, Sarcophaga carnaria, Lucilia sericata, Ludlia cuptina, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, Callipora erythrocephala (= Schmeißfliege), Haematobia (= kleine Stechfliege) und Moskitos, und auch blutsaugende Schädlinge, beispielsweise Flöhe, wie Ctenocephalides felis und Ctenocephalides canis (Katzen- und Hundeflöhe), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, Läuse, wie Damalina ovis, Pediculus humanis, Stomoxys calcitrans und Bremsen, wie Stomoxys calcitrans, Haematopota pluvialis, Tabanus nigrovittatus, Chrysops caecutiens, Tabaniden, Tsetsefliege, wie Glossiniaspezies, und beißende Insekten, ganz besonders Kakerlaken, wie Blatella germanica oder Blatta orientalis, Periplaneta americana. Die Parasiten befallen Warmblüter, einschließlich landwirtschaftliche Tiere, wie Kühe, Schweine, Schaf und Ziegen, Geflügel, wie Hennen, Puten und Gänse, die Pelzzuchttiere, wie Nerz, Füchse, Chinchillas, Kaninchen und dergleichen, sowie domestizierte Tiere und Haustiere, wie Katzen und Hunde, und auch Menschen können dem Angriff nicht ausweichen.
Gleichfalls ist Flohbefall von domestizierten Tieren und Haustieren ein Problem für den Tierhalter, für das jetzt nur unbefriedigende Lösungen gefunden werden. Aufgrund des komplizierten Lebenszyklus des Flohs ist keines der bekannten Verfahren zum Bekämpfen von Flöhen vollständig befriedigend, insbesondere da die meisten bekannten Verfahren hauptsächlich auf das Bekämpfen der vollständig erwachsenen Flöhen im Fell des Lebewesens und nicht alle die verschiedenen Jugendstadien der Flöhe in Betracht ziehen, welche nicht nur im Fell des Tieres leben, sondern auch auf dem Boden, auf Teppichen, auf dem Schlafplatz der Tiere, auf Stühlen, im Garten und in allen anderen Plätzen, mit denen das befallene Tier in Kontakt kommt. Flohbehandlung ist im Allgemeinen teuer und muss über einen langen Zeitraum fortgesetzt werden, wobei Erfolg im Allgemeinen nur erreicht wird, wenn die Behandlung nicht nur auf das befallene Lebewesen angewendet wird, beispielsweise den Hund oder die Katze, sondern auch gleichzeitig auf beliebige Plätze, die von dem befallenen Lebewesen häufig aufgesucht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (X) können einzeln oder in Kombination mit anderen Bioziden verwendet werden. Um beispielsweise die Wirkung zu erhöhen, können sie mit Pestiziden mit der gleichen Wirkrichtung kombiniert werden, oder um das Wirkspektrum zu verbreitern, können sie mit Substanzen mit einer anderen Wirkrichtung kombiniert werden. Es kann auch vorteilhaft sein, abweisende Substanzen, so genannte Repellents, zuzusetzen. Wenn es erwünscht ist, das Wirkspektrum für Endoparasiten, beispielsweise Würmer, auszudehnen, werden die Verbindungen der Formel (I) vorteilhaft mit Substanzen mit endoparasitären Eigenschaften kombiniert. Sie können natürlich auch in Kombination mit antibakteriellen Mitteln verwendet werden. Da die Verbindungen der Formel (X) „Adultizide" darstellen, d.h., da sie insbesondere gegen die vollständig ausgewachsenen Stufen der Zielparasiten wirksam sind, kann der Zusatz von Pestiziden, die eher gegen die juvenilen Stufen des Parasiten wirksam sind, vorteilhafter sein, da in der Weise die Mehrheit der Parasiten, die wirtschaftliche Schädigung im großen Maßstab verursachen, erfasst wird. Weiterhin wird ein wesentlicher Beitrag zum Vermeiden der Entwicklung von Resistenz unternommen. Einige Kombinationen können auch zu synergistischen Effekten führen, d.h., die Gesamtmenge an appliziertem Wirkbestandteil kann vermindert werden, was vom ökologischen Standpunkt erwünscht ist. Bevorzugte Gruppen von Kombinationspartnern und insbesondere bevorzugte Kombinationspartner werden nachstehend angegeben, wobei es möglich ist, dass die Kombinationen einen oder mehrere von diesen Partnern zusätzlich zu der Verbindung der Formel (X) umfassen.
Geeignete Mischpartner schließen Biozide, beispielsweise die Insektizide und Acarizide, die nachstehend angeführt sind, welche die verschiedenen Wirkmechanismen aufweisen und dem Fachmann gut bekannt sind, beispielsweise Chitinsyntheseinhibitoren, Wachstumsregulatoren, Wirkbestandteile, die in der gleichen Weise wie die juvenilen Hormone wirken, Wirkbestandteile, die als Adultizide wirken, Breitspektruminsektizide, Breitspektrumacarizide und Nematizide und auch die gut bekannten Anthelmintika und Substanzen, die Insekten und/oder Acarina abweisen, die vorstehend erwähnten Repellantien und Detacher ein.
Nicht begrenzende Beispiele für geeignete Insektizide und Acarizide sind:
(I) Aldicarb;
(II) Azinphosmethyl;
(III) Benfuracarb;
(IV) Bifenthrin;
(V) Buprofezin;
(VI) Carbofuran;
(VII) Dibutylaminothio;
(VIII) Cartap;
(IX) Chlorfluazuron;
(X) Chlorpyrifos;
(XI) Cyfluthrin;
(XII) Lambdacyhalothrin;
(XIII) Alphacypermethrin;
(XIV) Zetacypermethrin;
(XV) Deltamethrin;
(XVI) Diflubenzuron;
(XVII) Endosulfan;
(XVIII) Ethiofencarb;
(XIX) Fenitrothion;
(XX) Fenobucarb;
(XXI) Fenvalerate;
(XXII) Formothion;
(XXIII) Methiocarb;
(XXIV) Heptenophos;
(XXV) Imidacloprid;
(XXVI) Isoprocarb;
(XXVII) Methamidophos;
(XXVIII) Methomyl;
(XXIX) Mevinphos;
(XXX) Parathion;
(XXXI) Parathionmethyl;
(XXXII) Phosalone;
(XXXIII) Pirimicarb;
(XXXIV) Propoxur,
(XXXV) Teflubenzuron;
(XXXVI) Terbufos;
(XXXVII) Triazamate;
(XXXVIII) Abamectin;
(XXXIX) Fenobucarb;
(XL) Tebufenozide;
(XLI) Fipronil;
(XLII) Betacyfluthrin;
(XLIII) Silafluofen;
(XLIV) Fenpyroximate;
(XLV) Pyridaben;
(XLVI) Fenazaquin;
(XLVII) Pyriproxyfen;
(XLVIII) Pyrimidifen;
(XLIX) Nitenpyram;
(L) NI-25, Acetamiprid;
(LI) Avermectin B1;
(LII) ein insektenaktiver Extrakt von einer Pflanze;
(LIII) eine Zubereitung, die insektenwirksame Nematoden enthält;
(LIV) eine Zubereitung, die aus Bacillus subtilis erhältlich ist;
(LV) eine Zubereitung, die insektenwirksamen Pilz enthält;
(LVI) eine Zubereitung, die insektenwirksame Viren enthält;
(LVII) AC 303630;
(LVIII) Acephat;
(LIX) Acrinathrin;
(LX) Alanycarb;
(LXI) Alphamethrin;
(LXII) Amitraz;
(LXIII) AZ 60541;
(LXIV) Azinphos A;
(LXV) Azinphos M;
(LXVI) Azocyclotin;
(LXVII) Bendiocarb;
(LXVIII) Bensultap;
(LXIX) Betacyfluthrin;
(LXX) BPMC;
(LXXI) Brofenprox;
(LXXII) Bromophos A;
(LXXIII) Bufencarb;
(LXXIV) Butocarboxime;
(LXXV) Butylpyridaben;
(LXXVI) Cadusafos;
(LXXVII) Carbaryl;
(LXXVIII) Carbophenothion;
(LXXIX) Chloethocarb;
(LXXX) Chlorethoxyfos;
(LXXXI) Chlormephos;
(LXXXII) cis-Resmethrin;
(LXXXIII) Clocythrin;
(LXXXIV) Clofentezin;
(LXXXV) Cyanophos;
(LXXXVI) Cycloprothrin;
(LXXXVII) Cyhexatin;
(LXXXVIII) Demeton M;
(LXXXIX) Demeton S;
(XC) Demeton-S-Methyl;
(XCI) Dichlofenthion;
(XCII) Dicliphos;
(XCIII) Diethion;
(XCIV) Dimethoat;
(XCV) Dimethylvinphos;
(XCVI) Dioxathion;
(XCVII) Edifenphos;
(XCVIII) Emamectin;
(XCIX) Esfenvalerat;
(C) Ethion;
(CI) Ethofenprox;
(CII) Ethoprophos;
(CIII) Etrimphos;
(CIV) Fenamiphos;
(CV) Fenbutatinoxid;
(CVI) Fenothiocarb;
(CVII) Fenpropathrin;
(CVIII) Fenpyrad;
(CIX) Fenthion;
(CX) Fluazinam;
(CXI) Flucycloxuron;
(CXII) Flucythrinat;
(CXIII) Flufenoxuron;
(CXIV) Flufenprox;
(CXV) Fonophos;
(CXVI) Fosthiazat;
(CXVII) Fubfenprox;
(CXVIII) HCH;
(CXIX) Hexaflumuron;
(CXX) Hexythiazox;
(CXXI) Iprobenfos;
(CXXII) Isofenphos;
(CXXIII) Isoxathion;
(CXXIV) Ivermectin;
(CXXV) Lambdacyhalothrin;
(CXXVI) Malathion;
(CXXVII) Mecarbam;
(CXXVIII) Mesulfenphos;
(CXXIX) Metaldehyd;
(CXXX) Metolcarb;
(CXXXI) Milbemectin;
(CXXXII) Moxidectin;
(CXXXIII) Naled;
(CXXXIV) NC 184;
(CXXXV) Omethoat;
(CXXXVI) Oxamyl;
(CXXXVII) Oxydemethon M;
(CXXXVIII) Oxydeprofos;
(CXXXIX) Permethrin;
(CXL) Phenthoat;
(CXLI) Phorat;
(CXLII) Phosmet;
(CXLIII) Phoxim;
(CXLIV) Pirimiphos M;
(CXLV) Pirimiphos A;
(CXLVI) Promecarb;
(CXLVII) Propaphos;
(CXLVIII) Prothiofos;
(CXLIX) Prothoat;
(CL) Pyrachlophos;
(CLI) Pyradaphenthion;
(CLII) Pyresmethrin;
(CLIII) Pyrethrum;
(CLIV) RH 5992;
(CLV) Salithion;
(CLVI) Sehufos;
(CLVII) Sulfotep;
(CLVIII) Sulprofos;
(CLIX) Tebufenpyrad;
(CLX) Tebupirimphos;
(CLXI) Tefluthrin;
(CLXII) Temephos;
(CLXIII) Terbam;
(CLXIV) Tetrachlorvinphos;
(CLXV) Thiafenox;
(CLXVI) Thiodicarb;
(CLXVII) Thiofanox;
(CLXVIII) Thionazin;
(CLXIX) Thuringiensin;
(CLXX) Tralomethrin;
(CLXXI) Triarthen;
(CLXXII) Triazophos;
(CLXXIII) Triazuron;
(CLXXIV) Trichlorfon;
(CLXXV) Triflumuron;
(CLXXVI) Trimethacarb;
(CLXXVII) Vamidothion;
(CLXXVIII) Xylylcarb;
(CLXXIX) YI 5301/5302;
(CLXXX) Zetamethrin;
(CLXXXI) DPX-MP062;
(CLXXXII) RH-2485;
(CLXXXIII) D 2341;
(CLXXXIV) XMC (3,5,-Xylylmethylcarbamat);
(CLXXXV) Iufenuron;
(CLXXXVI) Fluazuron;
(CLXXXVII) Methopren;
(CLXXXVIII) Hydropren;
(CLXXXIX) Fenoxycarb;
(CXC) Chlorfenapyr oder
(CXCI) Spinosad.
Nicht begrenzende Beispiele für geeignete Anthelmintika werden nachstehend erwähnt, wobei einige Beispiele, die zusätzlich eine anthelmintische Wirkung aufweisen, auch eine Insektizide und acarizide Wirkung aufweisen, und in einigen Fällen bereits in der vorstehenden Liste enthalten sind:

(A1) Praziquantel = 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-α]isochinolin
(A2) Closantel = 3,5-Dijod-N-(5-chlor-2-methyl-4-(acyano-4-chlorbenzyl)phenyl]salicylamid
(A3) Triclabendazole = 5-Chlor-6-(2,3-dichlorphenoxy)-2-methylthio-1H-benzimidazol
(A4) Levamisol = L-(-)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1b]thiazol
(A5) Mebendazol = (5-Benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamidsäuremethylester
(A6) Omphalotin = ein makrocyclisches Fermentationsprodukt des Pilzes Omphalotus olearius, beschrieben in WO 97/20857
(A7) Abamectin = Avermectin B1
(A8) Ivermectin = 22,23-Dihydroavermectin B1
(A9) Moxidectin = 5-O-Demethyl-28-deoxy-25-(1,3-dimethyl-1-butenyl)-6,28-epoxy-23-(methoxyimino)milbemycin B
(A10) Doramectin = 25-Cyclohexyl-5-O-demethyl-25-de(1-methylpropyl)avermectin A1a
(A11) Milbemectin = Gemisch von Milbemycin A3 und Milbemycin A4
(A12) Milbemycinoxim = 5-Oxim von Milbemectin Nicht begrenzende Beispiele für geeignete abweisende Substanzen (Repellanzien oder Detacher) sind:
(R1) DEET (N,N-Diethyl-m-toluamid)
(R2) KBR 3023 N-Butyl-2-oxycarbonyl-(2-hydroxy)piperidin
(R3) Cymiazol = N-2,3-Dihydro-3-methyl-l,3-thiazol-2-yliden-2,4-xyliden

Die Mischpartner sind den Experten auf dem Fachgebiet gut bekannt. Die meisten von ihnen werden in verschiedenen Ausgaben des Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London, beschrieben und andere werden in verschiedenen Ausgaben des Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA oder in der Patentliteratur beschrieben. Die nachstehende Liste beschränkt sich daher auf die Angabe einiger Beispiele von Quellen.

(I) 2-Methyl-2-(methylthio)propionaldehyd-O-methylcarbamoyloxim (Aldicarb), von The Pesticide Manual, 11. Aus gabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 26;
(II) S-(3,4-Dihydro-4-oxobenzo-[d]-[1,2,3]-triazin-3-ylmethyl)O,O-dimethyl-phosphorodithioat (Azinphosmethyl), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 67;
(III) Ethyl-N-[2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yloxycarbonyl(methyl)aminothio]-N-isopropyl-β-alaninat (Benfuracarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 96;
(IV) 2-Methylbiphenyl-3-ylmethyl-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-1-enyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Bifenthrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 118;
(V) 2-tert-Butylimino-3-isopropyl-5-phenyl-1,3,5-thiadiazian-4-on (Buprofezin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 157;
(VI) 2,3-Dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl-methylcarbamat (Carbofuran), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 186;
(VII) 2,3-Dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl-(dibutylaminothio)methylcarbämat (Carbosulfan), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 188;
(VIII) S,S'-(2-Dimethylaminotrimethylen)bis(thiocarbamat) (Cartap), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 193;
(IX) 1-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)phenyl]-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff (Chlorfluazuron), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 213;
(X) O,O-Diethyl-O-3,5,6-trichlor-2-pyridylphosphorothioat (Chlorpyrifos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 235;
(XI) (RS)-α-Cyano-4-fluor-3-phenoxybenzyl(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Cyfluthrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 293;
(XII) Gemisch von (S')-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(Z)(1R,3R)-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorpropenyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat und (R)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(Z)-(1R,3R)-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorpropenyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Lambdacyhalothrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 300;
(XIII) Racemat, bestehend aus (S')-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1R,3R)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat und (R)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1S,3S)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Alphacypermethrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 308;
(XIV) Gemisch der Stereoisomeren von (S)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Zetacypermethrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 314;
(XV) (S)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1R,3R)-3-(2,2-dibromvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Deltamethrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 344;
(XVI) (4-Chlorphenyl)-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff (Diflubenzuron), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 395;
(XVII) (1,4,5,6,7,7-Hexachlor-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-ylenbismethylen)sulfit (Endosulfan), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 459;
(XVIII) α-Ethylthio-o-tolylmethylcarbamat (Ethiofencarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 479;
(XIX) O,O-Dimethyl-O-4-vitro-m-tolylphosphorthioat (Fenitrothion), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 514;
(XX) 2-sec-Butylphenylmethylcarbamat (Fenobucarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 516;
(XXI) (RS)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(RS)-2-(4-chlorphenyl)-3-methylbutyrat (Fenvalerat), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 539;
(XXII) S-[Formyl(methyl)carbamoylmethyl]-O,O-dimethylphosphorodithioat (Formothion), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 625;
(XXIII) 4-Methylthio-3,5-xylylmethylcarbamat (Methiocarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 813;
(XXIV) 7-Chlorbicyclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-6-yldimethylphosphat (Heptenophos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 670;
(XXV) 1-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)-N-nitroimidazolidin-2-ylidenamin (Imidacloprid), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 706,
(XXVI) 2-Isopropylphenylmethylcarbamat (Isoprocarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 729;
(XXVII) O,S-Dimethylphosphoramidothioat (Methamidophos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 808;
(XXVIII) S-Methyl-N-(methylcarbamoyloxy)thioacetimidat (Methomyl), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 815;
(XXIX) Methyl-3-(dimethoxyphosphinoyloxy)but-2-enoat (Mevinphos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 844;
(XXX) O,O-Diethyl-O-4-nitrophenylphosphorthioat (Parathion), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 926;
(XXXI) O,O-Dimethyl-O-4-nitrophenylphosphorthioat (Parathionmethyl), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 928;
(XXXII) S-6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ylmethyl-O,O-diethylphosphordithioat (Phosalon), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 963;
(XXXIII) 2-Dimethylamino-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl-dimethylcarbamat (Pirimicarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 985;
(XXXIV) 2-Isopropoxyphenylmethylcarbamat (Propoxur), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1036;
(XXXV) 1-(3,5-Dichlor-2,4-difluorphenyl)-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff (Teflubenzuron), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1158;
(XXXVI) S-tert-Butylthiomethyl-O,O-dimethylphosphordithioat (Terbufos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1165;
(XXXVII) Ethyl-(3-tert-butyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl-thio)acetat (Triazamat), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1224;
(XXXVIII) Abamectin, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 3;
(XXXIX) 2-sec-Butylphenylmethylcarbamat (Fenobucarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 516;
(XL) N-tert-Butyl-N-(4-ethylbenzoyl)-3,5-dimethylbenzohydrazid (Tebufenozide), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1147;
(XLI) (+-)-S-Amino-1-(2,6-dichlor-α,α,α-trifluor-ptolyl)-4-trifluormethylsulfinylpyrazol-3-carbonitril (Fipronil), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 545;
(XLII) (RS)-α-Cyano-4-fluor-3-phenoxybenzyl(1RS,3RS;1RS,3RS)3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Betacyfluthrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 295;
(XLIII) (4-Ethoxyphenyl)-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)propyl](dimethyl)silan (Silafluofen), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1105;
(XLIV) tert-Butyl-(E)-α-(1,3-dimethyl-5-phenoxypyrazol-4-yl-methylenaminooxy)-p-toluat (Fenpyroximate), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 530;
(XLV) 2-tert-Butyl-5-(4-tert-butylbenzylthio)-4-chlor-pyridazin-3(2H)-on (Pyridaben), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1161;
(XLVI) 4-[[4-(1,1-Dimethylphenyl)phenyl]ethoxy]chinazolin (Fenazaquin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 507;
(XLVII) 4-Phenoxyphenyl-(RS)-2-(pyridyloxy)propylether (Pyriproxyfen), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1073;
(XLVIII) 5-Chlor-N-{2-[4-(2-ethoxyethyl)-2,3-dimethylphenoxy]ethyl}-6-ethylpyrimidin-4-amin (Pyrimidifen), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1070;
(XLIX) (E)-N-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)-N-ethyl-N-methyl-2-nitrovinylidendiamin (Nitenpyram), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 880;
(L) (E)-N¹-[(6-Chlor-3-pyridyl)methyl]-N²-cyano-N¹-methylacetamidin (NI-25, Acetamiprid), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 9;
(LI) Avermectin B1, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 3;
(LII) ein insektenwirksamer Extrakt von einer Pflanze, insbesondere (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-Hexahydro-2-isopropenyl-8,9-dimethoxychromeno[3,4-b]furo[2,3-h]chromen-6-on (Rotenone), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1097; und ein Extrakt von Azadirachta indica, insbesondere Azadirachtin, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 59; und
(LIII) eine Zubereitung, die insektenwirksame Nematoden enthält, vorzugsweise Heterorhabditis bacteriophora und Heterorhabditis megidis, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 671; Steinemema feltiae, von The Pesticide Manual, 11. Ausga be (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1115, und Steinemema scapterisci, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1116;
(LIV) eine Zubereitung, die aus Bacillus subtilis erhältlich ist, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 72; oder aus einem Bacillus-thuringiensis-Stamm mit der Ausnahme der Verbindungen, isoliert aus GC91 oder aus NCTC11821; The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 73;
(LV) eine Zubereitung, die insektenwirksamen Pilz, vorzugsweise Verticillium lecanii enthält, aus The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1266; Beauveria brogniartii, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 85; und Beauveria bassiana, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 83;
(LVI) eine Zubereitung, die insektenwirksame Viren, vorzugsweise Neodipddon Sertifer NPV enthält, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1342; Mamestra brassicae NPV, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 759; und Cydia pomonellagranulosis-Virus, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 291;
(CLXXXI) 7-Chlor-2,3,4a,5-tetrahydro-2-[methoxycarbonyl(4-trifluormethoxyphenyl)carbamoyl]indol[1,2e]oxazolin-4a-carboxylat (DPX-MP062, Indoxycarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 453;
(CLXXXII) N'-tert-Butyl-N'-(3,5-dimethylbenzoyl)-3-methoxy-2-methylbenzohydrazid (RH-2485, Methoxyfenozide), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1094; und
(CLXXXIII) (N'-[4-Methoxybiphenyl-3-yl]-hydrazincarbonsäureisopropylester (D 2341), von Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493;
(R2) Book of Abstracts, 212. ACS National Meeting Orlando, Fla., 25. bis 29. August (1996), AGRO-020. Herausgeber: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.

Gemäß den vorstehenden Anmerkungen betrifft ein weiterer wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung Kombinationszubereitungen zum Bekämpfen von Parasiten auf Warmblütern, die zusätzlich zu der Verbindung der Formel (X) mindestens einen weiteren Wirkbestandteil mit der gleichen oder einer verschiedenen Wirkrichtung und mindestens einen physiologisch tolerierbaren Träger umfasst. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf Zwei-Komponenten-Kombinationen beschränkt.
Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung wird Vorzug beispielsweise den nachstehenden Zwei-Komponenten-Kombinationen gegeben, wobei die Zahl in Klammern eine Kombination von vorstehend erwähnten Partnern wiedergibt und die Zahl, die dem Symbol „&" folgt, eine Verbindung aus den nachstehenden Tabellen wiedergibt:
(IX) & 1.001; (IX) & 1.008; (IX) & 1.011; (IX) & 1.012; (IX) & 1.013; (IX) & 1.014; (IX) & 1.015; (IX) & 1.018; (IX) & 1.019; (IX) & 1.020; (IX) & 1.021; (IX) & 1.022; (IX) & 1.054; (IX) & 1.055; (IX) & 1.056; (IX) & 1.057; (IX) & 1.058; (XIII) & 1.001; (XIII) & 1.008; (XIII) & 1.011; (XIII) & 1.012; (XIII) & 1.013; (XIII) & 1.014; (XIII) & 1.015; (XIII) & 1.018; (XIII) & 1.019; (XIII) & 1.020; (XIII) & 1.021; (XIII) & 1.022; (XIII) & 1.054; (XIII) & 1.055; (XIII) & 1.056; (XIII) & 1.057; (XIII) & 1.058; (XIV) & 1.001; (XIV) & 1.008; (XIV) & 1.011; (XIV) & 1.012; (XIV) & 1.013; (XIV) & 1.014; (XIV) & 1.015; (XIV) & 1.018; (XIV) & 1.019; (XIV) & 1.020; (XIV) & 1.021; (XIV) & 1.022; (XIV) & 1.054; (XIV) & 1.055; (XIV) & 1.056; (XIV) & 1.057; (XIV) & 1.058; (LI) & 1.001; (LI) & 1.008; (LI) & 1.011; (LI) & 1.012; (LI) & 1.013; (LI) & 1.014; (LI) & 1.015; (LI) & 1.018; (LI) & 1.019; (LI) & 1.020; (LI) & 1.021; (LI) & 1.022; (LI) & 1.054; (LI) & 1.055; (LI) & 1.056; (LI) & 1.057; (LI) & 1.058; (XXV) & 1.001; (XXV) & 1.008; (XXV) & 1.011; (XXV) & 1.012; (XXV) & 1.013; (XXV) & 1.014; (XXV) & 1.015; (XXV) & 1.018; (XXV) & 1.019; (XXV) & 1.020; (XXV) & 1.021; (XXV) & 1.022; (XXV) & 1.054; (XXV) & 1.055; (XXV) & 1.056; (XXV) & 1.057; (XXV) & 1.058; (XXXV) & 1.001; (XXXV) & 1.008; (XXXV) & 1.011; (XXXV) & 1.012; (XXXV) & 1.013; (XXXV) & 1.014; (XXXV) & 1.015; (XXXV) & 1.018; (XXXV) & 1.019; (XXXV) & 1.020; (XXXV) & 1.021; (XXXV) & 1.022; (XXXV) & 1.054; (XXXV) & 1.055; (XXXV) & 1.056; (XXXV) & 1.057; (XXXV) & 1.058; (XXXVIII) & 1.001; (XXXVIII) & 1.008; (XXXVIII) & 1.011; (XXXVIII) & 1.012; (XXXVIII) & 1.013; (XXXVIII) & 1.014; (XXXVIII) & 1.015; (XXXVIII) & 1.018; (XXXVIII) & 1.019; (XXXVIII) & 1.020; (XXXVIII) & 1.021; (XXXVIII) & 1.022; (XXXVIII) & 1.054; (XXXVIII) & 1.055; (XXXVIII) & 1.056; (XXXVIII) & 1.057; (XXXVIII) & 1.058; (XLI) & 1.001; (XLI) & 1.008; (XLI) & 1.011; (XLI) & 1.012; (XLI) & 1.013; (XLI) & 1.014; (XLI) & 1.015; (XLI) & 1.018; (XLI) & 1.019; (XLI) & 1.020; (XLI) & 1.021; (XLI) & 1.022; (XLI) & 1.054; (XLI) & 1.055; (XLI) & 1.056; (XLI) & 1.057; (XLI) & 1.058; (XLVII) & 1.001; (XLVII) & 1.008; (XLVII) & 1.011; (XLVII) & 1.012; (XLVII) & 1.013; (XLVII) & 1.014; (XLVII) & 1.015; (XLVII) & 1.018; (XLVII) & 1.019; (XLVII) & 1.020; (XLVII) & 1.021; (XLVII) & 1.022; (XLVII) & 1.054; (XLVII) & 1.055; (XLVII) & 1.056; (XLVII) & 1.057; (XLVII) & 1.058; (XLIX) & 1.001; (XLIX) & 1.008; XLIX) & 1.011; (XLIX) & 1.012; (XLIX) & 1.013; (XLIX) & 1.014; (XLIX) & 1.015; (XLIX) & 1.018; (XLIX) & 1.019; (XLIX) & 1.020; (XLIX) & 1.021; (XLIX) & 1.022; (XLIX) & 1.054; (XLIX) & 1.055; (XLIX) & 1.056; (XLIX) & 1.057; (XLIX) & 1.058; (LXI) & 1.001; (LXI) & 1.008; (LXI) & 1.011; (LXI) & 1.012; (LXI) & 1.013; (LXI) & 1.014; (LXI) & 1.015; (LXI) & 1.018; (LXI) & 1.019; (LXI) & 1.020; (LXI) & 1.021; (LXI) & 1.022; (LXI) & 1.054; (LXI) & 1.055; (LXI) & 1.056; (LXI) & 1.057; (LXI) & 1.058; (LXII) & 1.001; (LXII) & 1.008; (LXII) & 1.011; (LXII) & 1.012; (LXII) & 1.013; 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(R1) & 1.001; (R1) & 1.008; (R1) & 1.011; (R1) & 1.012; (R1) & 1.013; (R1) & 1.014; (R1) & 1.015; (R1) & 1.018; (R1) & 1.019; (R1) & 1.020; (R1) & 1.021; (R1) & 1.022; (R1) & 1.054; (R1) & 1.055; (R1) & 1.056; (R1) & 1.057; (R1) & 1.058; (R2) & 1.001; (R2) & 1.008; (R2) & 1.011; (R2) & 1.012; (R2) & 1.013; (R2) & 1.014; (R2) & 1.015; (R2) & 1.018; (R2) & 1.019; (R2) & 1.020; (R2) & 1.021; (R2) & 1.022; (R2) & 1.054; (R2) & 1.055; (R2) & 1.056; (R2) & 1.057; (R2) & 1.058; (R3) & 1.001; (R3) & 1.008; (R3) & 1.011; (R3) & 1.012; (R3) & 1.013; (R3) & 1.014; (R3) & 1.015; (R3) & 1.018; (R3) & 1.019; (R3) & 1.020; (R3) & 1.021; (R3) & 1.022; (R3) & 1.054; (R3) & 1.055; (R3) & 1.056; (R3) & 1.057; (R3) & 1.058; (IX) & 1.059; (IX) & 1.060; (IX) & 1.061; (IX) & 1.062; (IX) & 1.063; (IX) & 1.064; (IX) & 1.065; (IX) & 1.066; (IX) & 1.067; (IX) & 1.068; (IX) & 1.069; (IX) & 1.070; .X) & 1.071; (IX) & 1.072; (IX) & 1.073; (IX) & 1.074; (IX) & 1.075; (IX) & 1.076; (IX) & 1.077; (IX) & 1.078; (IX) & 1.079; (IX) & 1.080; (IX) & 1.081; (IX) & 1.082; (IX) & 1.083; (IX) & 1.084; (IX) & 1.085; (IX) & 1.086; (IX) & 1.087; (XIII) & 1.059; (XIII) & 1.060; (XIII) & 1.061; (XIII) & 1.062; (XIIX) & 1.063; (XIII) & 1.064; (XIII) & 1.065; (XIII) & 1.066; (XIII) & 1.067; (XIII) & 1.068; (XIII) & 1.069; (XIII) & 1.070; (XIII) & 1.071; (XIII) & 1.072; (XIII) & 1.073; (XIII) & 1.074; (XIII) & 1.075; (XIII) & 1.076; (XIII) & 1.077; (XIII) & 1.078; (XIII) & 1.079; (XIII) & 1.080; (XIII) & 1.081; (XIII) & 1.082; (XIII) & 1.083; (XIII) & 1.084; (XIII) & 1.085; (XIII) & 1.086; (XIII) & 1.087; (XIV) & 1.059; (XIV) & 1.060; (XIV) & 1.061; (XIV) & 1.062; (XIV) & 1.063; (XIV) & 1.064; (XIV) & 1.065; (XIV) & 1.066; (XIV) & 1.067; (XIV) & 1.068; (XIV) & 1.069; (XIV) & 1.070; (XIV) & 1.071; (XIV) & 1.072; (XIV) & 1.073; (XIV) & 1.079; (XIV) & 1.075; (XIV) & 1.076; (XIV) & 1.077; (XIV) & 1.078; (XIV) & 1.079; (XIV) & 1.080; (XIV) & 1.081; (XIV) & 1.082; (XIV) & 1.083; (XIV) & 1.084; (XIV) & 1.085; (XIV) & 1.086; (XIV) & 1.087; (LI) & 1.059; (LI) & 1.060; (LI) & 1.061; (LI) & 1.062; (LI) & 1.063; (LI) & 1.064; (LI) & 1.065; (LI) & 1.066; (LI) & 1.067; (LI) & 1.068; (LI) & 1.069; (LI) & 1.070; (LI) & 1.071; (LI) & 1.072; (LI) & 1.073; (LI) & 1.074; (LI) & 1.075; (LI) & 1.076; (LI) & 1.077; (LI) & 1.078; (LI) & 1.079; (LI) & 1.080; (LI) & 1.081; (LI) & 1.082; (LI) & 1.083; (LI) & 1.084; (LI) & 1.085; (LI) & 1.086; (LI) & 1.087; (XXV) & 1.059; (XXV) & 1.060; (XXV) & 1.061; (XXV) & 1.062; (XXV) & 1.063; (XXV) & 1.064; (XXV) & 1.065; (XXV) & 1.066; (XXV) & 1.067; (XXV) & 1.068; (XXV) & 1.069; (XXV) & 1.070; (XXV) & 1.071; (XXV) & 1.072; (XXV) & 1.073; (XXV) & 1.074; (XXV) & 1.075; (XXV) & 1.076; (XXV) & 1.077; (XXV) & 1.078; (XXV) & 1.079; (XXV) & 1.080; (XXV) & 1.081; (XXV) & 1.082; (XXV) & 1.083; (XXV) & 1.084; (XXV) & 1.085; (XXV) & 1.086; (XXV) & 1.087; (XXXV) & 1.059; (XXXV) & 1.060; (XXXV) & 1.061; (XXXV) & 1.062; (XXXV) & 1.063; (XXXV) & 1.064; (XXXV) & 1.065; (XXXV) & 1.066; (XXXV) & 1.067; (XXXV) & 1.068; (XXXV) & 1.069; (XXXV) & 1.070; (XXXV) & 1.071; (XXXV) & 1.072; (XXXV) & 1.073; (XXXV) & 1.074; (XXXV) & 1.075; (XXXV) & 1.076; (XXXV) & 1.077; (XXXV) & 1.078; (XXXV) & 1.079; (XXXV) & 1.080; (XXXV) & 1.081; (XXXV) & 1.082; (XXXV) & 1.083; (XXXV) & 1.084; (XXXV) & 1.085; (XXXV) & 1.086; (XXXV) & 1.087; (XXXVIII) & 1.059; (XXXVIII) & 1.060; (XXXVIII) & 1.061; (XXXVIII) & 1.062; (XXXVIII) & 1.063; (XXXVIII) & 1.064; (XXXVIII) & 1.065; (XXXVIII) & 1.066; (XXXVIII) & 1.067; (XXXVIII) & 1.068; (XXXVIII) & 1.069; (XXXVIII) & 1.070; (XXXVIII) & 1.071; (XXXVIII) & 1.072; (XXXVIII) & 1.073; (XXXVIII) & 1.074; (XXXVIII) & 1.075; (XXXVIII) & 1.076; (XXXVIII) & 1.077; (XXXVIII) & 1.078; (XXXVIII) & 1.079; (XXXVIII) & 1.080; (XXXVIII) & 1.081; (XXXVIII) & 1.082; (XXXVIII) & 1.083; (XXXVIII) & 1.084; (XXXVIII) & 1.085; (XXXVIII) & 1.086; (XXXVIII) & 1.087; (XLI) & 1.059; (XLI) & 1.060; (XLI) & 1.061; (XLI) & 1.062; (XLI) & 1.063; (XLI) & 1.064; (XLI) & 1.065; (XLI) & 1.066; (XLI) & 1.067; (XLI) & 1.068; 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(XLIX) & 1.074; (XLIX) & 1.075; (XLIX) & 1.076; (XLIX) & 1.077; (XLIX) & 1.078; (XLIX) & 1.079; (XLIX) & 1.080; (XLIX) & 1.081; (XLIX) & 1.082; (XLIX) & 1.083; (XLIX) & 1.084; (XLIX) & 1.085; (XLIX) & 1.086; (XLIX) & 1.087; (LXI) & 1.059; (LXI) & 1.060; (LXI) & 1.061; (LXI) & 1.062; (LXI) & 1.063; (CIX) & 1.064; (LXI) & 1.065; (LXI) & 1.066; (LXI) & 1.067; (LXI) & 1.068; (LXI) & 1.069; (LXI) & 1.070; (LXI) & 1.071; (LXI) & 1.072; (LXI) & 1.073; (LXI) & 1.074; (LXI) & 1.075; (LXI) & 1.076; (LXI) & 1.077; (LXI) & 1.078; (LXI) & 1.079; (LXI) & 1.080; (LXI) & 1.081; (LXI) & 1.082; (LXI) & 1.083; (LXI) & 1.084; (LXI) & 1.085; (LXI) & 1.086; (LXI) & 1.087; (LXII) & 1.059; (LXII) & 1.060; (LXII) & 1.061; (LXII) & 1.062; (LXII) & 1.063; (CIX) & 1.064; (LXII) & 1.065 (LXII) & 1.066; (LXII) & 1.067; (LXII) & 1.068; (LXII) & 1.069; (LXII) & 1.070; (LXII) & 1.071; (LXII) & 1.072; (LXII) & 1.073; (LXII) & 1.074; (LXII) & 1.075; (LXII) & 1.076; (LXII) & 1.077; (LXII) & 1.078 (LXII) & 1.079; (LXII) & 1.080; (LXII) & 1.081; (LXII) & 1.082; (LXII) & 1.083; (LXII) & 1.084; (LXII) & 1.085; (LXII) & 1.086; (LXII) & 1.087; (CIX) & 1.059; (CIX) & 1.060; (CIX) & 1.061; (CIX) & 1.062; (CIX) & 1.063; (CIX) & 1.064; (CIX) & 1.065; (CIX) & 1.066; (CIX) & 1.067; (CIX) & 1.068; (CIX) & 1.069; (CIX) & 1.070; (CIX) & 1.071; (CIX) & 1.072; (CIX) & 1.073; (CIX) & 1.074; (CIX) & 1.075; (CIX) & 1.076; (CIX) & 1.077; (CIX) & 1.078; (CIX) & 1.079; (CIX) & 1.080; (CIX) & 1.081; (CIX) & 1.082; (CIX) & 1.083; (CIX) & 1.084; (CIX) & 1.085; (CIX) & 1.086; (CIX) & 1.087; (CXIII) & 1.059; (CXIII) & 1.060; (CXIII) & 1.061; (CXIII) & 1.062; (CXIII) & 1.063; (CXIII) & 1.064; (CXIII) & 1.065; (CXIII) & 1.066; (CXIII) & 1.067; (CXIII) & 1.068; (CXIII) & 1.069; (CXIII) & 1.070; (CXIII) & 1,071; (CXIII) & 1.072; (CXIII) & 1.073; (CXIII) & 1.074; (CXIII) & 1.075; (CXIII) & 1.076; (CXIII) & 1.077; (CXIII) & 1.078; (CXIII) & 1.079; (CXIII) & 1.080; (CXIII) & 1.081; (CXXII) & 1.082; (CXIII) & 1.083; (CXIII) & 1.084; (CXIII) & 1.085; (CXIII) & 1.086; (CXIII) & 1.087; (CXIX) & 1.059; (CXIX) & 1.060; (CXIX) & 1.061; (CXIX) & 1.062; (CXIX) & 1.063; (CXIX) & 1.064; (CXIX) & 1.065; (CXIX) & 1.066; (CXIX) & 1.067; (CXIX) & 1.068; (CXIX) & 1.069; (CXIX) & 1.070; (CXIX) & 1.071; (CXIX) & 1.072; (CXIX) & 1.073; (CXIX) & 1.074; (CXIX) & 1.075; (CXIX) & 1.076; (CXIX) & 1.077; (CXIX) & 1.078; (CXIX) & 1.079; (CXIX) & 1.080; (CXIX) & 1.081; (CXIX) & 1.082; (CXIX) & 1.083; (CXIX) & 1.084; (CXIX) & 1.085; (CXIX) & 1.086; (CXIX) & 1.087; (CXXIV) & 1.059; (CXXIV) & 1.060; (CXXIV) & 1.061; (CXXIV) & 1.062; (CXXIV) & 1.063; (CXX) IV) & 1.064; (CXXIV) & 1.065; (CXXIV) & 1.066; (CXXIV) & 1.067; (CXXIV) & 1.068; (CXXIV) & 1.069; (CXXIV) & 1.070; (CXXIV) & 1.071; (CXXIV) & 1.072; (CXXIV) & 1.073; (CXXIV) & 1.074; (CXXIV) & 1.076; (CXXIV) & 1.076; (CXXIV) & 1.077; (CXXIV) & 1.078; (CXXIV) & 1.079; (CXXIV) & 1.080; (CXXIV) & 1.081; (CXXIV) & 1.082; (CXXIV) & 1.083; (CXXIV) & 1.084; (CXXIV) & 1.085; (CXXIV) & 1.086; (CXXIV) & 1.087; (CXXXI) & 1.059; (CXXXI) & 1.060; (CXXXI) & 1.061; (CXXXI) & 1.062; (CXXXI) & 1.063; (CXXXI) & 1.064; (CXXXI) & 1.065; (CXXXI) & 1.068; (CXXXI) & 1.067; (CXXXI) & 1.068; (CXXXI) & 1.069; (CXXXI) & 1.070; (CXXXI) & 1.071; (CXXXI) & 1.072; (CXXXI) & 1.073; (CXXXI) & 1.074; (CXXXI) & 1.075; (CXXXI) & 1.07b; (CXXXI) & 1.077; (CXXXI) & 1.078; (CXXXI) & 1.079; (CXXXI) & 1.080; (CXXXI) & 1.081; (CXXXI) & 1.082; (CXXXI) & 1.083; (CXXXI) & 1.084; (CXXXI) & 1.0851 (CXXXI) & 1.086; (CXXXI) & 1.087; (CXXXII) & 1.059; (CXXXII) & 1.060; (CXXXII) & 1.061; (CXXXII) & 1.062; (CXXXII) & 1.063; (CXXXII) & 1,064; (CXXXII) & 1.065; (CXXXII) & 1.066; (CXXXII) & 1,067; (CXXXII) & 1.068; (CXXXII) & 1.069; (CXXXII) & 1.070; (CXXXII) & 1.071; (CXXXII) & 1.072; (CXXXII) & 1.073; (CXXXII) & 1.074; (CXXXII) & 1.075; (CXXXII) & 1.076; (CXXXII) & 1.077; (CXXXII) & 1.078; (CXXXII) & 1.079; (CXXXII) & 1.080; (CXXXII) & 1.081; (CXXXII) & 1.082; (CXXXII) & 1.083; (CXXXII) & 1.084; (CXXXII) & 1.085; (CXXXII) & 1.086; (CXXXII) & 1.087; (CXXXIX) & 1.059; (CXXXIX) & 1.060; (CXXXIX) & 1.061; (CXXXIX) & 1.062; (CXXXIX) & 1.063; (CXXXIX) & 1.064; (CXXXIX) & 1.065; (CXXXIX) & 1.066; (CXXXIX) & 1.067; (CXXXIX) & 1.068; (CXXXIX) & 1.069; (CXXXIX) & 1.070; (CXXXIX) & 1.071; (CXXXIX) & 1.072; (CXXXIX) & 1.073; (CXXXIX) & 1.074; (CXXXIX) & 1.075; (CXXXIX) & 1.076; (CXXXIX) & 1.077; (CXXXIX) & 1.078; (CXXXIX) & 1.079; (CXXXIX) & 1.080; (CXXXIX) & 1.081; (CXXXIX) & 1.082; (CXXXIX) & 1.083; (CXXXIX) & 1.084; (CXXXIX) & 1.085; (CXXXIX) & 1.086; (CXXXIX) & 1.087; (A1) & 1.059; (A1) & 1.060; (A1) & 1.061; (A1) & 1.062; (A1) & 1.063; (A1) & 1.064; (A1) & 1.065; (A1) & 1.066; (A1) & 1.067; (A1) & 1.068; (A1) & 1.069; (A1) & 1.070; (A1) & 1.071; (A1) & 1.072; (A1) & 1.073; (A1) & 1.074; (A1) & 1.075; (A1) & 1.076; (A1) & 1.077; (A1) & 1.078; (A1) & 1.079; (A1) & 1.080; (A1) & 1.081; (A1) & 1.082; (A1) & 1.083; (A1) & 1.084; (A1) & 1.085; (A1) & 1.086; (A1) & 1.087; (A2) & 1.059; (A2) & 1.060; (A2) & 1.061; (A2) & 1.062; (A2) & 1.063; (A2) & 1.064; (A2) & 1.065; (A2) & 1.066; (A2) & 1.067; (A2) & 1.068; (A2) & 1.069; (A2) & 1.070; (A2) & 1.071; (A2) & 1.072; (A2) & 1.073; (A2) & 1.074; (A2) & 1.075; (A2) & 1.076; (A2) & 1.077; (A2) & 1.075; (A2) & 1.079; (A2) & 1.080; (A2) & 1.081; (A2) & 1.082; (A2) & 1.083; (A2) & 1.084; (A2) & 1.085; (A2) & 1.086; (A2) & 1.087; (A3) & 1.059; (A3) & 1.060; (A3) & 1.061; (A3) & 1.062; (A3) & 1.063; (A3) & 1.064; (A3) & 1.065; (A3) & 1.066; (A3) & 1.067; (A3) & 1.068; (A3) & 1.069; (A3) & 1.070; (A3) & 1.071; (A3) & 1.072; (A3) & 1.073; (A3) & 1.074; (A3) & 1.075; (A3) & 1.076; (A3) & 1.077; (A3) & 1.078; (A3) & 1.079; (A3) & 1.080; (A3) & 1.081; (A3) & 1.082; (A3) & 1.083; (A3) & 1.084; (A3) & 1.085; (A3) & 1.086; (A3) & 1.087; (A4) & 1.059; (A4) & 1.060; (A4) & 1.061; (A4) & 1.062; (A4) & 1.063; (A4) & 1.064; (A4) & 1.065; (A4) & 1.066; (A4) & 1.067; (A4) & 1.068; (A4) & 1.069; (A4) & 1.070; (A4) & 1.071; (A4) & 1.072; (A4) & 1.073; (A4) & 1.074; (A4) & 1.075; (A4) & 1.076; (A4) & 1.077; (A4) & 1.078; (A4).& 1.079; (A4) & 1.080; (A4) & 1.081; (A4) & 1.082; (A4) & 1.083; (A4) & 1.084; (A4) & 1.085; (A4) & 1.086; (A4) & 1.087; (A6) & 1.059; (A6) & 1.060; (A6) & 1.061; (A6) & 1.062; (A6) & 1.063; (A6) & 1.064; (A6) & 1.065; (A6) & 1.066; (A6) & 1.067; (A6) & 1.068; (A6) & 1.069; (A6) & 1.070; (A6) & 1,071; (A6) & 1.072; (A6) & 1.073; (A6) & 1.074; (A6) & 1.075; (A6) & 1.076; (A6) & 1.077; (A6) & 1.078; (A6) & 1.079; (A6) & 1.080; (A6) & 1.081; (A6) & 1.082; (A6) & 1.083; (A6) & 1.084; (A6) & 1.085; (A6) & 1.086; (A6) & 1.087; (R2) & 1.059; (R2) & 1.060; (R2) & 1.061; (R2) & 1.062; (R2) & 1.063; (R2) & 1.064; (R2) & 1.065; (R2) & 1.066; (R2) & 1.067; (R2) & 1.068; (R2) & 1.069; (R2) & 1.070; (R2) & 1.071; (R2) & 1.072; (R2) & 1.073; (R2) & 1.074; (R2) & 1.075; (R2) & 1.076; (R2) & 1.077; (R2) & 1.078; (R2) & 1.079; (R2) & 1.080; (R2) & 1.081; (R2) & 1.082; (R2) & 1.083; (R2) & 1.084; (R2) & 1.085; (R2) & 1.086 und (R2) & 1.087. Bevorzugung wird jenen Kombinationen gegeben, worin ein Partner unterstrichen ist.
Das nachstehende Reaktionsschema gibt eine diagrammartige Übersicht über die Herstellung der Verbindungen der Formel (X)
Die Substituenten R, R₁, R₂, R₂', X, T und U, die in dem vorstehenden Schema ausgewiesen sind, sind wie für Formel (X) definiert; W ist eine Abgangsgruppe; Hal ist Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.
Abgangsgruppen W in den Verbindungen der Formeln (VI) und (VIII), die für die Reaktionen geeignet sind, sind aus der Literatur bekannt und werden beispielsweise in Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Band E4 – Kohlensäurederivate (Seiten 149-165), H. Hagemann (Hrsg.), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, beschrieben. Besonders bevorzugte Abgangsgruppen sind Halogen, vorzugsweise Jod oder Chlor, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, Phenoxy, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Imidazol, Triazole und 1-Hydroxybenzotriazol-N-oxyl. Alle Abgangsgruppen, die aliphatische oder aromatische Ringe enthalten, können natürlich an jenen Ringen unsubstituiert oder durch übliche Substituenten substituiert sein.
Die Verbindungen der Formel (XX) sind gleichfalls neu und zeigen ein pestizides Wirkspektrum ähnlich zu jenem der Verbindungen der Formel (X). Die vorliegende Erfindung betrifft auch jene Verbindungen. In den Verbindungen der Formel (XX) bezüglich der Substituenten R₁, R₂, R₂', X, T und U sind die gleichen Substituenten wie jene, die bereits vorstehend für die bevorzugten Untergruppen der Verbindungen der Formel (X) erwähnt wurden, bevorzugt, Hal ist vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Chlor. Im Ergebnis des Hal-Substituenten sind diese neuen Verbindungen ausgezeichnet zur weiteren Derivatisierung und deshalb für die Herstellung von Parasitiziden, beispielsweise die Verbindungen der Formel (X), geeignet.
Die hierin vorstehend und hierin nachstehend erläuterten und beschriebenen Reaktionen werden in einer an sich bekannten Weise, beispielsweise in Abwesenheit oder gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon, ausgeführt, wobei der Vorgang, falls erforderlich, mit Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa –80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise etwa –40°C bis etwa +120°C, insbesondere –20°C bis 40°C und, falls erforderlich, in einem verschlossenen Gefäß unter Druck in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt wird. Besonders vorteilhafte Reaktionsbedingungen für jeden einzelnen Reaktionsschritt können in den nachstehenden Erläuterungen und in den speziellen Herstellungsbeispielen gefunden werden.
Sofern spezielle Bedingungen erwähnt werden, können die Reaktanten im Prinzip miteinander als solche umgesetzt werden, d.h. ohne den Zusatz eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise im geschmolzenen Zustand. Es ist jedoch vorteilhafter, ein inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder ein Gemisch davon zuzusetzen. Beispiele für solche Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, die erwähnt werden können, schließen ein: aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethen; Ester, wie Essigsäureethylester; Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert-Butylmethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethoxydiethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylenglykol oder Glycerin; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Wenn die infrage kommende Reaktion in Gegenwart einer Base ausgeführt wird, können im Überschuss verwendete Basen, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N,N-Diethylanilin, auch als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel dienen. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Säurekatalysators ausgeführt wird, ist es auch möglich, als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel im Überschuss eingesetzte Säuren zu verwenden, beispielsweise starke organische Carbonsäuren, wie unsubstituierte oder substituierte, beispielsweise Halogen-substituierte, C₂-C₄-Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure. Geeignete Lösungsmittel für die infrage kommende Reaktion können den nachstehend angegebenen Beispielen entnommen werden.
Basen, die zur Erleichterung jener Reaktionen geeignet sind, in denen Basenkatalysatoren gegebenenfalls verwendet werden können, sind beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -alkylide, -amide, -alkanolate, -acetate, -carbonate, -dialkylamide oder -alkylsilylamide; Alkylamine, Alkylendiamine, freie oder N-alkylierte, gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide und auch carbocyclische Amine. Beispiele sind Butyllithium, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethanolat, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kalium-tert-butanolat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumbis(trimethylsi-lyl)amid, Calciumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Triethylendiamin, Cyclohexylamin, N-Cyclohexyl-N,N-dimethylamin, N,N-Diethylanilin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Chinuclidin, N-Methylmorpholin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid und auch 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU). Zum Ersetzen von Chlor durch Jod in einer Verbindung der Formel (VI) ist die verwendete Base vorzugsweise Silbercarbonat und das verwendete Reagenz Natriumjodid.
Das Verfahren ist im Einzelnen wie nachstehend: Die Verbindungen der Formel (X) werden durch entweder (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) in einem aprotischen, vorteilhafterweise polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und bei relativ niedrigen Temperaturen mit einer Verbindung der Formel (VIII) oder vorzugsweise (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Säure RCOOH und Isolieren des Endprodukts aus dem Reaktionsgemisch, wobei die Substituenten R, R₁, R₂, R₂', X, T und U wie für Formel (X) definiert sind; W eine Abgangsgruppe darstellt und Hal Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, darstellt, hergestellt. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem wasserfreien Medium und unter Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon, ausgeführt. Die Reaktionen finden innerhalb eines Zeitraums von Minuten bis zu einigen Stunden statt.
Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst die nachstehenden Merkmale: Die Verbindung der Formel (IX) wird zuerst in einem wasserfreien aprotischen polaren Lösungsmittel gelöst, und dann bei einer relativ niedrigen Temperatur, beispielsweise bei Umgebungstemperatur oder niedriger, wird eine äquimolare Menge von einer der geeigneten vorstehend beschriebenen Basen, beispielsweise Natriumhydrid, zugegeben und das Gemisch wird einen geringen Zeitraum weiter bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine äquimolare Menge der Verbindung der Formel (VIII), gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, wird dann in Portionen, beispielsweise durch tropfenweise Zugabe, zugegeben und das Rühren des Reaktionsgemisches wird bei der gleichen niedrigen Temperatur für einen geringen Zeitraum weiter fortgesetzt. Überschüssige Base wird dann neutralisiert und das Reaktionsgemisch wird für einige Minuten länger gerührt und schließlich auf konzentriert. Der Rückstand wird vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, aufgenommen und gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird abgetrennt und über einem Trocknungsmittel, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallsulfat oder -carbonat, vorzugsweise Magnesium- oder Natriumsulfat, getrocknet, auf konzentriert und gereinigt. Ein geeigneter Reinigungsschritt ist Chromatographie, beispielsweise an Kieselgel (Essigsäureethylester:Hexan 1:1). Verbindungen der Formel (X) werden im Allgemeinen in Form von farblosen bis dunkelgelben Ölen, Harzen oder in Form von Feststoffen erhalten. Die Öle und Harze kristallisieren nach einigen Tagen oder Wochen Lagerung, beispielsweise in einem Gefrierschrank, bei etwa –18° bis –25°C. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind relativ niedrige Temperaturen als Temperaturen um rund Raumtemperatur und darunter oder als ein Temperaturbereich von +25°C bis etwa –80°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa –20°C, zu verstehen.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind an sich aus der Literatur bekannt oder können analog zu in der Literatur beschriebenen Beispielen hergestellt werden. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel (IX), worin Het Pyridyl darstellt, das unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituiert ist, zusammen mit deren Herstellung in der europäischen veröffentlichten Beschreibung EP-0302833 beschrieben. Weitere Verbindungen der Formel (IX) werden in den nachstehenden Patentdruckschriften, beispielsweise in europäischen Offenlegungsschriften 285985; 302389, 376279; 471372; 364844; 493369; 381130; 529680; 163855; 375907; 259738; 386565; 383091 und 590425; US-Patenten 5063236; 5302605 und 4742060; und auch in DE-4207604; GB-2228003 und WO 93/24002, offenbart.
Die Verbindungen der Formel (VIII), worin R, R₂ und R₂' wie für Formel (X) definiert sind und W eine der vorstehend erwähnten Abgangsgruppen darstellt, können durch Einführen des Restes RCOO- in eine Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden. Für den Zweck ist es vorteilhaft, eine Suspension einer Verbindung der Formel (VI), worin Hal Jod darstellt, und einer organischen Säure R-COOH, ein Beispiel dafür ist Benzoesäure, und Silbercarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, herzustellen. Die Suspension wird von etwa 50°C bis etwa 100°C für einige Stunden erhitzt und dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser und/oder wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über einem üblichen Trocknungsmittel, wie Magnesium- oder Natriumsulfat, getrocknet. Bei Aufkonzentrierung wird die Verbindung der Formel (VIII) in Form eines Öls oder eines kristallinen Feststoffs erhalten. Es ist im Allgemeinen nicht notwendig, weitere Reinigung vor der Anwendung in dem nächsten Reaktionsschritt auszuführen.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), worin R₂ und R₂' wie für Formel (X) definiert sind, W eine der hierin vorstehend erwähnten Abgangsgruppen darstellt und Hal Jod darstellt, wird durch Ersetzen des Chloratoms in einer Verbindung der Formel (VI), worin Hal Chlor darstellt, durch Jod bewirkt. Für diesen Zweck wird eine Suspension der Verbindung der Formel (VI), worin Hal Chlor darstellt, einer äquimolaren Menge von Natriumjodid und Natriumhydrogencarbonat in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, hergestellt und wird bei etwas erhöhter Temperatur, etwa 40°C, für 12 bis 24 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird aufkonzentriert und Diethylether und Wasser werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit wässriger Kaliumsulfitlösung gewaschen, dann mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über einem üblichen Trocknungsmittel, wie Ma gnesium- oder Natriumsulfat, getrocknet. Nach Aufkonzentrierung wird die Verbindung der Formel (VI) in Form eines farblosen kristallinen Produkts erhalten, das abfiltriert oder von Lösungsmittelrückständen beispielsweise im Vakuum befreit werden kann. Weitere Reinigung vor der Anwendung im nächsten Reaktionsschritt ist nicht notwendig.
Verbindungen der Formel (VI) können durch Auflösen von Verbindungen der Formel (VI), worin R₂ und R₂' wie für Formel (X) definiert sind und W Chlor darstellt, in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer niederen Temperatur, vorteilhafterweise etwa 0°C, unter Zusetzen einer Lösung einer Verbindung der Formel H-W in Portionen und dann Rühren des Reaktionsgemisches bei der niederen Temperatur für etwa 1 bis 3 Stunden, hergestellt werden. Wasser wird dann zugegeben und die organische Phase wird abgetrennt, mit 1N Natriumhydroxidlösung und dann mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über einem Trocknungsmittel, beispielsweise Magnesiumsulfat, getrocknet. Bei Aufkonzentrierung wird die Verbindung der Formel (VI) in Form eines farblosen kristallinen Produkts erhalten, das abfiltriert und im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit werden kann.
Wie in dem vorstehenden Reaktionsschema erläutert, werden die neuen Verbindungen der Formel (XX) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) in einem aprotischen, vorteilhafterweise polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und bei relativ niedrigen Temperaturen mit einer Verbindung der Formel (VI), wobei die Substituenten R₁, R₂, R₂', X, Y, T und U in den Formeln (XX), (IX) und (VI) wie für Formel (I) definiert sind; W eine Abgangsgruppe darstellt und Hal Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und vorzugsweise Chlor oder Jod, darstellt, hergestellt. Die Verbindung der Formel (IX) wird zuerst in einem wasserfreien aprotischen polaren Lösungsmittel gelöst und dann wird bei relativ niedriger Temperatur, beispielsweise bei Umgebungstemperatur oder niedriger, eine äquimolare Menge von einer von den vorstehend beschriebenen geeigneten Basen, beispielsweise Na triumhydrid, zugegeben und das Gemisch wird für einen gewissen Zeitraum weiter bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine äquimolare Menge der Verbindung der Formel (VI), gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, wird dann in Portionen, beispielsweise durch tropfenweise Zugabe, zugegeben und das Rühren des Reaktionsgemisches wird bei der gleichen niedrigen Temperatur etwas länger fortgesetzt. Überschüssige Base wird dann neutralisiert und das Reaktionsgemisch wird einige Minuten länger gerührt und schließlich aufkonzentriert. Der Rückstand wird vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, aufgenommen und gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird abgetrennt und über einem Trocknungsmittel, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallsulfat oder -carbo-nat, vorzugsweise Magnesium- oder Natriumsulfat, getrocknet, aufkonzentriert und gereinigt. Ein geeigneter Reinigungsschritt ist Chromatographie, beispielsweise an Kieselgel (Essigsäureethylester:Hexan 1:1). Die Verbindungen der Formel (XX) werden im Allgemeinen in Form von farblosen bis dunkelgelben Ölen, Harzen oder vorwiegend in Form von Feststoffen erhalten.
Herstellungsbeispiele
Herstellung von Vorbereitungsprodukten
Herstellung von Kohlensäure(chlormethylester)(4-nitrophenylester):
Bei 0°C wird tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 69,6 g 4-Nitrophenol und 39,6 g Pyridin in 500 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 71 g Chlorameisensäurechlormethylester in 1000 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für weitere 2 Stunden gerührt und dann werden 1000 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird unter Verwendung von 250 ml von jeweils 1N NaOH und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₄ ge trocknet. Nach Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel werden 111 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62°C erhalten.
Herstellung von Kohlensäure (jodmethylester)(4-nitrophenylester):
34,8 g Kohlensäure(chlormethylester)(4-nitrophenylester), 45,0 g NaI und 2,52 g NaHCO₃ werden in 350 ml Aceton suspendiert und die erhaltene Suspension wird bei einer Temperatur von 40°C für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat wird aufkonzentriert und der Rückstand wird in 500 ml Diethylether und 100 ml H₂O aufgenommen. Die organische Phase wird mit 100 ml jeweils von gesättigter Kaliumdisulfitlösung und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert. 47,4 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 45-46°C werden erhalten.
Herstellung von Benzoesäure-4-nitrophenoxycarbonyloxymethylester:
0,97 g Kohlensäure (jodmethylester)(4-nitrophenylester), 0, 55 g Benzoesäure und 1,24 g Ag₂CO₃ werden in 30 ml Toluol suspendiert und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 15 ml jeweils H₂O und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert. 0,75 g des gewünschten Produkts werden in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 69-71°C erhalten.
Herstellung von Kohlensäure(chlormethylester)(N-hydroxysuccinimidester):
Bei 0°C wird eine Lösung von 99,3 g N-Hydroxysuccinimid und 55,4 g Pyridin in 250 ml Dichlormethan im Verlauf von 60 Minuten zu einer Lösung von 80,6 g Chlorameisensäurechlormethylester in 750 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für weitere 5 Stunden gerührt und dann 1000 ml H₂O zugegeben. Die organische Phase wird mit 250 ml jeweils 1N NaOH und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel werden 119 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C erhalten.
Herstellung von {1-[(6-Chlorpyridin-3-ylmethyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamidsäure)chlormethylester:
6,35 g Natriumhydrid werden in Portionen bei 0°C unter einer N₂-Atmosphäre zu einer Lösung von 65 g N-(6-Chlorpyridin-3-ylmethyl)-N-ethyl-N'-methyl]-2-nitrovinylidendiamin in 300 ml DMF gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde und dann bei –20°C 1h gerührt, 50 g Kohlensäure(chlormethylester)(N-hydroxysuccinimidester), gelöst in 200 ml DMF, werden tropfenweise dazugegeben. Nach einer Stunde bei –20°C werden 250 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung und 300 ml Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 300 ml 1N NaOH, 300 ml Wasser und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wird das Lösungsmittelsystem auf konzentriert und der Rückstand wird bei der Rückflusstemperatur mit 300 ml MeOH gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur werden 33,5 g weißlich-gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143°C erhalten.
Herstellung von Endprodukten
Herstellung von Benzoesäure({1-[(6-chlorpyridin-3-yl-methyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamoyloxy)methylester:
Unter einer N₂-Atmosphäre werden 53 mg NaH zu einer Lösung von 270 mg N-(6-Chlorpyridin-3-ylmethyl)-N-ethyl-N'-methyl]-2-nitrovinylidendiamin in 20 ml DMF gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden bei –20°C 635 mg Benzoesäure-4-nitrophenoxycarbonyloxymethylester, gelöst in 5 ml DMF, tropfenweise zugegeben. Nach 6 Stunden bei –20°C wird 1 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung zugegeben und das Lösungsmittelsystem wird auf konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 25 ml H₂O gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO₉ getrocknet und auf konzentriert und der Rückstand wird an Kieselgel (Essigsäureethylester:Hexan 1:1) chromatographiert. 450 mg weißlich-gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 62-63°C werden erhalten.
Herstellung von 2,2-Dimethylbuttersäure-{1-[(6-chlorpyrydin-3-ylmethvllethvlamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamoyloxy)methylester:
Ein Gemisch von 10,9 g {1-[(6-Chlorpyridin-3-ylmethyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamidsäurechlormethylester, 4,18 g 2,2-Dimethylbuttersäure und 5,39 g Kaliumcarbonat in 125 ml DMF wird bei einer Temperatur von 50°C für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert und 250 ml Diethylether und 250 ml 1N NaOH werden zu dem Filtrat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 250 ml Wasser und 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wird das Lösungsmittelsystem auf konzentriert und der Rückstand wird mit 200 ml Diethylether und 100 ml Hexan gerührt. 11,1 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 79-80°C werden erhalten.
In einer analogen Weise ist es möglich, die nachstehenden in der Tabelle aufgeführten typischen Verbindungen herzustellen.
Typische Verbindungen der Formel (X) werden in Tabellen 1 und 2 aufgeführt, während Tabellen 5 und 6 typische Beispiele für Zwischenprodukte der Formel (XX) angeben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die gezeigten typischen Beispiele begrenzt.
Tabelle 1: Verbindungen der Formel Xa
Tabelle 2: Verbindungen der Formel (Xb)
Weitere typische und interessante Verbindungen der Formel (X) sind:
Tabelle 5: Verbindungen der Formel (XXa)
Tabelle 6: Verbindungen der Formel (XXb)
Es wurde nun gefunden, dass systemische Verabreichung, beispielsweise durch orale, perkutane Verabreichung oder vorzugsweise topische Applikation, beispielsweise in Pour-on-, Spot-on- oder Sprayform, einer Verbindung der Formel (X) in einer wirksamen Menge gegen Insekten drastisch den Befall von Parasiten auf Warmblütern über einen längeren Zeitraum vermindern oder vollständig verhindern kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Langzeitbekämpfung von Parasiten, insbesondere blutsaugenden Insekten, jedoch spezieller die Langzeitbekämpfung von Flöhen.
Die Verbindungen der Formel (X) zeichnen sich unter anderem durch ausgezeichnete Wirkung gegen Flöhe aus, nicht nur erwachsene Flöhe werden schnell getötet, sondern auch über einen Umweg die Jugendstufen der Flöhe. Flohlarven, die an den Floheiern haften, ernähren sich hauptsächlich von den Exkrementen der erwachsenen Flöhe. Da die Verbindungen der Formel (X) gemäß der Erfindung die erwachsenen Flöhe sehr schnell töten, liegen die notwendigen Exkremente nicht vor und die Jugendstufen werden von dem Nährmedium abgeschnitten, sodass sie, bevor sie das Erwachsenenstadium erreichen, absterben.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb vorzugsweise ein Verfahren zum Bekämpfen von Parasiten auf Menschen, domestizierten Tieren, produktivem Viehbestand und Haustieren, welche das Verabreichen systemisch oder vorzugsweise topisch auf den Warmblüter einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (X) oder ein physiologisch tolerierbares Salz davon, umfasst.
Die Langzeitwirkung wird durch die Verbindungen der Formel (X) gemäß der Erfindung unter Anwendung verschiedener Formen der Verabreichung, beispielsweise durch Verabreichen des Wirkbestandteils an das äußerlich oder innerlich in einer formulierten Form zu behandelnde Lebewesen, erreicht. „Formuliert" bedeutet in diesem Fall beispielsweise in Form eines Pulvers, einer Tablette oder Granulaten, in Liposomen oder in einer Kapsel, in Form einer Emulsion, eines Schaums oder eines Sprays, in mikroeingekapselter Form oder in Pour-on- oder Spot-on-Form. Alle oral verabreichbaren Zusammensetzungen können natürlich zusätzlich zu üblichen Formulierungssubstanzen weitere Additive, beispielsweise geeignete Duftstoffe und Geschmacksstoffe, umfassen, die das Wirtslebewesen ermutigen, die Zusammensetzung freiwillig oral zu sich zu nehmen.
Perkutane Verabreichung, beispielsweise durch subkutane oder intramuskuläre Injektion oder als Depotzubereitung in Form eines Implantats und topische Applikation, beispielsweise in Pour-on- oder Spot-on-Form, geben bevorzugte Gegenstände dieser Erfindung unter Berücksichtigung wegen der einfachen Ausführung wieder. Eine weitere Verabreichungsart ist orale Verabreichung, beispielsweise in Form einer Tablette. Perkutane und topische Formen zur Verabreichung sind von besonderem Interesse und geben ausgezeichnete Ergebnisse.
Perkutane Verabreichungsformen schließen beispielsweise subkutane, intramuskuläre und auch intravenöse Verabreichung von injizierbaren Formen ein. Zusätzlich zu üblichen Spritzen mit Nadeln ist es auch möglich, nadellose Hochdruckspritzvorrichtungen zu verwenden.
Pour-on- und Spot-on-Formulierungen sind insbesondere als topische Verabreichungsformen bevorzugt, jedoch kann auch Verabreichung in Form von Sprays, Salben, Lösungen oder Pulvern zweckmäßig sein.
Durch Auswahl einer geeigneten Formulierung ist es möglich, die Fähigkeit der Wirkbestandteile zum Eindringen in das Lebendgewebe des Wirtslebewesens und/oder zum Halten dessen Verfügbarkeit verstärken. Das ist wichtig, wenn beispielsweise eher schlecht lösliche Wirkbestandteile verwendet werden, wobei niedrige Löslichkeit davon Mittel zum Verstärken der Löslichkeit erfordern, da in solchen Fällen das Tierkörperfluid in der Lage sein wird, nur kleine Mengen des Wirkbestandteils mit der Zeit zu lösen.
Um eine stark verzögerte Freisetzung des Wirkbestandteils zu erhalten, kann eine Verbindung der Formel (X) gemäß der Erfindung in einer Matrixformulierung vorliegen, die physikalisch den Wirkbestandteil daran hindert, vorzeitig freigesetzt und ausgeschieden zu werden, und die Bioverfügbarkeit des Wirkbestandteils beibehält. Eine solche Matrixformulierung wird in den Körper beispielsweise intramuskulär oder subkutan injiziert und bleibt dort wie eine Form von Depot, von dem der Wirkbestandteil kontinuierlich abgegeben wird. Solche Matrixformulierungen sind dem Fachmann bekannt, sie sind im Allgemeinen wachsartige halbfeste Substanzen, beispielsweise Pflanzenwachse und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht oder feste Polymerformulierungen, beispielsweise so genannte Mikrokugeln.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkbestandteils aus dem Implantat und somit der Zeitraum, über den das Implantat eine Wirkung zeigt, wird im Allgemeinen durch die Genauigkeit bestimmt, mit der das Implantat geeicht wurde (Menge an Wirkbestandteil in dem Implantat), die Umgebung um das Implantat und die Polymerformulierung, aus der das Implantat hergestellt wurde.
Die Verabreichung von veterinärmedizinischen Zusätzen an Tierfutter ist auf dem Fachgebiet der Tiergesundheit gut bekannt. Es ist üblich, zuerst ein so genanntes Prämix herzustellen, in dem der Wirkbestandteil in einer Flüssigkeit dispergiert ist oder in fein verteilter Form in festen Trägern vorliegt. Das Prämix kann normalerweise etwa 1 bis 800 mg der Verbindung pro kg Prämix in Abhängigkeit von der gewünschten Endkonzentration in der Nahrung umfassen.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (X) durch die Bestandteile der Nahrung hydrolysiert werden können, sollten sie in eine Schutzmatrix, beispielsweise in Gelatine, bevor sie zu dem Prämix gegeben werden, formuliert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich auch den Aspekt des Bekämpfens von Parasiten durch Verabreichen einer Verbindung der Formel (X), die gegen Hydrolyse geschützt wurde, an das Wirtstier mit seiner Nahrung.
Eine Verbindung der Formel (X) gemäß der Erfindung wird vorteilhafterweise in einer Dosis von 0,01 bis 800 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 200 mg/kg, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf das Wirtslebewesen, verabreicht.
Eine gute Dosis, die regelmäßig an das Wirtslebewesen verabreicht werden kann, ist 0,5 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 40 mg/kg, Körpergewicht. Die Verabreichung wird bei geeigneten Intervallen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsmodus und Körpergewicht bewirkt.
Die Gesamtdosis kann für den gleichen Wirkbestandteil von einer Spezies des Lebewesens zu einer weiteren und auch innerhalb einer Spezies von Lebewesen variieren, da sie unter anderem von dem Gewicht, Alter und Zustand des Wirtslebewesens abhängt.
Wenn gemäß der Erfindung verwendet, wird die Verbindung der Formel (X) gemäß der Erfindung normalerweise nicht in reiner Form, sondern vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung, die zusätzlich zu dem Wirkbestandteil Bestandteile umfasst, die die Verabreichung unterstützen, verabreicht, wobei geeignete Bestandteile jene sind, die vom Wirtslebewesen toleriert werden. Es ist natürlich auch möglich, das Bekämpfen der erwachsenen Parasiten gemäß der Erfindung, zusätzlich zu herkömmlichen Verfahren anzuwenden, um die Jugendstadien der Flöhe zu bekämpfen, obwohl das Letztere nicht absolut wesentlich ist.
Solche gemäß der Erfindung zu verabreichende Zusammensetzungen umfassen im Allgemeinen 0,1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 95 Gew.-% einer Verbindung der Formel (X) gemäß der Erfindung und 99,9 bis 1 Gew.-%, insbesondere 99,9 bis 5 Gew.-% eines festen oder flüssigen physiologisch tolerierbaren Trägers, einschließlich 0 bis 25 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 25 Gew.-% eines nicht toxischen Dispersants.
Obwohl kommerzielle Produkte vorzugsweise als Konzentrate formuliert werden, wird der Endverbraucher normalerweise verdünnte Formulierungen anwenden.
Solche Formulierungen können auch Bestandteile, wie Stabilisatoren, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und Klebrigmacher, sowie andere Wirkbestandteile zum Gewinnen spezieller Effekte umfassen.
Die physiologisch tolerierbaren Träger, die aus der veterinärmedizinischen Praxis zur oralen, perkutanen und topischen Verabreichung bekannt sind, können als Formulierungshilfsstoffe verwendet werden. Einige Beispiele werden nachstehend angegeben.
Geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, beispielsweise Laktose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Zellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, und Bindemittel, wie Stärke, Pasten, unter Verwendung von beispielsweise Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylzellulose und/oder, falls erwünscht, Sprengmitteln, wie die vorstehend erwähnten Stärken, auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind insbesondere Fließkonditionierungsmittel und Gleitmittel, beispielsweise Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol. Drageekerne können mit geeigneten gegebenenfalls enterischen Beschichtungen ausgestattet sein, wobei dort unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid oder Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder für die Herstellung von enterischen Beschichtungen Lösungen für geeignete Zellulosezubereitungen, wie Acetalzellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, umfassen. Farbstoffe, Geschmacksmittel oder Pigmente können zu den Tabletten- oder Drageebeschichtungen, beispielsweise für Identifizierungszwecke oder zum Anzeigen verschiedener Dosen des Wirkbestandteils, gegeben werden.
Andere oral verabreichbare Zusammensetzungen sind Hartgelatinekapseln und auch weiche verschlossenen Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit, hergestellt werden. Die Hartgelatinekapseln können den Wirkbestandteil in Form von Granulaten, beispielsweise in Anmischung mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talkum- oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren umfassen. In Weichgelatinekapseln ist der Wirkbestandteil vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fett, Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, zu denen Stabilisatoren gegeben werden können, gelöst oder suspendiert. Vorzug wird unter anderem Kapseln gegeben, die leicht zerbissen oder ohne gekaut zu werden, geschluckt werden können.
Das Pour-on- oder Spot-on-Verfahren umfasst Applizieren der Verbindung der Formel (X) auf einen begrenzten Ort der Haut oder Decke, vorteilhafterweise den Rücken des Halses oder Knochen des Lebewesens. Dies wird beispielsweise durch Applizieren der Pour-on- oder Spot-on-Formulierung unter Anwendung eines Tupfers oder Sprays auf einer relativ kleinen Fläche des Fells, von der der Wirkbestandteil über eine breite Fläche des Fells fast automatisch im Ergebnis der auszubreitenden Bestandteile der Formulierung, unterstützt durch die Bewegungen des Lebewesens, verteilt wird.
Pour-on- oder Spot-on-Formulierungen umfassen vorteilhafterweise Träger, die schnelle Verteilung auf der Oberfläche der Haut und im Fell des Wirtslebewesens unterstützen, und werden im Allgemeinen Sprühöle genannt. Es sind geeigneterweise beispielsweise ölige Lösungen, alkoholische und isopropanolische Lösungen, beispielsweise Lösungen von 2-Octyldodecanol oder Oleylalkohol; Lösungen in Estern von Monocarbonsäuren, wie Myristinsäureisopropylester, Palmitinsäureisopropylester, Laurinsäureoxalsäureester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Laurinsäurehexylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Capronsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈; Lösungen von Estern von Dicarbonsäuren, wie Phthalsäuredibutylester, Isophthalsäurediisopropylester, Adipinsäurediisopropylester, Adipinsäuredi-n-butylester oder Lösungen von Estern von aliphatischen Säuren, beispielsweise Glykolen. Es kann auch vorteilhaft sein, dass ein Dispersionsmittel, das aus der pharmazeuti schen oder kosmetischen Industrie bekannt ist, vorliegt. Beispiele sind Pyrrolidin-2-on, N-Alkylpyrrolidin-2-on, Aceton, Polyethylenglykol und seine Ether und Ester, Propylenglykol oder synthetische Triglyceride.
Die öligen Lösungen schließen beispielsweise Pflanzenöle, wie Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Pinienöl, Leinsamenöl und Rizinusöl, ein. Die Pflanzenöle können auch in epoxydierter Form vorliegen. Es ist auch möglich, Paraffine und Silikonöle anzuwenden.
Im Allgemeinen wird eine Pour-on- oder Spot-on-Formulierung 1 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel (X), 0,1 bis 50 Gew.-% Dispersant und 45 bis 98,9 Gew.-% Lösungsmittel enthalten.
Die Pour-on- oder Spot-on-Verfahren können insbesondere vorteilhafterweise für Herdentiere, wie Rinder, Pferde, Schaf und Schweine, verwendet werden, wo es schwierig oder zeitaufwendig ist, alle Tiere oral oder über Injektion zu behandeln. Aufgrund seiner Einfachheit kann dieses Verfahren natürlich auch für alle anderen Tiere einschließlich domestizierte Tiere und Haustiere verwendet werden und ist insbesondere den Tierhaltern willkommen, weil es häufig ohne die Expertenunterstützung eines Veterinärmediziners ausgeführt werden kann.
Geeignet für die parenterale und perkutane Verabreichung sind ölige Injektionslösungen oder Suspensionen. Hier werden geeignete lipophile Lösungsmittel oder Träger, wie Fettöle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, beispielsweise Ölsäureethylester oder Triglyceride, oder wässrige Injektionslösungen oder Suspensionen, die viskositätserhöhende Substanzen umfassen, beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls Stabilisatoren verwendet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer an sich bekannten Weise, beispielsweise mithilfe von herkömmlichem Vermischen, Granulieren, Konfektionieren, Auflösen oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden. Bei spielsweise können pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung durch Vereinigen des Wirkbestandteils mit festen Trägern, gegebenenfalls Granulieren eines erhaltenen Gemisches und Verarbeiten des Gemisches oder Granulieren, falls erwünscht oder erforderlich, nach dem Zusatz von geeigneten Exzipienten unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen erhalten werden.
Die nachstehenden Beispiele und Patentansprüche erläutern die vorstehend beschriebene Erfindung, begrenzen jedoch ihren Umfang in keiner Weise. Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. In den nachstehenden Formulierungsbeispielen wird der Ausdruck „Verbindung der Formel (X)" verwendet, um eine Verbindung von Tabellen 1 bis 3, insbesondere Benzoesäure-({1-[(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamoyloxy)methylester wiederzugeben.
Formulierungsbeispiele
Beispiel 1
Tabletten, umfassend 25 mg einer Verbindung der Formel (X), können wie nachstehend hergestellt werden.
Zubereitung: Alle festen Bestandteile werden zuerst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschengröße gedrückt. Dann werden der Wirkbestandteil, die Laktose, das Talkum und die Hälfte der Stärke miteinander vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird zu einer siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 100 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Stärkepaste wird zu der Hauptcharge gegeben und das Gemisch wird, falls erforderlich unter Zusatz von Wasser granuliert. Die Granulate werden über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschen größe gedrückt, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zur Bildung von Tabletten, die eine Maschengröße von etwa 6 mm aufweisen und die an beiden Seiten konkav sind, verdichtet.
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Herstellung: Der Wirkbestandteil wird in einem Teil des Öls unter Rühren und gegebenenfalls mildem Erhitzen gelöst und nach Kühlen wird die Lösung zu dem gewünschten Volumen aufgefüllt und durch ein geeignetes 0,22 ml Membranfilter steril filtriert.
Beispiel 5
Es ist auch möglich, die beschriebenen Zusammensetzungen von biologischen Wirksubstanzen oder Additiven, die neutrales Verhalten gegenüber den Verbindungen der Formel (X) zeigen und keine nachteilige Wirkung auf das zu behandelnde Wirtslebewesen ausüben, und auch Mineralsalze oder Vitamine zuzugeben.
Analog zu den beschriebenen Formulierungen von Beispielen 1 bis 8 ist es auch möglich, weitere Zubereitungen mit Wirkbestandteilen der Formel (X) herzustellen.
Beispiel 6
Bekämpfung von adulten Flöhen bei Katzen mithilfe von Pour-on-Applikation
Testprotokoll für jede Testverbindung: Um die Wirksamkeit der Testverbindungen gegen vollständiges Wachstum von Flöhen zu bestimmen, werden vier Gruppen von jeweils zwei Katzen verwendet. Jede Katze ist mit 100 Katzenflöhen [Ctenocephalides felis (Bouche)] befallen und wird mit 20 mg des Wirkbestandteils pro kg Körpergewicht behandelt. Die Behandlung wird durch Applizieren der Formulierung auf eine lokal begrenzte Fläche auf dem Rücken des Katzennackens bewirkt. Während eine Gruppe mit Flöhen befallen ist, jedoch mit einem Placebo behandelt wird, d.h. einer Formulierung ohne Wirkbestandteil, und als Kontrolle dient, wird eine weitere Gruppe mit Nitenpyram als Vergleichssubstanz behandelt; die zwei verbleibenden Gruppen empfangen die Testverbindungen. Bewertung wird in jedem Fall durch Auskämmen der überlebenden Flöhe aus dem Tierfell und Vergleichen der Anzahl gezählter mit der Anzahl der Flöhe der Kontrollgruppe und in der Gruppe, die mit Nitenpyram behandelt ist, ausgeführt. Das Verfahren im Einzelnen ist wie nachstehend: Jede Katze wird mit 100 Flöhen unmittelbar nach Behandlung am Tag 0 infiziert. Am Tag +1 wird jedes Tier gekämmt und die Anzahl an überlebenden Flöhen wird bestimmt; überlebende Flöhe werden dann auf die gleiche Katze gesetzt und nach 24 Stunden das Kämmen und die Bewertung wiederholt. Die nach jenen 24 Stunden noch überlebenden Flöhe kehren nicht zu der Katze zurück. Das beschriebene Verfahren wird dann an Tagen +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42, +49, +56 und +63 wiederholt und auf diese Weise werden die Wirksamkeit und Wirkungsdauer bestimmt. Die Wirksamkeit wird gemäß der nachstehenden Formel bestimmt:
Es wird gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung ausgezeichnete Langzeitwirkung erreichen. Sehr gute Wirkung wird beispielsweise mit Verbindungen Nummern 1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 und 1.022 erhalten. Ein besonders hoher Anteil an Langzeitwirkung wird durch Verbindungen 1.008, 1.011 und 1.012 gezeigt. Vollständige Wirkung (100 % Wirkung) wird über einen Zeitraum von mindestens sieben Wochen beobachtet und nach sieben Wochen fällt die Wirkung schrittweise auf 26 $. Im Vergleich dazu zeigt Nitenpyram vollständige Wirkung (100 Wirksamkeit) nur bei einem Maximum von drei Wochen. In einem weiteren vollständig analogen Test zeigen Verbindungen 1.019, 1.056, 1.057 und 1.058 auch eine genauso ausgezeichnete Langzeitwirkung wie die vorstehend erwähnten Verbindungen.
Bei Hunden verläuft der Test in einer vollständig analogen Weise. Um die Gesamtwirkung und beliebige Nebenwirkungen nach Verabreichung in Form einer Pour-on-Formulierung zu untersuchen, wird Verbindung Nr. 1.008 ausgewählt und an elf Hunden getestet. Das Testprotokoll und die Ergebnisse werden in Beispiel 7 angegeben.
Beispiel 7
Bekämpfung von adulten Flöhen bei Hunden mithilfe von Pour-on-Applikation mit Verbindung-Nr. 1.008 von Tabelle 1
Testprotokoll für jede Testverbindung: Um die Wirksamkeit der Testverbindungen gegen vollständig ausgewachsene Flöhe zu bestimmen, werden drei Gruppen von jeweils drei Hunden (1 männlicher und 2 weibliche Beagle) verwendet; eine Gruppe besteht aus zwei Hunden (2 männliche Beagle) und dient als Kontrollgruppe. Die gesamte Testgruppe besteht aus elf Beaglen zwischen 1 und 3,5 Jahren alt. Jeder Hund ist mit insgesamt 100 Hundeflöhen [Ctenocephalides canis], 50 männlichen und 50 weiblichen, befallen. Gruppe 1 wird mit 2 mg, Gruppe 2 wird mit 10 mg und Gruppe 3 wird mit 20 mg Wirkbestandteil pro kg Körpergewicht behandelt. Die Behandlung wird durch Applizieren der Pour-on-Formulierung auf eine örtlich begrenzte Fläche auf den Rücken des Hundenackens bewirkt. Die vierte Gruppe ist die Kontrollgruppe. Die Letztere ist mit Flöhen befallen, wird jedoch nur mit Placebo behandelt, d.h. eine Formulierung ohne Wirkbestandteil, und dient für Kontrollzwecke. Die Bewertung erfolgt in jedem Fall durch Auskämmen von überlebenden Flöhen aus dem Tierfell und Vergleichen der Anzahl an gezählten mit der Anzahl von Flöhen in der Kontrollgruppe. Das Verfahren im Einzelnen ist wie nachstehend: Nach Behandlung mit der Testformulierung (Tag 0) ist jeder Hund an jedem der folgenden Tage +1, +7, +14, +23, +28, +35, +49, +56, +63, +70, +77, +84 und +98 mit 100 Flöhen befallen. An dem folgenden Tag wird jedes Tier gekämmt und die Anzahl an überlebenden Flöhen wird bestimmt. Die überlebenden Flöhe werden dann auf den gleichen Hund gesetzt und nach 24 Stunden werden das Kämmen und die Bewertung wiederholt. Die Flöhe, die nach weiteren 24 Stunden noch überleben (zweiter Tag nach Befall mit 100 Flöhen), werden nicht zu dem Hund zurückgeführt. Dann an Tagen +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42 usw. wird das beschriebene Verfahren wiederholt und auf diese Weise werden die Wirksamkeit und die Wirkungsdauer bestimmt. Die Wirksamkeit wird unter Anwendung von der in Beispiel 6 angegebenen Formel bestimmt.
79 Tage nach Applikation der Pour-on-Formulierung zeigt die Testverbindung 100 % Wirkung; sie ist noch 98,6 wirksam am Tag 86 und auch noch am Tag 98 setzt sie sich mit 92,3 % wirksam fort. Wohingegen die Hunde von den drei Testgruppen keine Hautreizung oder irgendwelche anderen unerwünschten Nebenwirkungen zeigen, mussten zwei Hunde in der Kontrollgruppe aus dem Testprogramm am Tag 84 entfernt wer den, weil sie schwere Allergiesymptome und Hautreizung im Ergebnis der zahlreichen Flohbisse hatten.
Entsprechende Wirkungen werden auch beobachtet, wenn die Substrate nicht in Pour-on-Form, sondern in Form einer Injektionslösung verabreicht werden.
Beispiel 8
Bekämpfung von adulten Flöhen bei Katzen mithilfe von subkutaner Injektion
Testprotokoll für jede Testverbindung: Um die Wirksamkeit der Testverbindungen gegen vollständig erwachsene Flöhe zu bestimmen, wurden vier Gruppen von jeweils zwei Katzen mit 1,5 bis 4 Jahren Alter verwendet. Jede Katze ist mit 100 Katzenflöhen [Ctenocephalides felis (Bouche)] befallen. Zwei Gruppen werden mit 20 mg Wirkbestandteil pro kg Körpergewicht behandelt. Die Behandlung wird durch subkutane Injektion einer Lösung des Wirkbestandteils hinter dem linken Schulterblatt bewirkt. Obwohl eine Gruppe mit Flöhen befallen ist, jedoch nur mit einem Placebo behandelt wird, d.h. einer Formulierung ohne Wirkbestandteil, und als eine Kontrolle dient, wird eine weitere Gruppe mit Nitenpyram als Vergleichssubstanz behandelt. Die Bewertung erfolgt in jedem Fall durch Kämmen der überlebenden Flöhe aus dem Tierfell und Vergleich der Anzahl der gezählten mit der Anzahl an Flöhen in der Kontrollgruppe und in der Gruppe, die mit Nitenpyram behandelt ist. Das Verfahren ist im Einzelnen wie nachstehend: Jede Katze ist mit 100 Flöhen unmittelbar nach Behandlung am Tag 0 befallen. Am Tag +1 wird jedes Tier gekämmt und die Anzahl an überlebenden Flöhen wird bestimmt. Die überlebenden Flöhe werden dann auf die gleiche Katze gesetzt und nach 24 Stunden werden das Kämmen und die Bewertung wiederholt. Die nach 24 Stunden noch überlebenden Flöhe werden nicht zu der Katze zurückgeführt. Das beschriebene Verfahren wird dann an Tagen +3, +7, +9, +14, +21 und +28 wiederholt und auf diese Weise wird die Wirksamkeit und Wirkungsdauer bestimmt. Die Wirksamkeit wird unter Anwendung der Vergleichsbeispiele bestimmt.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung ausgezeichnete Langzeitwirkung nach subkutaner Injektion erreichen. Sehr gute Wirkung wird erreicht beispielsweise mit Verbindungen Nummern 1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 und 1.022. Ein besonders hoher Anteil von Langzeitwirkung wird durch Verbindung 1.012 gezeigt. Vollständige Wirkung wird für einen Zeitraum von mindestens 20 Tagen im Vergleich mit 2 Tagen im Fall von Nitenpyram beobachtet. Der analoge Test mit Hunden führt zu absolut vergleichbaren Ergebnissen.
Verbindungen 1.059 bis 1.087 zeigen auch sehr ähnliche Ergebnisse zu jenen, die in Beispielen 6 bis 8 beschrieben wurden.

Claims

Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel (X)
darstellt, worin R₁ -CH₂-Het darstellt; R C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl darstellt, wobei jeder von den Resten unsubstituiert oder mit gleichen oder verschiedenen Substituenten einfach oder mehrfach substituiert ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₆-Halogenalkoxy und Phenyl; oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt, das unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₂₀-Halogenalkoxy und Phenyl; oder Phenyl, Phenoxyphenyl darstellt, wobei jeder davon unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₂₀-Halogenalkoxy; T C₁-C₆-Alkyl darstellt; U Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt; R₂ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt; R₂' Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt und Het Heterocyclyl darstellt, das unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist.
Verbindung der Formel (X) nach Anspruch 1, worin Het in R₁ Pyridyl, Thiazolyl oder Tetrahydrofuryl darstellt, das unsubstituiert oder einfach oder zweifach mit Halogen substituiert ist, und die anderen Substituenten wie für Formel (X) in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel (X) nach Anspruch 2, worin Het in R₁ 5,6-Dichlorpyridin-3-yl, 6-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorthiazol-5-yl oder Tetrahydrofuran-3-yl darstellt und die anderen Substituenten wie für Formel (X) in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel (X) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin U Methyl oder Ethyl darstellt und die anderen Substituenten wie für Formel (X) in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel (X) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin T Methyl oder Ethyl darstellt und die anderen Substituenten wie für Formel (X) in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel (X) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R₂ und R₂' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen und die anderen Substituenten wie für Formel (X) in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel (X) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R geradkettiges oder verzweigtes C₆-C₂₀-Alkyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2,2-Dimethylbuttersäure-{1-[(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamoyloxy)methylester; 2-n-Propylpentansäure-{1-[(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamoyloxy)methylester; 2,2-Dimethylpentansäure-{1-[(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamoyloxy)methylester; n-Heptansäure-{1-[(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamoyloxy)methylester und 1-Methylpentansäure-{1-[(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)ethylamino]-2-nitrovinyl}methylcarbamoyloxy)methylester.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, das umfasst entweder (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)
in einem aprotischen, vorteilhafterweise polaren, Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und bei relativ niedrigen Temperaturen mit einer Verbindung der Formel (VIII)
oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX)
mit einer Säure RCOOH und Isolieren des Endprodukts aus dem Reaktionsgemisch, wobei die Substituenten R, R₁, R₂, R₂', T und U in Formeln RCOOH, (IX) und (VIII) wie für Formel (X) de finiert sind, Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt und W eine geeignete Abgangsgruppe darstellt.
Parasitizide Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (X) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und mindestens einen physiologisch tolerierbaren Träger.
Parasitizide Zusammensetzung nach Anspruch 11, umfassend 0,1 bis 99 Gew.-% einer Verbindung der Formel (X) nach Anspruch 1 und 99,9 bis 1 Gew.-% eines festen oder flüssigen physiologisch tolerierbaren Trägers, einschließlich 0 bis 25 Gew.-% eines nicht toxischen Dispersants.
Parasitizide Zusammensetzung nach entweder Anspruch 11 oder Anspruch 12, die eine Pour-on- oder Spot-on-Formulierung darstellt.
Kombinationszubereitung zum Bekämpfen von Parasiten auf Warmblütern, umfassend zusätzlich zu einer Verbindung der Formel (X) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mindestens einen weiteren Wirkstoff mit der gleichen oder einer anderen Wirkrichtung und mindestens einen physiologisch tolerierbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel (X) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung einer veterinärmedizinischen Zubereitung gegen Parasiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (XX)
worin R₁ -CH₂-Het darstellt; X CH darstellt; T C₁-C₆-Alkyl darstellt; U Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt; R₂ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt; R₂' Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt; Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt und Het Heterocyclyl darstellt, das unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, für die Herstellung von veterinären Arzneistoffen nach Anspruch 1 gegen Parasiten auf Lebewesen.