DE60217099T2

DE60217099T2 - Benzamidoacetonitrilderivate und ihre verwendung als antiparasitika

Info

Publication number: DE60217099T2
Application number: DE60217099T
Authority: DE
Inventors: Pierre Ducray; Jacques Bouvier; Matthias Keller; Corina Bergamin
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-05-15
Filing date: 2002-05-14
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2022-05-15
Also published as: BR0209828A; ZA200308592B; EP1390344A2; RU2284990C2; US20040220055A1; KR20030094406A; CA2447084A1; DE60217099D1; US7705044B2; CN1241907C; WO2002092552A3; CO5540291A2; EP1390344B1; RU2003134179A; WO2002092552A2; AU2002316903B2; NZ529368A; JP4124661B2; ATE349421T1; MXPA03010404A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzamidoacetonitrilverbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Antiparasitika.
Aminoacetonitrilverbindungen mit pestizider, insbesondere insektizider, Wirkung für den Schutz von Pflanzen werden beispielsweise in EP 0 953 565 A2 beschrieben. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die nachstehende Auswahl von Verbindungen der Formel I auch außergewöhnlich gute Wirksamkeit gegen Ekto- und Endoparasiten auf Lebewesen aufweist, wobei sie von Warmblütern und Fischen gut toleriert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb eine Verbindung der Formel
worin
Ar₁ Phenyl darstellt, das entweder unsubstituiert oder in der 4-Position mit Chlor, Fluor, Methyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder 3-Pyridyl oder 2-Thiophenyl darstellt;
Ar₂ Phenyl darstellt, das entweder unsubstituiert oder in der 2-Position mit Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist;
Q₁ CH₂, OCH₂, S, S(O) oder C(O) bedeutet;
Q₂ eine direkte Bindung, C(O) oder S(O₂) bedeutet;
W O oder S bedeutet; und
n 0 ist oder, wenn Q₁ C(O) darstellt und Ar₁ Phenyl darstellt, das unsubstituiert oder wie vorstehend erwähnt substituiert ist, n 0 oder 1 ist.
Bevorzugte Ausführungsformen innerhalb des. Umfangs der Erfindung sind:

(1) eine Verbindung der Formel I, worin Q₁ C(O) darstellt;
(2) eine Verbindung der Formel I, worin W O darstellt;
(3) eine Verbindung der Formel I, worin n 0 ist.

Innerhalb des Zusammenhangs der Erfindung wird besonderer Vorzug den in Tabelle 1 angeführten Verbindungen der Formel I gegeben, und besonders bevorzugt sind jene, die in den Synthesebeispielen genannt werden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist das Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in freier Form bzw. in Salzform, beispielsweise dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
worin W und Ar₂, wie für Formel I angegeben, definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin Ar₁, Q₁, Q₂ und n wie vorstehend für Formel I angegeben definiert sind und X eine Abgangsgruppe darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird und, falls erwünscht, eine Verbindung, die gemäß dem Verfahren oder auf andere Weise in freier Form bzw. in Salzform erhalten wurde, zu einer weiteren Verbindung der Formel I umgewandelt wird, ein Isomerengemisch, das durch dieses Verfahren erhältlich ist, abgetrennt wird, und das gewünschte Isomer isoliert und/oder eine freie Verbindung der Formel I, die gemäß dem Verfahren erhalten wird, in ein Salz umgewandelt wird, oder ein Salz einer Verbindung der Formel I, das gemäß dem Verfahren erhalten wird, in die freie Verbindung der Formel I oder in ein weiteres Salz umgewandelt wird.
Was vorstehend für Salze der Verbindungen I angegeben wurde, gilt analog auch für Salze der hierin vorstehend und hierin nachstehend angeführten Ausgangsmaterialien.
Die Reaktionspartner können miteinander wie sie sind; d.h. ohne den Zusatz von einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. in der Schmelze, umgesetzt werden. Jedoch in den meisten Fällen ist der Zusatz von einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel oder einem Gemisch davon vorteilhaft. Beispiele für solche Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind: aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethen; Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert-Butylmethylether, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylengtycoldimethylether, Dimethoxydiethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Bevorzugte Abgangsgrupppen sind OH, Halogene, Tosylate, Mesylate und Triflate, besonders bevorzugt Halogene, insbesondere Chlor.
Geeignete Basen zum Erleichtern der Reaktion sind z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -acetate, -carbonate, -dialkylamide oder -alkylsilylamide; Alkylamine, Alkylendiamine, gegebenenfalls N-al kylierte, gegebenenfalls ungesättigte Cycloalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide, sowie carbocyclische Amine. Beispielhaft können Natriumhydroxid, -hydrid, -amid, -methanolat, -acetat, -carbonat, Kalium-tert-butanolat, -hydroxid, -carbonat, -hydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-bis(trimethylsilyl)-amid, Calciumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Triethylendiamin, Cyclohexylamin, N-Cyclohexyl-N,N-dimethylamin, N,N-Diethylanilin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Chinuclidin, N-Methylmorpholin, Benzyltrimethylammonumhydroxid, sowie 1,5-Diazabicyclo [5.4.0.] undec-5-en (DBU) erwähnt werden.
Die Reaktion findet in vorteilhafter Weise in einem Temperaturbereich von ca. 0°C bis ca. 150°C, vorzugsweise ca. 20°C bis ca. 100°C, statt.
Salze von Verbindungen I können in bekannter Weise hergestellt werden. Säureadditionssalze sind beispielsweise aus Verbindungen I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagenz erhältlich, und Salze mit Basen sind durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten Ionenaustauschreagenz erhältlich.
Salze von Verbindungen I können durch die üblichen Mittel, Säureadditionssalze beispielsweise durch Behandeln mit einer geeigneten basischen Zusammensetzung oder mit einem geeigneten Ionenaustauschreagenz, und Salze mit Basen beispielsweise durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagenz in die freien Verbindungen I umgewandelt werden.
Salze von Verbindungen I können in andere Salze von Verbindungen I in einer bekannten Weise umgewandelt werden; Säureadditionssalze können beispielsweise in andere Säureadditionssalze, z.B. durch Behandeln eines Salzes mit einer anorganischen Säure, wie Hydrochlorid, mit einem geeigneten Metallsalz, wie Natrium-, Barium- oder Silbersalz, von einer Säure, beispielsweise mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, worin ein erhaltenes anorganisches Salz, bei spielsweise Silberchlorid, unlöslich ist und somit aus dem Reaktionsgemisch ausfällt, umgewandelt werden.
In Abhängigkeit von dem Verfahren und/oder den Reaktionsbedingungen können Verbindungen I mit salzbildenden Eigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
Verbindungen I können auch in Form von ihren Hydraten erhalten werden und/oder können auch andere Lösungsmittel einschließen, die beispielsweise erforderlichenfalls zur Kristallisation von Verbindungen, die in fester Form vorliegen, eingesetzt werden.
Die Verbindungen I und II können in Form von einem der möglichen Isomeren oder als ein Gemisch davon in Abhängigkeit von beispielsweise der Anzahl und der absoluten und relativen Konfiguration von den asymmetrischen Kohlenstoffatomen als reine Isomeren, wie Antipoden und/oder Diastereoisomeren, oder als Isomerengemische, wie als ein Gemisch von Enantiomeren, beispielsweise Racematen, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen; die Erfindung betrifft sowohl die reinen Isomeren als auch alle möglichen Isomerengemische, und wird hierin vorstehend und hierin nachstehend als so auszuführen verstanden, auch wenn stereochemische Einzelheiten nicht in jedem Fall speziell erwähnt werden.
In Abhängigkeit von der Auswahl von Ausgangsmaterialien und Verfahren können Diastereoisomerengemische und Racematgemische von Verbindungen I und II, die durch das Verfahren oder in einer weiteren Weise erhältlich sind, in bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie, auf der Grundlage der physikalisch-chemischen Unterschiede in ihren Komponenten in die reinen Diastereoisomeren oder Racemate getrennt werden.
Die Auftrennung von Gemischen von Enantiomeren, die folglich erhältlich sind, wie Racemate, kann durch bekannte Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Chromatographie an chira len Adsorbentien, beispielsweise Hochdruck-Flüssig-Chromatographie (HPLC) an Acetylcellulose, mit der Unterstützung von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen immobilisierten Enzymen, durch die Bildung von Einschlussverbindungen, beispielsweise unter Verwendung von chiralen Kronenethern, wobei nur ein Enantiomer komplexiert wird, erreicht werden.
Gemäß der Erfindung können neben der Isolierung von entsprechenden Isomerengemischen im Allgemeinen auch bekannte Verfahren von diastereoselektiver oder enantioselektiver Synthese angewendet werden, um reine Diastereoisomeren oder Enantiomeren, beispielsweise durch Ausführen der Verfahren der Erfindung unter Verwendung der Edukte mit entsprechend geeigneter Stereochemie zu erhalten.
Es ist vorteilhaft, das biologisch aktivere Isomer, beispielsweise Enantiomer, oder Isomerengemisch, beispielsweise Enantiomerengemisch, zu isolieren oder zu synthetisieren, vorausgesetzt, dass die einzelnen Komponenten unterschiedliche biologische Wirksamkeit aufweisen.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind die verwendeten Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte vorzugsweise jene, die zu den Verbindungen I, die am Beginn als besonders verwendbar beschrieben wurden, führen.
Die Erfindung betrifft insbesondere das in dem Beispiel beschriebene Herstellungsverfahren.
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, die neu sind und gemäß der Erfindung für die Herstellung von Verbindungen I verwendet werden, sowie deren Verwendung und Verfahren für die Herstellung davon, bilden in ähnlicher Weise einen Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums bemerkenswert und sind wertvolle Wirkbestandteile zur Verwendung bei der Schädlingsbekämpfung, einschließlich insbesondere der Bekämpfung von Endo- und Ekto parasiten bei Lebewesen, wobei sie von Warmblütern und Fischen gut toleriert werden.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden als Ektoparasiten insbesondere Insekten, Milben und Zecken verstanden. Diese schließen Insekten der Gattung ein: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera und Hymenoptera. Besonders zu erwähnende Insekten sind allerdings jene, die Mensch oder Tier belästigen und Pathogene tragen, z.B. Fliegen, wie Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia caniculadis, Sarcophaga carnadia, Lucilla cuprina, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalls, Oestrus ovis, Stomoxys calcitrans, Haematobia irritans und Mücken (Nematocera), wie Culicidae, Simullidae, Psychodidae, aber auch blutsaugende Parasiten, z.B. Flöhe, wie Ctenocephalides felis und Ctenocephalides canis (Katzen- und Hundeflöhe), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, Läuse, wie Damalina ovis, Pediculus humanis, Stechfliegen und Bremsen (Tabanidae), Haematopota spp., wie Haematopota pluvialis, Tabanidea spp., wie Tabanus nigrovittatus, Chrysopsinae spp. wie Chrysops caecutiens, Tsetsefliegen, wie Arten von Glossinia, beißende Insekten, insbesondere Kakerlaken, wie Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Milben, wie Dermanyssus gallinae, Sarcoptes scabiel, Psoroptes ovis und Psorergates spp. und schließlich aber nicht abschließend Zecken. Letztere gehören zur Gattung der Acarina. Bekannte repräsentative Zecken sind z.B. Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius und Ornithodoros und dergleichen, welche bevorzugt Warmblüter befallen, einschließlich landwirtschaftlicher Tiere, wie Kühe, Schweine, Schaf und Ziegen, Geflügel, wie Hennen, Puten und Gänse, die Pelzzuchttiere, wie Nerz, Füchse, Chinchillas, Kaninchen und dergleichen, sowie domestizierte Tiere und Haustiere, wie Katzen und Hunde, und auch Menschen können dem Angriff nicht ausweichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind auch wirksam gegen alle oder einzelne Entwicklungsstufen von Lebewesenschädlingen, die normale Empfindlichkeit zeigen, sowie jene, die Resistenz zeigen, wie Insekten und Mitglieder der Gattung Acarina. Die Insektizide, ovizide und/oder acarizide Wirkung von den erfindungsgemäßen Wirkstoffen kann selbst direkt; d.h. durch Töten der Schädlinge, entweder sofort oder nachdem etwas Zeit vergangen ist, beispielsweise, wenn die Häutung stattgefunden hat, oder durch Zerstören ihrer Eier, oder indirekt, beispielsweise Vermindern der Anzahl von gelegten Eiern und/oder der Brutrate, gute Effizienz, entsprechend einer pestiziden Rate (Mortalität) von mindestens 50 bis 60 %, zeigen.
Die Verbindungen I können auch gegen Hygieneschädlinge, insbesondere der Gattung Diptera, der Familien Sarcophagidae, Anophilidae und Culicidae; den Gattungen Orthoptera, Dictyoptera (beispielsweise der Familie Blattidae) und Hymenoptera (beispielsweise der Familie Formicidae), verwendet werden.
Insbesondere sind die Verbindungen wirksam gegen Helminthen, wobei die endoparasitischen Nematoden und Trematoden die Ursache von schweren Schädigungen von Säugern und Geflügel, beispielsweise Schaf, Schweine, Ziegen, Rinder, Pferde, Esel, Hunde, Katzen, Meerschweinchen und exotischen Vögeln, verursachen können.
Typische Nematoden von dieser Indikation sind: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Coopedia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capilladia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascadis and Parascaris. Die Trematoden schließen insbesondere die Familie von Fasclolideae, insbesondere Fasciola hepatica, ein. Der besondere Vorteil der Verbindungen der Formel I ist deren Wirksamkeit gegen jene Parasiten, die gegen auf Benzimidazol basierende Wirkstoffe resistent sind.
Bestimmte Schädlinge der Spezies Nematodirus, Cooperia und Oesophagostonum befallen den Darmtrakt des Wirtstiers, während andere der Spezies Haemonchus und Ostertagia im Magen parasitisch sind, und jene der Spezies Dictyocaulus in dem Lungengewebe parasitisch sind. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae können in den inneren Zellgeweben und in den Organen, beispielsweise dem Herzen, den Blutgefäßen, den Lymphgefäßen und dem subkutanen Gewebe, vorkommen. Ein besonders bemerkenswerter Parasit ist der Hundeherzwurm, Dirofilaria immitis. Die Verbindungen der Formel I sind sehr wirksam gegen diese Parasiten.
Die Schädlinge, die durch die Verbindungen der Formel I bekämpft werden können, schließen auch jene von der Klasse Cestoda (Bandwürmer), beispielsweise die Familien Mesocestoidae, insbesondere der Gattung Mesocestoides, insbesondere M. lineatus; Dilepidide, insbesondere Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., insbesondere Joyeuxiella pasquali, und Diplopylidium spp., und Taeniidae, insbesondere Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenla sedalis, und Echinocuccus spp., besonders bevorzugt Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinocuccus granulosus und Echinococcus granulosus und Echinococcus multiloculatis, sowie Multiceps multiceps, ein.
Insbesondere werden die Taenia hydatigena, T. pisiformis, T. ovis, T. taeniaeformis, Multiceps multiceps, Joyeuxiella pasquali, Dipylidium caninum, Mesocestoides spp., Echinococcus granulosus und E. multiloculais bekämpft auf oder in Hunden und Katzen, gleichzeitig mit Dirofilaria immitis, Ancylostoma ssp., Toxocara ssp. und/oder Trichuris vulpis. Gleichfalls bevorzugt sind Ctenocephalides felis und/oder C. canis, die gleichzeitig mit den vorstehend erwähnten Nematoden und Cestoden bekämpft werden.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I für die Bekämpfung von humanen pathogenen Parasiten geeignet. Von die sen sind typische Vertreter, die in dem Verdauungstrakt vorkommen, jene der Spezies Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksam gegen Parasiten der Spezies Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa von der Familie der Filariidae, die im Blut, im Gewebe und in verschiedenen Organen erscheinen, und auch gegen Dracunculus und Parasiten der Spezies Strongyloides und Trichinella, die insbesondere den Gastrointestinaltrakt befallen.
Zusätzlich sind die Verbindungen der Formel I auch gegen schädliche und pathogene Pilze auf Pflanzen sowie auf Menschen und Tieren wirksam.
Die gute pestizide Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung entspricht einer Mortalitätsrate von mindestens 50–60 % der erwähnten Schädlinge. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I aufgrund der ausgesprochen langen Wirkungsdauer bemerkenswert.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in unmodifizierter Form oder vorzugsweise zusammen mit den Hilfsmitteln, die üblicherweise auf dem Formulierungsfachgebiet angewendet werden, verwendet und können deshalb in einer bekannten Weise verarbeitet werden, um beispielsweise emulgierbare Konzentrate, direkt verdünnbare Lösungen, verdünnte Emulsionen, lösliche Pulver, Granulate oder Mikroeinkapselungen in Polymersubstanzen zu ergeben. Wie mit den Zusammensetzungen werden die Applikationsverfahren gemäß den vorgesehenen Zielen und den vorherrschenden Umständen ausgewählt.
Die Formulierung, d.h. die Mittel, Zubereitungen oder Zusammensetzungen, die den Wirkbestandteil der Formel I enthalten, oder Kombinationen von diesen Wirkbestandteilen mit anderen Wirkbestandteilen und gegebenenfalls einem festen oder flüssigen Hilfsmittel werden in einer an sich bekannten weise, beispielsweise durch inniges Vermischen und/oder Vermahlen der Wirkbestandteile mit Spreitmitteln, beispielsweise mit Lösungsmitteln, festen Trägern und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (Tensiden), hergestellt.
Die infrage kommenden Lösungsmittel können sein: Alkohole, wie Ethanol, Propanol oder Butanol, und Glycole und deren Ether und Ester, wie Propylenglycol, Dipropylenglycolether, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonomethyl- oder -ethylether, Ketone, wie Cyclohexanon, Isophoron oder Diacetanolalkohol, stark polare Lösungsmittel, wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, oder Wasser, Pflanzenöle, wie Raps-, Rizinus-, Kokosnuss- oder Sojaöl, und auch, falls geeignet, Silikonöle.
Bevorzugte Applikationsformen zur Verwendung bei Warmblütern bei der Bekämpfung von Helminthen schließen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Arzneitrank), Nahrungszusatz, Pulver, Tabletten, einschließlich aufschäumende Tabletten, Boli, Kapseln, Mikrokapseln und Pour-on-Formulierungen, ein, wobei die physiologische Kompatibilität der Formulierungsexzipienten in Betracht gezogen werden muss.
Die Bindemittel für Tabletten und Boli können chemisch modifizierte, polymere natürliche Substanzen sein, die in Wasser oder in Alkohol löslich sind, wie Stärke, Cellulose oder Proteinderivate (beispielsweise Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Proteine, wie Zein, Gelatine und dergleichen), sowie synthetische Polymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, usw. Die Tabletten enthalten auch Füllstoffe (beispielsweise Stärke, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Lactose usw.), Gleitmittel und Zerfallsmittel.
Wenn die Anthelminthika in Form von Nahrungskonzentraten vorliegen, dann sind die verwendeten Träger beispielsweise Kraftfutter, Nahrungszusatz- oder Proteinkonzentrate. Solche Nahrungskonzentrate oder Zusammensetzungen können neben den Wirkbestandteilen auch Zusätze, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vorwiegend Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, oder auch Hormonzuberei tungen, Substanzen mit anabolischer Wirkung oder Substanzen, die das Wachstum fördern, die die Qualität des Fleisches der Schlachttiere beeinflussen und die anderweitig für den Organismus vorteilhaft sind, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen oder die darin enthaltenen Wirkbestandteile der Formel I direkt zu der Nahrung oder zu den Trinktrögen gegeben werden, dann enthält das formulierte Futter oder der Trank die Wirkbestandteile, vorzugsweise in einer Konzentration von ca. 0,0005 bis 0,02 Gewichtsprozent (5–200 ppm).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können einzeln oder in Kombination mit anderen Bioziden verwendet werden. Sie können mit Pestiziden mit der gleichen Wirkungssphäre, z.B. zur Erhöhung der Wirkung oder mit Substanzen mit weiterer Wirkungssphäre, beispielsweise um den Wirkungsbereich zu verbreitern, kombiniert werden. Es kann auch sinnvoll sein, so genannte Repellents zuzusetzen. Wenn der Wirkungsbereich auf Endoparasiten, z.B. Würmer, ausgedehnt werden soll, werden die Verbindungen der Formel I geeigneterweise mit Substanzen mit endoparasitischen Eigenschaften kombiniert. Natürlich können sie auch in Kombination mit antibakteriellen Zusammensetzungen verwendet werden. Da die Verbindungen der Formel I Adultizide sind, d.h. da sie insbesondere gegen das Adultenstadium der Zielparasiten wirksam sind, kann der Zusatz von Pestiziden, die stattdessen die juvenilen Stufen der Parasiten befallen, sehr vorteilhaft sein. Auf diese Weise wird der größte Teil von jenen Parasiten, die einen stark wirtschaftlichen Schaden erzeugen, abgedeckt. Darüber hinaus wird diese Wirkung im Wesentlichen zum Vermeiden der Bildung von Resistenz beitragen. Viele Kombinationen können auch zu synergistischen Effekten führen, d.h. die Gesamtmenge des Wirkbestandteils kann vermindert werden, was vom ökologischen Standpunkt erwünscht ist. Bevorzugte Gruppen von Kombinationspartnern und insbesondere bevorzugte Kombinationspartner werden nachstehend genannt, wobei Kombinationen einen oder mehrere von diesen Partnern zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten können.
Geeignete Partner in dem Gemisch können Biozide, z.B. die Insektizide und Acarizide, mit einem variierenden Wirkmechanismus sein, die im Nachstehenden genannt werden, und dem Fachmann seit langer Zeit bekannt sind, beispielsweise Chitinsyntheseinhibitoren, Wachstumsregulatoren; Wirkbestandteile, die als juvenile Hormone wirken; Wirkbestandteile, die als Adultizide wirken; Breitbandinsektizide, Breitbandacarizide und Nematizide; und auch die gut bekannten Anthelminthika und Insekten- und/oder Acarid-abschreckende Substanzen, die Repellents oder Absonderungsmittel.
Nichtbegrenzende Beispiele für geeignete Insektizide und Acarizide sind:
Nicht begrenzende Beispiele für geeignete Anthelmintika werden nachstehend erwähnt, wobei einige Beispiele, die zusätzlich eine anthelmintische Wirkung aufweisen, auch eine Insektizide und acarizide Wirkung aufweisen, und in einigen Fällen bereits in der vorstehenden Liste enthalten sind:

(A1) Praziquantel = 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-α]isochinolin
(A2) Closantel = 3,5-Dijod-N-[5-chlor-2-methyl-4-(a-cyano-4-chlorbenzyl)phenyl]salicylamid
(A3) Triclabendazol = 5-Chlor-6-(2,3-dichlorphenoxy)-2-methylthio-1H-benzimidazol
(A4) Levamisol = L-(-)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo [2,1b] thiazol
(A5) Mebendazol = (5-Benzoyl-1H-benzimidazal-2-yl)-carbamidsäuremethylester
(A6) Omphalotin = ein makrocyclisches Fermentationsprodukt des Pilzes Omphalotus olearius, beschrieben in WO 97/20857
(A7) Abamectin = Avermectin B1
(A8) Ivermectin = 22,23-Dihydroavermectin B1
(A9) Moxidectin = 5-O-Demethyl-28-desoxy-25-(1,3-di-methyl-1-butenyl)-6,28-epoxy-23-(methoxyimino)milbemycin B
(A10) Doramectin = 25-Cyclohexyl-5-O-desmethyl-25-des(1-methylpropyl)avermectin A1a
(A11) Milbemectin = Gemisch von Milbemycin A3 und Milbemycin A4
(A12) Milbemycinoxim = 5-Oxim von Milbemectin

Nicht begrenzende Beispiele für geeignete abweisende Substanzen (Repellents oder Detacher) sind:

(R1) DEET (N,N-Diethyl-m-toluamid)
(R2) KBR 3023 N-Butyl-2-oxycarbonyl-(2-hydroxy)piperidin
(R3) Cymiazol = N-2,3-Dihydro-3-methyl-1,3-thiazol-2-yliden-2,4-xyliden

Die Mischpartner sind den Experten auf dem Fachgebiet gut bekannt. Die meisten von ihnen werden in verschiedenen Ausgaben des Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London, beschrieben und andere werden in verschiedenen Ausgaben des Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, N. J., USA oder in der Patentliteratur beschrieben. Die nachstehende Liste beschränkt sich daher auf die Angabe einiger Beispiele von Quellen.

(I) 2-Methyl-2-(methylthio)propionaldehyd-O-methylcarbamoyloxim (Aldicarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 26;
(II) S-(3,4-Dihydro-4-oxobenzo-[d]-[1,2,3]-triazin-3-ylmethyl)O,O-dimethyl-phosphorodithioat (Azinphosmethyl), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 67;
(III) Ethyl-N-[2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl-oxycarbonyl(methyl)aminothio]-N-isopropyl-β-alaninat (Benfuracarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 96;
(IV) 2-Methylbiphenyl-3-ylmethyl-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-1-enyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Bifenthrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 118;
(V) 2-tert-Butylimino-3-isopropyl-5-phenyl-1,3,5-thiadiazian-4-on (Buprofezin), von The Pesticide Manual, 11. Aus gabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 157;
(VI) 2,3-Dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl-methylcarbamat (Carbofuran), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 186;
(VII) 2,3-Dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl-(dibutylaminothio)methylcarbamat (Carbosulfan), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 188;
(VIII) S,S'-(2-Dimethylaminotrimethylen)bis(thiocarbamat) (Cartap), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 193;
(IX) 1-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)phenyl]-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff (Chlorfluazuron), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 213;
(X) O,O-Diethyl-O-3,5,6-trichlor-2-pyridylphosphorthioat (Chlorpyrifos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 235;
(XI) (RS)-α-Cyano-4-fluor-3-phenoxybenzyl-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Cyfluthrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 293;
(XII) Gemisch von (S')-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(Z)-(1R,3R)-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorpropenyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat und (R)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(Z)-(1R,3R)-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorpropenyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Lambdacyhalothrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 300;
(XIII) Racemat, bestehend aus (S')-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1R,3R)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat und (R)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1S,3S)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Alphacypermethrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 308;
(XIV) Gemisch der Stereoisomeren von (S)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Zetacypermethrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 314;
(XV) (S)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1R,3R)-3-(2,2-dibromvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Deltamethrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 344;
(XVI) (4-Chlorphenyl)-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff (Diflubenzuron), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 395;
(XVII) (1,4,5,6,7,7-Hexachlor-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-ylenbismethylen)sulfit (Endosulfan), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 459;
(XVIII) α-Ethylthio-o-tolylmethylcarbamat (Ethiofencarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 479;
(XIX) O,O-Dimethyl-O-4-nitro-m-tolylphosphorthioat (Fenitrothion), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997); The British Crop Protection Council, London, Seite 514;
(XX) 2-sec-Butylphenylmethylcarbamat (Fenobucarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 516;
(XXI) (RS)-α-Cyano-3-phenoxybenzyl-(RS)-2-(4-chlorphenyl)-3-methylbutyrat (Fenvalerat), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 539;
(XXII) S-[Formyl(methyl)carbamoylmethyl]-O,O-dimethylphosphorodithioat (Formothion), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 625;
(XXIII) 4-Methylthio-3,5-xylylmethylcarbamat (Methiocarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 813;
(XXIV) 7-Chlorbicyclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-6-yldimethylphosphat (Heptenophos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 670;
(XXV) 1-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)-N-nitroimidazolidin-2-ylidenamin (Imidacloprid), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 706,
(XXVI) 2-Isopropylphenylmethylcarbamat (Isoprocarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 729;
(XXVII) O,S-Dimethylphosphoramidothioat (Methamidophos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 808;
(XXVIII) S-Methyl-N-(methylcarbamoyloxy)thioacetimidat (Methomyl), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 815;
(XXIX) Methyl-3-(dimethoxyphosphinoyloxy)but-2-enoat (Mevinphos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 844;
(XXX) O,O-Diethyl-O-4-nitrophenylphosphorthioat (Parathion), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 926;
(XXXI) O,O-Dimethyl-O-4-nitrophenylphosphorthioat (Parathionmethyl), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 928;
(XXXII) S-6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ylmethyl-O,O-diethylphosphordithioat (Phosalon), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 963;
(XXXIII) 2-Dimethylamino-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl-dimethylcarbamat (Pirimicarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 985;
(XXXIV) 2-Isopropoxyphenylmethylcarbamat (Propoxur), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1036;
(XXXV) 1-(3,5-Dichlor-2,4-difluorphenyl)-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff (Teflubenzuron), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1158;
(XXXVI) S-tert-Butylthiomethyl-O,O-dimethylphosphordithioat (Terbufos), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1165;
(XXXVII) Ethyl-(3-tert-butyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl-thio)acetat (Triazamat), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1224;
(XXXVIII) Abamectin, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 3;
(XXXIX) 2-sec-Butylphenylmethylcarbamat (Fenobucarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 516;
(XL) N-tert-Butyl-N-(4-ethylbenzoyl)-3,5-dimethylbenzohydrazid (Tebufenozid), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1147;
(XLI) (+-)-5-Amino-1-(2,6-dichlor-α,α,α-trifluor-p-tolyl)-4-trifluormethylsulfinylpyrazol-3-carbonitril (Fipronil), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 545;
(XLII) (RS)-α-Cyano-4-fluor-3-phenoxybenzyl(1RS,3RS;1RS,3RS)3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (Betacyfluthrin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 295;
(XLIII) (4-Ethoxyphenyl)-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-propyl](dimethyl)silan (Silafluofen), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1105;
(XLIV) tert-Butyl-(E)-α-(1,3-dimethyl-5-phenoxypyrazol-4-yl-methylenaminooxy)-p-toluat (Fenpyroximat), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 530;
(XLV) 2-tert-Butyl-5-(4-tert-butylbenzylthio)-4-chlorpyridazin-3(2H)-on (Pyridaben), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1161;
(XLVI) 4-[[4-(1,1-Dimethylphenyl)phenyl]ethoxy]chinazolin (Fenazaquin), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 507;
(XLVII) 4-Phenoxyphenyl-(RS)-2-(pyridyloxy)propylether (Pyriproxyfen), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1073;
(XLVIII) 5-Chlor-N-{2-[4-(2-ethoxyethyl)-2,3-dimethylphenoxy]ethyl}-6-ethylpyrimidin-4-amin (Pyrimidifen), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1070;
(XLIX) (E)-N-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)-N-ethyl-N-methyl-2-nitrovinylidendiamin (Nitenpyram), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 880;
(L) (E)-N¹-[(6-Chlor-3-pyridyl)methyl]-N²-cyano-N¹-methylacetamidin (NI-25, Acetamiprid), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 9;
(LI) Avermectin B1, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 3;
(LII) ein insektenwirksamer Extrakt von einer Pflanze, insbesondere (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-Hexahydro-2-isopropenyl-8,9-dimethoxychromeno[3,4-b]furo[2,3-h]chromen-6-on (Rotenon), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1097; und ein Extrakt von Azadirachta indica, insbesondere Azadirachtin, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 59; und
(LIII) eine Zubereitung, die insektenwirksame Nematoden enthält, vorzugsweise Heterorhabditis bacteriophora und Heterorhabditis megidis, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 671; Steinemema feltiae, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1115, und Steinemema scapterisci, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1116;
(LIV) eine Zubereitung, die aus Bacillus subtilis erhältlich ist, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 72; oder aus einem Bacillus-thuringiensis-Stamm mit der Ausnahme der Verbindungen, isoliert aus GC91 oder aus NCTC11821; The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 73;
(LV) eine Zubereitung, die insektenwirksamen Pilz, vorzugsweise Verticillium lecanii, enthält, aus The Pesticide Ma nual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1266; Beauveria brogniartii, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 85; und Beauveria bassiana, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 83;
(LVI) eine Zubereitung, die insektenwirksame Viren, vorzugsweise Neodipddon Sertifer NPV, enthält, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 1342; Mamestra brassicae NPV, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 759; und Cydia-pomonella-granulosis-Virus, von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 291;
(CLXXXI) 7-Chlor-2,3,4a,5-tetrahydro-2-[methoxycarbonyl(4-trifluormethoxyphenyl)carbamoyl]indol[1,2e]oxazolin-4a-carboxylat (DPX-MP062, Indoxycarb), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Protection Council, London, Seite 453;
(CLXXXII) N'-tert-Butyl-N'-(3,5-dimethylbenzoyl)-3-methoxy-2-methylbenzohydrazid (RH-2485, Methoxyfenozid), von The Pesticide Manual, 11. Ausgabe (1997), The British Crop Frotection Council, London, Seite 1094; und
(CLXXXIII) (N'-[4-Methoxybiphenyl-3-yl]-hydrazincarbonsäureisopropylester (D 2341), von Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487–493;
(R2) Bock of Abstracts, 212. ACS national Meeting Orlando, Fla., 25. bis 29. August (1996), AGRO-020. Herausgeber: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.

Gemäß den vorstehenden Anmerkungen betrifft ein weiterer wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung Kombinationszubereitungen zum Bekämpfen von Parasiten auf Warmblütern, die zusätzlich zu der Verbindung der Formel (X) mindestens einen weiteren Wirkbestandteil mit der gleichen oder einer verschiedenen Wirkrichtung und mindestens einen physiologisch tole rierbaren Träger umfasst. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf Zwei-Komponenten-Kombinationen beschränkt.
In der Regel enthalten die erfindungsgemäßen anthelminthischen Zusammensetzungen 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, insbesondere 0,1 bis 95 Gewichtsprozent, Wirkbestandteil der Formel I, Ia oder Gemische davon, 99,9 bis 1 Gewichtsprozent, insbesondere 99,8 bis 5 Gewichtsprozent, von einer festen oder flüssigen Anmischung, einschließlich 0 bis 25 Gewichtsprozent, insbesondere 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, von einem Tensid.
Die Applikation der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auf die zu behandelnden Lebewesen kann topisch, peroral, parenteral oder subkutan stattfinden, wobei die Zusammensetzungen in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, (Tränken), Pulvern, Tabletten, Boli, Kapseln und Pour-on-Formulierungen vorliegen.
Das Pour-on- oder Spot-on-Verfahren besteht im Applizieren der Verbindung der Formel I auf einen speziellen Ort auf der Haut oder des Pelzes, vorteilhafterweise auf den Nacken oder die Wirbelsäule des Lebewesens. Dies findet beispielsweise durch Applizieren mit einem Tupfer oder Sprühen der Pour-on- oder Spot-on-Formulierung auf eine relativ kleine Fläche des Pelzes, von wo der Wirkstoff fast automatisch über breite Flächen des Fells, aufgrund der verbreitenden Natur der Komponenten in der Formulierung, und unterstützt durch die Tierbewegungen verteilt wird.
Pour-on- oder Spot-on-Formulierungen enthalten geeigneterweise Träger, die die schnelle Verteilung über die Hautoberfläche oder in den Pelz des Wirtslebewesen fördert, und werden im Allgemeinen als Spreitöle betrachtet. Geeignete Träger sind z.B. ölige Lösungen; alkoholische und isopropanolische Lösungen, wie Lösungen von 2-Octyldodecanol- oder Oleylalkohol; Lösungen von Estern von Monocarbonsäuren, wie Myristinsäureisopropylester, Palmitinsäureisopropylester, Laurinsäureoxalat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Laurinsäurehexylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Caprin säureester von gesättigten Fettalkoholen mit der Kettenlänge C₁₂-C₁₈; Lösungen von Estern von Dicarbonsäuren, wie Phthalsäuredibutylester, Isophthalsäurediisopropylester, Adipinsäurediisopropylester, Adipinsäure-di-n-butylester und auch Lösungen von Estern von aliphatischen Säuren, beispielsweise Glycole. Es kann vorteilhaft sein, dass zusätzlich ein Dispergiermittel vorliegt, wie eines, das aus der pharmazeutischen oder kosmetischen Industrie bekannt ist. Beispiele sind 2-Pyrrolidon, 2-(N-Alkyl)pyrrolidon, Aceton, Polyethylenglycol und die Ether und Ester davon, Propylenglycol oder synthetische Triglyceride.
Die öligen Lösungen schließen z.B. Pflanzenöle, wie Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Pinienöl, Leinsamenöl oder Rizinusöl, ein. Die Pflanzenöle können auch in epoxidierter Form vorliegen. Paraffine und Silikonöle können auch verwendet werden.
Eine Pour-on- oder Spot-on-Formulierung enthält im Allgemeinen 1 bis 20 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel I, 0,1 bis 50 Gewichtsprozent Dispergiermittel und 45 bis 98,9 Gewichtsprozent Lösungsmittel.
Das Pour-on- oder Spot-on-Verfahren ist insbesondere zur Verwendung bei Herdentieren, wie Rind, Pferde, Schaf oder Schweine, vorteilhaft, wo es schwierig oder zeitaufwändig ist, alle Tiere oral oder durch Injektion zu behandeln. Aufgrund seiner Einfachheit kann dieses Verfahren natürlich auch für alle anderen Lebewesen verwendet werden, einschließlich Heimtiere oder Haustiere, und ist sehr günstig für Tierhalter, weil es häufig ohne die Anwesenheit des spezialisierten Veterinärs ausgeführt werden kann.
Während es bevorzugt ist, kommerzielle Produkte als Konzentrate zu formulieren, wird der Endverbraucher normalerweise verdünnte Formulierungen anwenden.
Solche Zusammensetzungen können auch weitere Zusätze, wie Stabilisatoren, Antischäumungsmittel, Viskositätsregulato ren, Bindemittel oder Klebrigmacher, sowie andere Wirkbestandteile enthalten, um spezielle Effekte zu erreichen.
Anthelminthische Zusammensetzungen dieses Typs, die durch den Endverbraucher verwendet werden, bilden in ähnlicher Weise einen Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
In jedem der erfindungsgemäßen Verfahren zur Schädlingsbekämpfung oder in jeder der erfindungsgemäßen Schädlingsbekämpfungszusammensetzungen können die Wirkbestandteile der Formel I in allen von ihren sterischen Konfigurationen oder in Gemischen davon verwendet werden.
Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zum prophylaktischen Schützen von Warmblütern, insbesondere produktivem Lebendbestand, Haustieren und Begleittieren, insbesondere gegen parasitische Helminthen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Wirkbestandteile der Formel I oder die Wirkbestandteilsformulierungen, die daraus hergestellt werden, an die Lebewesen als Futterzusatz verabreicht werden, oder an die Tränke oder auch in fester oder flüssiger Form, oral oder durch Injektion oder parenteral, ein. Die Erfindung schließt auch die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung zur Verwendung in einem von den Verfahren ein.
Die nachstehenden Beispiele dienen nur zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen, wobei der Begriff Wirkbestandteil eine in Tabelle 1 angeführte Substanz wiedergibt.
Insbesondere werden bevorzugte Formulierungen wie nachstehend hergestellt:
(% = Gewichtsprozent)
Formulierungsbeispiele
Der Wirkbestandteil wird in Methylenchlorid gelöst, auf den Träger gesprüht und das Lösungsmittel anschließend durch Verdampfung unter Vakuum auf konzentriert. Granulate dieser Art können mit dem Tierfutter vermischt werden. 2. Granulat

Wirkbestandteil 3 %

Polyethylenglycol (Mw 200) 3 %

Kaolin 94 %

(Mw = Molekulargewicht)

Der fein vermahlene Wirkbestandteil wird gleichmäßig in einem Mischer zu dem Kaolin gegeben, das mit Polyethylenglycol befeuchtet wurde. Auf diese Weise werden staubfrei beschichtete Granulate erhalten.
3. Tabletten oder Boli

I Methylcellulose wird in Wasser eingerührt. Nachdem das Material gequollen war, wird Kieselsäure eingerührt und das Gemisch homogen suspendiert. Der Wirkbestandteil und die Maisstärke werden vermischt. Die wässrige Suspension wird in dieses Gemisch eingearbeitet und zu einem Teig verknetet. Die erhaltene Masse wird durch ein 12 M Sieb granuliert und getrocknet.
II Alle 4 Exzipienten werden sorgfältig vermischt.
III Die gemäß I und II erhaltenen vorangehenden Gemische werden vermischt und zu Tabletten oder Boli verpresst.

4. Injizierbares A. Öliger Träger (langsame Freisetzung)
Herstellung: Der Wirkbestandteil wird in einem Teil des Öls unter Rühren und, falls erforderlich, unter mildem erhitzen gelöst, dann nach Kühlen, Auffüllen auf das gewünschte Volumen und durch ein geeignetes Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 mm steril filtriert. B. Mit Wasser mischbares Lösungsmittel (mittlerer Freisetzungsgrad)

Wirkbestandteil 0,1–1,0 g

4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan (Glycerinformal) 40 g

1,2-Propandiol auf 100 ml

Wirkbestandteil 0,1–1,0 g

Glycerindimethylketal 40 g

1,2-Propandiol auf 100 ml
Herstellung: Der Wirkbestandteil wird zum Teil in dem Lösungsmittel unter Rühren gelöst, auf das gewünschte Volumen aufgefüllt und durch ein geeignetes Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 mm steril filtriert.
C. Wässriges Solubilisat (schnelle Freisetzung)
Herstellung: Der Wirkbestandteil wird in den Lösungsmitteln und dem Tensid gelöst und mit Wasser zu dem gewünschten Volumen aufgefüllt. Sterilfiltration erfolgt durch ein geeignetes Membranfilter von 0,22 mm Porengröße.
5. Pour on
Die wässrigen Systeme können auch vorzugsweise zur oralen und/oder intraruminalen Applikation verwendet werden.
Die Zusammensetzungen können auch weitere Additive, wie Stabilisatoren, enthalten, beispielsweise, falls geeignet, epoxidierte Pflanzenöle (epoxidiertes Kokosnussöl, Rapsöl oder Sojaöl); Antischaummitel, beispielsweise Silikonöl, Konservierungsmittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Klebrigmacher sowie Düngemittel oder andere Wirkbestandteile zum Erreichen spezieller Effekte.
Weitere biologisch wirksame Substanzen oder Zusätze, die gegenüber den Verbindungen der Formel I neutral sind und die keine schädliche Wirkung auf das zu behandelnde Wirtslebewesen aufweisen, sowie Mineralsalze oder Vitamine können den beschriebenen Zusammensetzungen auch zugesetzt werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sie begrenzen die Erfindung nicht. Der Buchstabe 'h' steht für Stunde.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1: 4-Benzoyl-N-[1-cyano-1-methyl-2-(2-trifluormethylphenoxy)-ethyl]-benzamid
330 mg Benzophenon-4-carbonsäure werden in 6 ml Dichlormethan gelöst, dann werden 283 mg N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 18 mg 4-Dimethylaminopyridin und 222 mg Ethyldiisopropylamin zugegeben und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 300 mg 2-Amino-2-methyl-3-(2-trifluormethylphenoxy)-propionitril werden anschließend zugegeben und das Gemisch weitere 40 Stunden gerührt. Anschließend wird die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer 1 N Salzsäurelösung und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Verdampfung auf konzentriert. Nach Umkristallisation in Diethylether ergibt der Rückstand 372 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 121–123°C.
Die in der nachstehender Tabelle genannten Substanzen können auch analog zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Werte der Schmelzpunkte sind in °C ausgewiesen. Bd bedeutet eine direkte Bindung, sodass "Bd 3-Ar₁" eine Bindung zwischen der 3-Position an dem Phenylring und Ar₁ bedeutet.
TABELLE 1
Biologische Beispiele:
1. In vivo Test auf Trichostrongylus colubriformis und Haemonchus contortus auf Mongolische Wüstenrennmäuse (Meriones unguiculatus) unter Anwendung von peroraler Applikation
Sechs bis acht Wochen alte Mongolische Wüstenrennmäuse werden durch künstliches Füttern mit ca. 2000 Larven im dritten Stadium, jeweils von T. colubriformis und H. contortus, infiziert. 6 Tage nach Infektion werden die Wüstenrennmäuse mit N₂O leicht anästhesiert und durch perorale Applikation mit den Testverbindungen, gelöst in einem Gemisch von 2 Teilen DMSO und 1 Teil Polyethylenglycol (PEG 300), in Mengen von 100, 32 und 10–0,1 mg/kg, behandelt. Am Tag 9 (3 Tage nach Behandlung), wenn das Meiste von dem H. contortus, das noch in dem späten 4. Larvenstadium vorliegt, und das Meiste von dem T. colubriformis unreife Erwachsene sind, werden die Wüstenrennmäuse getötet, um die Würmer zu zählen. Die Wirksamkeit wird als die Prozent Verminderung in der Anzahl von Würmern in jeder Wüstenrennmaus, verglichen mit dem geometrischen Mittel der Anzahl von Würmern von 8 infizierten und unbehandelten Wüstenrennmäusen, berechnet.
Bei diesem Test wird eine starke Verminderung des Nematodenbefalls mit Verbindungen der Formel I, insbesondere aus Tabelle 1, erreicht. Insbesondere bewirken Verbindungen 1.59 und 1.105 eine 100 %ige Verminderung des Trichostrongylus-Befalls auch bei Dosen von 32 mg/kg.
Um die Insektizide und/oder acarizide Wirkung bei den Verbindungen der Formel I auf Lebewesen und Pflanzen zu prüfen, können die nachstehenden Testverfahren angewendet werden.
2. Insektizide Magen-Toxikant-Wirkung auf Spodoptera littoralils
In Töpfen gepflanzte Baumwollpflanzen im 5-Blatt-Stadium werden jeweils mit einer acetonischen/wässrigen Testlö sung, die 1, 3, 12,5 oder 50 ppm der zu testenden Verbindung enthält, besprüht.
Nach Trocknen der Sprühabscheidung werden die Pflanzen mit ca. 30 Larven (L1 Stadium) von Spodoptera littoralis besiedelt. Zwei Pflanzen werden pro Testverbindung und pro Testspezies verwendet. Der Test wird bei ca. 24°C und bei 60 % relativer Luftfeuchtigkeit ausgeführt. Bewertungen und Zwischenbewertungen hinsichtlich sterbender Lebewesen, Larven und Fraßschädigung werden nach 24, 48 und 72 h ausgeführt.
3. Wirkung auf L1 Larven von Lucilia sericata
1 ml einer wässrigen Suspension des zu testenden Wirkstoffs wird mit 3 ml eines speziellen Larvenwachstumsmedium bei ca. 50°C angemischt, sodass ein Homogenisat von entweder 250 oder 125 ppm Wirkbestandteilsgehalt enthalten ist. Ca. 30 Lucilia-Larven (L₁) werden in jeder Teströhrchenprobe verwendet. Nach 4 Tagen wird die Mortalitätsrate bestimmt.
4. Acarizide Wirksamkeit auf Boophilus microplus (Biarra-Stamm)
Ein Stück Klebeband wird horizontal auf einer PVC-Folie befestigt, sodass 10 voll angeschwollene weibliche Zecken von Boophilus microplus (Biarra-Stamm) an ihren Hinterteilen nebeneinander in einer Reihe angeheftet werden können. Unter Anwendung einer Injektionsnadel wird 1 μl von einer Flüssigkeit in jede Zecke eingespritzt. Die Flüssigkeit ist ein 1:1 Gemisch von Polyethylenglycol und Aceton und sie enthält darin gelöst eine bestimmte Menge Wirkbestandteil, ausgewählt aus 1, 0,1 oder 0,01 μg pro Zecke. Den Kontrolllebewesen wird eine Injektion ohne Wirkbestandteil verabreicht. Nach Behandlung werden die Lebewesen unter normalen Bedingungen in einem Insektarium bei ca. 28°C und bei 80 % relativer Luftfeuchtigkeit, bis Eiablage stattfindet und die Larven von den Eiern der Kontrolllebewesen ausgebrütet wurden, gehalten. Die Wirksamkeit einer Testsubstanz wird durch IR₉₀ bestimmt, d.h. eine Bewertung wird bei der Dosierung des Wirkbestandteils, bei der 9 von 10 weiblichen Zecken (= 90 %) Eier legen, die auch nach 30 Tagen unfruchtbar sind, ausgeführt.
5. In vitro Wirksamkeit auf angeschwollenem weiblichem Boophilus microplus (BIARRA):
4 × 10 angeschwollene weibliche Zecken von dem OP-resistenten BIARRA-Stamm werden an einen Klebestreifen geheftet und für 1 Stunde mit einem Baumwollball, der in einer Emulsion oder Suspension der Testverbindung in Konzentrationen von 500, 125, 31 bzw. 8 ppm vollgesogen wurde, bedeckt. Die Bewertung findet 28 Tage später, basierend auf Mortalität, Eiablage und ausgebrüteten Larven, statt.
Ein Hinweis der Wirkung von Testverbindungen wird durch die Anzahl an Weibchen gezeigt, die

– vor dem Eierlegen schnell sterben,
– für einige Zeit ohne Eierlegen überleben,
– Eier legen, wobei keine Embryos gebildet werden,
– Eier legen, wobei Embryos gebildet werden, aus denen keine Larven schlüpfen, und
– Eier legen, wobei sich Embryos bilden, aus denen normalerweise innerhalb 26 bis 27 Tage Larven schlüpfen.

6. Larvizide Wirksamkeit auf Aedes aegypti
Eine ausreichende Menge einer 0,1 %igen acetonischen Lösung des Wirkbestandteils, um eine ausgewählte Konzentration von 10, 3,3 oder 1,6 ppm zu erreichen, wird mittels Pipette auf die Oberfläche von 150 ml Wasser in einen Behälter gegeben. Nach Verdampfung des Acetons wird der Behälter mit ca. 30– 40 3 Tage alten Aedes-Larven bedeckt. Nach 1, 2 und 5 Tagen wird die Mortalität getestet.
7. In vivo Wirksamkeit auf adulte Ctenocephalides felis auf Hauskatzen nach oraler Behandlung
Die Testsubstanzen werden oral an Hauskatzen in einer Gelatinekapsel vor oder nach dem Füttern gegeben, wobei die Dosis zwischen 0,5 und 20 mg/kg variiert. An Tagen 1, 3, 7 und 10 nach Behandlung wird jede Katze 100 Flöhen (ca. 50 männlichen und ca. 50 weiblichen) in Abhängigkeit von dem Ergebnis der vorangehenden Flohbesiedlung ausgesetzt. Die Wirksamkeit (in % Verminderung der Flohzahl) basiert auf der Anzahl von lebenden Flöhen, die nach Vereinigen für 10 Minuten nach einem Tag nach jeder neuen Flohbesiedlung gefunden werden, wobei die Wirksamkeit in % dem arithmetischen Mittel der Anzahl von lebenden Flöhen auf Kontrolllebewesen minus der Anzahl von lebenden Flöhen auf den behandelten Lebewesen, dividiert durch das arithmetische Mittel der Anzahl an lebenden Flöhen auf Kontrolllebewesen und multipliziert mit 100, entspricht.
Die sterbenden Flöhe, die in Katzenkäfigen und durch Kämmen gefunden werden, werden gesammelt, in einen Inkubator bei 28°C und 70 % relativer Luftfeuchtigkeit gegeben und nach 24 Stunden auf Überleben/Mortalität getestet. Wenn die Mehrzahl der sterbenden Flöhe stirbt, wird die Testverbindung als ein Flohadultizid betrachtet, und wenn die Mehrzahl überlebt, zeigt die Testverbindung "Knock-down"-Wirksamkeit.
8. In vivo Wirksamkeit auf erwachsene Ctenocephalides felis auf Hauskatzen nach Spot-on-Behandlung
Die Testsubstanzen werden an Hauskatzen als Spot-on-Behandlung gegeben, wobei die Dosis zwischen 0,5 und 10 mg/kg variiert. An Tagen 1, 3, 7 und 10 nach Behandlung wird jede Katze 100 Flöhen (ca. 50 männlichen und ca. 50 weiblichen) in Abhängigkeit von dem Ergebnis der vorangehenden Flohbesiedlung ausgesetzt.
Die Wirksamkeit (in % Verminderung der Flohzahl) basiert auf der Anzahl an lebenden Flöhen, die nach Kämmen für 10 Minuten an einem Tag nach jeder neuen Flohbesiedlung gefun den werden, wobei die Wirksamkeit in % dem arithmetischen Mittel der Anzahl an lebenden Flöhen auf Kontrolllebewesen minus der Anzahl an lebenden Flöhen auf den behandelten Lebewesen, geteilt durch das arithmetische Mittel der Anzahl an lebenden Flöhen auf Kontrolllebewesen und multipliziert mit 100, entspricht.
Die sterbenden Flöhe, die in Katzenkäfigen und durch Kämmen gefunden werden, werden gesammelt, in einen Inkubator bei 28°C und 70 % relativer Luftfeuchtigkeit gegeben und nach 24 Stunden auf Überleben/Mortalität getestet. Wenn die Mehrzahl der sterbenden Flöhe stirbt, wird die Testverbindung als ein Flohadultizid betrachtet, und wenn die Mehrzahl überlebt, zeigt die Testverbindung "Knock-down"-Wirksamkeit.
9. In vitro Wirksamkeit auf Nymphen von Amblyomma hebraeum
Etwa 5 Nymphen ohne Nahrung werden in ein Polystyrol-Teströhrchen, das 2 ml Testverbindung in Lösung, Suspension oder Emulsion enthält, gegeben.
Nach Eintauchen für 10 Minuten und Schütteln für 2 × 10 Sekunden an einem Vortexmischer werden die Teströhrchen mit einem festen Wattebausch blockiert und rotiert. So schnell, wie sich die gesamte Flüssigkeit durch den Wattebausch vollgesogen hat, wird er auf dem halben Weg in das Teströhrchen gezogen, das sich noch dreht, sodass das Meiste der Flüssigkeit aus dem Wattebausch gequetscht wird und in die untere Petrischale fließt.
Die Teströhrchen werden dann bei Raumtemperatur in einem Raum mit Tageslicht bis zur Bewertung gehalten. Nach 14 Tagen werden die Teströhrchen in ein Becherglas mit siedendem Wasser getaucht. Wenn die Zecken sich in Reaktion auf die Wärme zu bewegen beginnen, ist die Testsubstanz bei der getesteten Konzentration unwirksam; sonst werden die Zecken als tot betrachtet und die Testsubstanzen bei der getesteten Konzen tration als wirksam betrachtet. Alle Substanzen werden in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 100 ppm getestet.
10. Wirkung gegen Dermanyssus gallinae
2 bis 3 ml einer Lösung, die 10 ppm Wirkbestandteil enthält, und ca. 200 Milben (Dermanyssus gallinae) bei verschiedenen Entwicklungsstadien werden zu einem Glasbehälter, der oben offen ist, gegeben. Dann wird der Behälter mit einem Wattebausch verschlossen, 10 Minuten geschüttelt, bis die Milben vollständig feucht sind, und dann schnell umgedreht, sodass die verbleibende Testlösung durch die Watte absorbiert werden kann. Nach 3 Tagen wird die Mortalität der Milben durch Zählen der toten Individuen bestimmt und als Prozentsatz ausgedrückt.
11. Wirkung gegen Musca domestica
Ein Zuckerwürfel wird mit einer Lösung der Testsubstanz in einer derartigen Weise behandelt, dass die Konzentration der Testsubstanz in dem Zucker nach Trocknen über Nacht 250 ppm ist. Der auf diese Weise behandelte Würfel wird auf eine Aluminiumschale mit feuchter Watte gelegt und 10 erwachsene Musca domestica von einem OP-resistenten Stamm, bedeckt mit einem Becherglas, und bei 25°C inkubiert. Die Mortalitätsrate wird nach 24 Stunden bestimmt.

Claims

Verbindung der Formel
worin Ar₁ Phenyl darstellt, das entweder unsubstituiert oder in der 4-Position mit Chlor, Fluor, Methyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder 3-Pyridyl oder 2-Thiophenyl darstellt; Ar₂ Phenyl darstellt, das entweder unsubstituiert oder in der 2-Position mit Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist; Q₁ CH₂, OCH₂, S, S (O) oder C(O) bedeutet; Q₂ eine direkte Bindung, C(O) oder S(O₂) bedeutet; W O oder S bedeutet; und n 0 ist oder, wenn Q₁ C(O) darstellt und Ar₁ Phenyl darstellt, das unsubstituiert oder wie vorstehend erwähnt substituiert ist, n 0 oder 1 ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin Q₁ C(O) darstellt.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin W O darstellt.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n 0 ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 4-Benzoyl-N-(1-cyano-1-methyl-2-(2-trifluormethylphenoxy)-ethyl]-benzamid.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in freier Form bzw. in Salzform, nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel
worin W und Ar₂, wie für Formel I angegeben, definiert sind mit einer Verbindung der Formel
worin Ar₁, Q₁, Q₂ und n wie vorstehend für Formel I angegeben definiert sind und X eine Abgangsgruppe darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird.
Zusammensetzung zur Bekämpfung von Parasiten, die als Wirkbestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zusätzlich zu Trägern und/oder Dispersantien, enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem Verfahren zum Bekämpfen von Parasiten in Warmblütern.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gegen Parasiten in Warmblütern.