ES2255766T3 - Plaguicidas. - Google Patents
Plaguicidas.Info
- Publication number
- ES2255766T3 ES2255766T3 ES99958038T ES99958038T ES2255766T3 ES 2255766 T3 ES2255766 T3 ES 2255766T3 ES 99958038 T ES99958038 T ES 99958038T ES 99958038 T ES99958038 T ES 99958038T ES 2255766 T3 ES2255766 T3 ES 2255766T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- methyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
- A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
- A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
- A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
- A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (X) en el que R1 es -CH2-Het; R es alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C6, no estando substituidos cada uno de esos radicales o estando mono- o poli-substituidos por substituyentes idénticos o diferentes, seleccionándose dichos substituyentes del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y fenilo; o es cicloalquilo C3-C7 que no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C20 y fenilo; o es fenil-fenoxifenilo cada uno de los cuales no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C20; T es alquilo C1-C6; U es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2¿ es hidrógeno o alquilo C1-C6; y Het es heterociclilo que no está substituido o está mono- o poli-substituido por átomos de halógeno idénticos 35diferentes.
Description
Plaguicidas.
La presente invención se refiere a nuevos
plaguicidas de la fórmula (X) posterior que tienen acción mejorada
contra parásitos; a composiciones adecuadas para usar como
parasiticidas que comprenden esos compuestos como ingrediente activo
y a métodos para controlar parásitos que se basan en la
administración de esos compuestos o composiciones, y al uso de
dichos compuestos y composiciones en un método para controlar
parásitos y en la fabricación de plaguicidas para usar contra
parásitos. También se describen productos intermedios de fórmula
(XX) que por sí mismos tienen actividad plaguicida y son
excelentemente adecuados para la preparación de compuestos de
fórmula (X).
Se conocen numerosos plaguicidas que pueden
usarse para controlar parásitos en animales de sangre caliente. El
control se efectúa principalmente mediante dos métodos diferentes;
por medio de la acción de contacto mediante tratamiento tópico y por
lo tanto externo del animal huésped o sistémicamente, es decir,
mediante administración oral, transdérmica o percutánea al animal
huésped e ingestión del ingrediente activo por los parásitos a
través de la sangre del animal huésped.
Están disponibles muchas menos substancias para
uso sistémico que para aplicación tópica, debido a que solo pueden
usarse substancias que tengan una acción sistémica y sean bien
toleradas por el animal huésped.
Compuestos que tienen como elemento estructural
característico la superestructura de fórmula (II)
en la que R_{1}, X, T y U son
como se definen para la fórmula (X) posteriormente aquí, forman una
clase muy interesante de substancias debido a su acción tópica y
sistémica
pronunciada.
Un ejemplo individual relevante es el nitenpiram,
un compuesto de fórmula (III)
El nitenpiram y otros ejemplos de esta clase de
substancias se describen, junto con su preparación, en EP 0 302 389.
Esos compuestos se describen como plaguicidas que tienen una
actividad insecticida muy pronunciada. Ejemplos adicionales de esta
clase de substancias son, por ejemplo, las materias de las
siguientes solicitudes de patente: memorias descriptivas europeas
publicadas Nº 285 985; 302 833; 376 279; 471 372; 364 844; 493 369;
381 130; 529 680; 163 855; 375 907; 259 738; 386 565; 383 091 y 590
425; Patentes de EE.UU. Nº 5 063 236; 5 302 605 y 4 742 060; y
también DE-4 207 604; GB-2 228 003 y
WO 93/24002.
El nitenpiram y otros ejemplos de esta clase de
substancias que tienen dicho elemento estructural de fórmula (II)
son extremadamente eficaces cuando se administran como plaguicidas
de contacto, por ejemplo externamente, es decir tópicamente, a un
animal huésped infestado, donde entran en contacto directo con los
parásitos. Sin embargo, también exhiben una buena acción inmediata
sistémica cuando se administran al animal huésped infestado
oralmente, parenteralmente, a través de inyección o a través de
implante.
La acción, que es pronunciada de por sí, tiene
sin embargo una desventaja grave, ya que se ha encontrado que
mientras que los compuestos tienen una acción inicial alta, su
acción cae rápidamente solo poco tiempo después de la
administración. Esto puede observarse de forma particularmente clara
después de la administración sistémica y puede verificarse mediante
referencia a la biodisponibilidad. Las medidas de los niveles en
sangre muestran que en muchos casos se alcanzan altos niveles en
sangre incluso después de unos pocos minutos o, más raramente,
después de unas pocas horas, pero estos niveles caen a continuación
en unas pocas horas, como mucho en unos pocos días, y por lo tanto
caen hasta debajo de una concentración eficaz demasiado
rápidamente.
Para eliminar este inconveniente, ya se han
llevado a cabo numerosos experimentos, pero desgraciadamente
insatisfactorios. Por ejemplo, se ha observado que una prolongación
de la acción sistémica incrementando la dosis solo puede alcanzarse
hasta una extensión limitada. Si, por ejemplo, fueran a colocarse
bajo la piel o en los músculos depósitos suficientemente grandes
para que el ingrediente activo se liberara durante varias semanas,
entonces las cantidades que habrían que inyectarse o implantarse
tendrían que ser tan grandes que ya no serían toleradas por el
animal huésped; se desarrollan irritación local, erupciones cutáneas
y zonas de dolor. Por lo tanto, esta solución, posible de por sí,
falla en las bases prácticas y, por supuesto, también éticas. De
forma similar, se ha encontrado que una acción a largo plazo no
puede alcanzarse mediante una dosis oral incrementada.
Cuando se administran los compuestos conocidos
que tienen el elemento estructural de fórmula (II), se observa
principalmente que una parte principal de la substancia exhibe toda
su acción solo durante un corto período de tiempo inmediatamente
después de la administración y posteriormente la acción disminuye
muy rápidamente. Esto tiene consecuencias graves para las
preparaciones para usar en medicina veterinaria, por ejemplo para
tabletas, inyecciones o para el tratamiento usando el método de
vertido o goteo. Debido a la corta duración de acción, es necesario
repetir los tratamientos a intervalos cortos, lo que significa que
el cuidador del animal debe repetir el tratamiento por sí mismo o
tiene que ser llevado a cabo por un médico veterinario a intervalos
cortos. Sin embargo, tal programa de tratamiento intensivo requiere
un alto grado de disciplina y, como ha mostrado la experiencia,
después de solo un corto tiempo da lugar a estrés por parte del
animal y por parte del cuidador del animal, lo que no poco
frecuentemente da como resultado aversión al tratamiento y conduce a
su interrupción prematura.
La prolongación de la acción de esta clase
inherentemente extremadamente eficaz de substancias ha sido por lo
tanto desde hace mucho un objetivo deseable pero aparentemente
inalcanzable. El problema subyacente a la presente invención era
alcanzar ese objetivo y proporcionar substancias adecuadas para usar
como plaguicidas que tuvieran propiedades significativamente
mejoradas, especialmente que tuvieran una acción a largo plazo
pronunciada.
Mediante el suministro de los compuestos de
fórmula (X) posterior, ha sido ahora posible, sorprendentemente, que
los compuestos que tienen el elemento estructural de fórmula (II)
sean modificados químicamente de tal manera que se alcance un alto
grado de biodisponibilidad a largo plazo después de la
administración sin ser necesario aceptar como resultado efectos
adversos.
Los nuevos compuestos mejorados son compuestos de
fórmula (X) posterior.
en la
que
- R_{1}
- es -CH_{2}-Het;
- R
- es alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20} o alquinilo C_{2}-C_{6}, no estando substituidos cada uno de esos radicales o estando mono- o poli-substituidos por substituyentes idénticos o diferentes, seleccionándose dichos substituyentes del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo; o es cicloalquilo C_{3}-C_{7} que no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20} y fenilo; o es fenil-fenoxifenilo cada uno de los cuales no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20};
- T
- es alquilo C_{1}-C_{6};
- U
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{2}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{2}'
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
Het es heterociclilo que no está substituido o
está mono- o poli-substituido por átomos de halógeno
idénticos o diferentes.
Dentro del alcance de la fórmula (X) anterior, se
da preferencia a compuestos en los que R es alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, no estando substituidos cada uno de
esos radicales o estando mono- o poli-substituidos
por substituyentes idénticos o diferentes, seleccionándose dichos
substituyentes del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6} y fenilo; o es cicloalquilo
C_{3}-C_{7} que no está substituido o está mono-
o poli-substituido por substituyentes idénticos o
diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{20} y fenilo; o es
fenil-fenoxifenilo cada uno de los cuales no está
substituido o está mono- o poli-substituido por
substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno,
ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{20}.
Dentro del grupo de compuestos de fórmula (X) en
los que R es cicloalquilo C_{3}-C_{7} que está
mono- o poli-substituido por substituyentes
idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{20} y fenilo; en donde el resto fenilo
no está él mismo substituido o está mono- o
poli-substituido por substituyentes idénticos y
diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} y haloalcoxi
C_{1}-C_{20}, se da especial preferencia debido
a su actividad pronunciada a los compuestos en los que el radical
cicloalquilo C_{3}-C_{7} está substituido por un
substituyente y en la posición 1.
Mediante la introducción de la cadena lateral de
fórmula (IV)
en la que R_{2}, R_{2}' y R son
como se definen para la fórmula (X), ha sido ahora posible preparar
substancias que exhiben simultáneamente un número de propiedades
buscadas desde hace mucho y muy deseables y son actualmente
adecuadas para uso
práctico:
- 1.
- Los compuestos de fórmula (X) tienen un alto nivel de actividad contra artrópodos, especialmente insectos succionadores de sangre.
- 2.
- Exhiben excelente tolerabilidad cuando se administran sistémicamente y tópicamente a un animal huésped.
- 3.
- Se distinguen por una duración de acción apreciablemente más prolongada en comparación con compuestos conocidos que tienen el elemento estructural de fórmula (II), lo que puede demostrarse fácilmente haciendo referencia a la mortalidad de los parásitos en el animal huésped.
- 4.
- Pueden manejarse satisfactoriamente desde el punto de vista de la tecnología de formulación y tienen una estabilidad al almacenamiento adecuada.
No se ha predicho que la modificación química
llevada a cabo aquí diera como resultado estas propiedades
ventajosas y pudiera impartir a los nuevos compuestos de fórmula (X)
estas propiedades positivas a largo plazo.
En el contexto de la presente invención, las
definiciones de los substituyentes han de entenderse como sigue:
cada uno de los substituyentes indicados bajo la fórmula (X) que
pueda estar él mismo polisubstituido está substituido por
substituyentes idénticos o diferentes, es decir debe interpretarse
que las substituciones múltiples significan que substituyentes
idénticos o diferentes pueden estar presentes simultáneamente en el
mismo radical. Por ejemplo, un radical polisubstituido por halógeno
puede tener varios átomos de halógeno idénticos o varios átomos de
halógeno diferentes. Las substituciones múltiples han de
interpretarse de acuerdo con esto para otros radicales.
Los grupos alquilo que aparecen en las
definiciones de los substituyentes en términos tales como alquilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo,
alquilamino, dialquilamino, haloalquilcarbonilo, etc., pueden, de
acuerdo con el número de átomos de carbono, ser de cadena lineal o
ramificados y son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo o eicosilo, y los
isómeros ramificados de los mismos, por ejemplo isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
isopentilo, neopentilo o isohexilo. Los radicales alcoxi,
haloalquilo, haloalquilcarbonilo y haloalcoxi se derivan de los
grupos alquilo mencionados y, de acuerdo con esto, son radicales
parcialmente o totalmente halogenados; los radicales polihalogenados
tienen átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Los términos halo y halógeno indican átomos de
halógeno e indican generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, aquí
preferiblemente flúor o cloro, como substituyente de un grupo
alquilo especialmente flúor y como substituyente de un heterociclo
especialmente cloro.
Ejemplos de haloalquilo - como grupo de por sí y
como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales
como haloalcoxi - son metilo de mono- a
tri-substituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como
CHF_{2} o CF_{3}; etilo de mono- a
penta-substituido por flúor, cloro y/o bromo, tal
como CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CCl_{3},
CF_{2}CHCl_{2}, CF_{2}CHF_{2}, CF_{2}CFCl_{2},
CF_{2}CHBr_{2}, CF_{2}CHClF, CF_{2}CHBrF o CClFCHClF;
propilo o isopropilo de mono- a hepta-substituido
por flúor, cloro y/o bromo, tal como CH_{2}CHBrCH_{2}Br,
CF_{2}CHFCF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3} o
CH(CF_{3})_{2}; y butilo de mono- a
nona-substituido por flúor, cloro y/o bromo, o uno
de sus isómeros, tales como CF(CF_{3})CHFCF_{3} o
CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}.
En el contexto de la presente invención, ha de
entenderse que Het y heterociclilo significan radicales cíclicos
alifáticos o aromáticos que contienen al menos un átomo de oxígeno,
azufre o nitrógeno. Se prefieren heterociclos de cinco y seis
miembros. El heterociclilo, de acuerdo con esto, incluye típicamente
substituyentes tales como dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrofurilo,
dihidropiranilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxazolinilo,
oxazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo y dioxanilo. Se da
preferencia especial a los que no están substituidos o contienen uno
o dos átomos de halógeno, siendo el halógeno aquí, flúor, cloro o
bromo, pero especialmente cloro. De esos radicales heterocíclicos,
debe hacerse mención especial del piridilo, el tiazolilo y el
tetrahidrofurilo. Subgrupos más especialmente preferidos de fórmula
(X) contienen como radicales heterociclilo
5,6-dicloropiridin-3-ilo,
6-cloropiridin-3-ilo,
2-clorotirazol-5-ilo
y tetrahidrofuran-3-ilo.
El arilo, por sí mismo o como parte de un
substituyente, por ejemplo arilsulfonilo, arilcarbonilo o aralquilo,
es fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
El alquenilo es, en cada caso dando la
consideración debida al número de átomos de carbono contenidos en el
grupo en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo, vinilo,
1-metilvinilo, alilo, 1-butenilo o
2-hexenilo, o ramificado, por ejemplo isopropenilo.
El alquinilo es, en cada caso dando la consideración debida al
número de átomos de carbono contenidos en el grupo en cuestión, de
cadena lineal, por ejemplo propargilo, 2-butinilo o
5-hexinilo, o ramificado, por ejemplo etinilpropilo
o 2-propargilisopropilo. El cicloalquilo
C_{3}-C_{7} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Puentes de alquileno
C_{1}-C_{4} típicos son -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH(C_{2}H_{5})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-,
-C(CH_{3})_{2}-,
-C(CH_{3})(C_{2}H_{5}) y
-C(C_{2}H_{5})_{2}-.
Los compuestos de fórmula (X) que tienen al menos
un centro básico pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos
fuertes. Las sales de adición de ácidos fisiológicamente tolerables
son de especial interés.
Un subgrupo preferido de compuestos dentro del
alcance de la fórmula (X) está formado por los compuestos en los que
U es metilo o etilo.
Un grupo preferido adicional de compuestos dentro
del alcance de la fórmula (X) está formado por los compuestos en los
que T es metilo o etilo.
Un subgrupo preferido adicional de compuestos
dentro del alcance de la fórmula (X) está formado por los compuestos
en los que R_{2} y R_{2}' son hidrógeno, metilo o etilo.
Especialmente preferidos entre los compuestos
dentro del alcance de la fórmula (X) y dentro del alcance de los
subgrupos preferidos mencionados anteriormente están los compuestos
en los que el radical Het es piridilo, tiazolilo o tetrahidrofurilo
que no está substituido o está mono- o
di-substituido por halógeno; especialmente
5,6-dicloropiridin-3-ilo,
6-cloropiridin-3-ilo,
2-clorotiazol-5-ilo
y tetrahidrofuran-3-ilo.
Dentro del alcance de los subgrupos mencionados,
se da preferencia a compuestos de fórmula (I) en la que R es alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20} o alquinilo
C_{2}-C_{6} y, especialmente, alquilo
C_{6}-C_{20} de cadena lineal o ramificada.
Especialmente preferido debido a su actividad
biológica es cualquier compuesto seleccionado del grupo de
compuestos 1.001; 1.008; 1.011; 1.012; 1.013; 1.014; 1.015; 1.018;
1.019; 1.020; 1.021; 1.022; 1.054; 1.055; 1.056; 1.057; 1.058;
1.059; 1.060; 1.061; 1.062; 1.063; 1.064; 1.065; 1.066; 1.067;
1.068; 1.069; 1.070; 1.071; 1.072; 1.073; 1.074; 1.075; 1.076;
1.077; 1.078; 1.079; 1.080; 1.081; 1.082; 1.083; 1.084; 1.085; 1.086
y 1.087.
Parásitos, en el contexto de la presente
invención, son artrópodos parásitos y, de esos, especialmente
insectos succionadores de sangre. Se incluyen insectos de los
siguientes órdenes: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera,
Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura,
Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera e
Hymenoptera. Sin embargo, también debe hacerse una mención
especial a plagas que perturban a seres humanos o animales y
transmiten patógenos, por ejemplo moscas, tales como Musca
domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis,
Sarcophaga carnaria, Lucilia sericata, Lucilia cuprina, Hypoderma
bovis, Hypodemma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia
hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis,
Oestrus ovis, Callipora erythrocephala (= moscarda),
Haematobia (= mosca cornuda) y mosquitos, y también plagas
succionadoras de sangre, por ejemplo pulgas, tales como
Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis (pulgas
del gato y el perro), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans,
Dermatophilus penetrans, piojos, tales como Damalina ovis,
Pediculus humanis, moscas de los establos y moscas del caballo,
tales como Stomoxys calcitrans, Haematopota pluvalis, Tabanus
nigrovittatus, Chrysops caecutiens, tábanos, moscas tsé tsé,
tales como especies de Glossinia, e insectos picadores, más
especialmente cucarachas, tales como Blatella gemmanica o
Blatta orientalis, Periplaneta americana. Dichos parásitos
atacan a animales de sangre caliente, incluyendo animales de granja,
tales como vacas, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral, tales
como gallinas, pavos y gansos, animales criados por su piel, tales
como visón, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como
animales domésticos y mascotas, tales como gatos y perros, e incluso
los seres humanos no escapan al ataque.
Asimismo, la infestación por pulgas en animales
domésticos y mascotas es un problema para el propietario del animal
para el que solo se han encontrado soluciones insatisfactorias.
Debido al complicado ciclo vital de la pulga, ninguno de los métodos
conocidos para controlar pulgas es totalmente satisfactorio,
especialmente debido a que la mayoría de los métodos conocidos está
destinada principalmente a controlar las pulgas completamente
desarrolladas en el pelo del animal y no tiene en cuenta en absoluto
las diversas fases juveniles de las pulgas, que viven no solo en el
pelo del animal sino también en el suelo, en alfombras, en el lugar
de descanso del animal, en sillas, en el jardín y en todos los otros
lugares con los que el animal infestado entra en contacto. El
tratamiento de las pulgas generalmente es costoso y debe continuarse
durante un período prolongado, generalmente alcanzándose solo el
éxito cuando el tratamiento se aplica no solo al animal infestado,
por ejemplo el perro o el gato, sino también simultáneamente a
cualquier lugar frecuentado por el animal infestado.
Los compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la
invención pueden usarse solos o en combinación con otros biocidas.
Por ejemplo, para incrementar el efecto, pueden combinarse con
plaguicidas que tienen la misma dirección de acción o para ampliar
el espectro de acción pueden combinarse con substancias que tienen
una dirección de acción diferente. También puede ser ventajoso
añadir substancias repeledoras, los llamados repelentes. Cuando se
desea extender el espectro de acción a endoparásitos, por ejemplo
gusanos, los compuestos de fórmula (I) se combinan ventajosamente
con substancias que tienen propiedades endoparasiticidas. Por
supuesto, también pueden usarse en combinación con agentes
antibacterianos. Puesto que los compuestos de fórmula X son
"adulticidas", es decir puesto que son eficaces especialmente
contra las fases completamente desarrolladas de los parásitos
elegidos, la adición de plaguicidas que sean eficaces en cambio
contra las fases juveniles del parásito puede ser muy ventajosa,
puesto que de ese modo se cubrirá la mayoría de los parásitos que
provocan daño económico a gran escala. Por otra parte, se realiza
una contribución substancial para evitar el desarrollo de la
resistencia. Algunas combinaciones también pueden conducir a efectos
sinérgicos, es decir la cantidad total de ingrediente activo
aplicada puede reducirse, lo que es deseable desde un punto de vista
ecológico. Grupos preferidos de socios de combinación y socios de
combinación especialmente preferidos se dan posteriormente, siendo
posible que las combinaciones comprendan uno o más de estos socios
además de un compuesto de fórmula (X).
Socios de mezcladura adecuados incluyen biocidas,
por ejemplo los insecticidas y acaricidas listados posteriormente,
que tienen diversos mecanismos de acción y son bien conocidos para
el experto en la técnica, por ejemplo inhibidores de la síntesis de
quitina, reguladores del crecimiento; ingredientes activos que
actúan del mismo modo que las hormonas juveniles; ingredientes
activos que actúan como adulticidas; insecticidas de amplio
espectro; acaricidas y nematicidas de amplio espectro; y también los
antihelmínticos bien conocidos y substancias que repelen insectos
y/o ácaros, los repelentes mencionados anteriormente o
separadores.
Ejemplos no limitativos de insecticidas y
acaricidas adecuados son:
(I) aldicarb; | (VI) carbofurán; | (XI) ciflutrín; |
(II) azinfós-metilo; | (VII) dibutilaminotio; | (XII) lambda-cihalotrín; |
(III) benfuracarb; | (VIII) cartap; | (XIII) alfa-cipermetrín; |
(IV) bifentrín; | (IX) clorfluazurón; | (XIV) zeta-cipermetrín; |
(V) buprofezín; | (X) clorpirifós; | (XV) deltametrín; |
(XVI) diflubenzurón; | (XXVIII) metomil; | (XL) tebufenozida; |
(XVII) endosulfán; | (XXIX) mevinfós; | (XLI) fipronil; |
(XVIII) etiofencarb; | (XXX) paratión; | (XLII) beta-ciflutrín; |
(XIX) fenitrotión; | (XXXI) paratión-metilo; | (XLIII) silafluofeno; |
(XX) fenobucarb; | (XXXII) fosalona; | (XLIV) fenpiroximato; |
(XXI) fenvalerato; | (XXXIII) pirimicarb; | (XLV) piridabén; |
(XXII) formotión; | (XXXIV) propoxur, | (XLVI) fenazaquín; |
(XXIII) metiocarb; | (XXXV) teflubenzurón; | (XLVII) piriproxifén; |
(XXIV) heptenofós; | (XXXVI) terbufós; | (XLVIII) pirimidifén; |
(XXV) imidacloprid; | (XXXVII) triazamato; | (XLIX) nitenpiram; |
(XXVI) isoprocarb; | (XXXVIII) abamectina; | (L) NI-25, acetamiprid; |
(XXVII) metamidofós; | (XXXIX) fenobucarb; | (LI) avermectina B1; |
(LII) un extracto de una planta activo contra insectos; | ||
(LIII) una preparación que contiene nematodos activos contra insectos; | ||
(LIV) una preparación obtenible de Bacillus subtilis; | ||
(LV) una preparación que contiene hongos activos contra insectos | ||
(LVI) una preparación que contiene virus activos contra insectos | ||
(LVII) AC 303 630; | (LXXII) bromofós A; | (LXXXVII) cihexatín; |
(LVIII) acefato; | (LXXIII) bufencarb; | (LXXXVIII) demetón M; |
(LIX) acrinatrín; | (LXXIV) butocarboxima; | (LXXXIX) demetón S; |
(LX) alanicarb; | (LXXV) butilpiridabén; | (XC) demetón-S-metilo; |
(LXI) alfametrín; | (LXXVI) cadusafós; | (XCI) diclofentión; |
(LXII) amitraz; | (LXXVII) carbaril; | (XCII) diclifós; |
(LXIII) AZ 60541; | (LXXVIII) carbofenotión; | (XCIII) dietión; |
(Continuación)
(LXIV) azinfós A; | (LXXIX) cloetocarb; | (XCIV) dimetoato; |
(LXV) azinfós M; | (LXXX) cloretoxifós; | (XCV) dimetilvinfós; |
(LXVI) azociclotín; | (LXXXI) clormefós; | (XCVI) dioxatión; |
(LXVII) bendiocarb; | (LXXXII) cis-Res-metrín; | (XCVII) edifenfós; |
(LXVIII) bensultap; | (LXXXIII) clocitrín; | (XCVIII) emamectina; |
(LXIX) beta-ciflutrín; | (LXXXIV) clofentezín; | (XCIX) esfenvalerato; |
(LXX) BPMC; | (LXXXV) cianofós; | (C) etión; |
(LXXI) brofenprox; | (LXXXVI) cicloprotrín; | (CI) etofenprox; |
(CII) etoprofós; | (CXXXIII) naled; | (CLXV) tiafenox; |
(CIII) etrimfós; | (CXXXIV) NC 184; | (CLXVI) tiodicarb; |
(CIV) fenamifós; | (CXXXV) ometoat; | (CLXVII) tiofanox; |
(CV) fenbutatinoxid; | (CXXXVI) oxamilo; | (CLXVIII) tionazín; |
(CVI) fenotiocarb; | (CXXXVII) oxidemetón M; | (CLXIX) turingiensín; |
(CVII) fenpropatrín; | (CXXXVIII) oxideprofós; | (CLXX) tralometrín; |
(CVIII) fenpirad; | (CXXXIX) permetrín; | (CLXXI) triartén; |
(CIX) fentión; | (CXL) fentoato; | (CLXXII) triazofós; |
(CX) fluazinam; | (CXLI) forato; | (CLXXIII) triazurón; |
(CXI) flucicloxurón; | (CXLII) fosmet; | (CLXXIV) triclorfón; |
(CXII) flucitrinat; | (CXLIII) foxim; | (CLXXV) triflumurón; |
(CXIII) flufenoxurón; | (CXLIV) pirimifós M; | (CLXXVI) trimetacarb; |
(CXIV) flufenprox; | (CXLV) pirimifós A; | (CLXXVII) vamidotión; |
(CXV) fonofós; | (CXLVI) promecarb; | (CLXXVIII) xililcarb; |
(CXVI) fostiazato; | (CXLVII) propafós; | (CLXXIX) YI 5301/5302; |
(CXVII) fubfenprox; | (CXLVIII) protiofós; | (CLXXX) zetametrín; |
(CXVIII) HCH; | (CXLIX) protoato | (CLXXXI) DPX-MP062; |
(CXIX) hexaflumurón; | (CL) piraclofós; | (CLXXXII) RH-2485; |
(CXX) hexitiazox; | (CLI) pirada-fentión; | (CLXXXIII) D 2341; |
(CXXI) iprobenfós; | (CLII) piresmetrín; | (CLXXXIV) XMC (3,5, |
(CXXII) isofenfós; | (CLIII) piretrum; | -xililmetilcarbamato), |
(CXXIII) isoxatión; | (CLIV) RH 5992; | (CLXXXV) lufenurón; |
(CXXIV) ivermectina; | (CLV) salitión; | (CLXXXVI) fluazurón; |
CXXV) lambda- | (CLVI) sebufós; | (CLXXXVII) metopreno; |
cihalotrín; | (CLVII) sulfotep; | (CLXXXVIII) hidropreno; |
CXXVI) malatión; | (CLVIII) sulprofós; | (CLXXXIX) fenoxicarb; |
CXXVII) mecarbam; | (CLIX) tebufenpirad; | (CXC) clorfenapir o |
CXXVIII) mesulfenfós; | (CLX) tebupirimfós; | (CSCI) spinosad |
CXXIX) metaldehído; | (CLXI) teflutrín; | |
(CXXX) metolcarb; | (CLXII) temefós; | |
(CXXXI) milbemectina; | (CLXIII) terbam; |
Ejemplos no limitativos de antihelmínticos
adecuados se mencionan posteriormente, teniendo también algunos
ejemplos, además de tener la actividad antihelmíntica, una actividad
insecticida y acaricida y, en algunos casos, ya estando contenidos
en la lista anterior.
(A1) praziquantel =
2-ciclohexilcarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-\alpha]-isoquinolina
(A2) closantel =
3,5-diyodo-N-[5-cloro-2-metil-4-(a-ciano-4-clorobencil)fenil]salicilamida
(A3) triclabendazol =
5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-benzimidazol
(A4) levamisol =
L-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1b]tiazol
(A5) mebendazol = éster metílico de ácido
(5-benzoil-1H-benzimidazol-2-il)carbámico
(A6) omfalotina = un producto de
fermentación macrocíclico del hongo Omphalotus olearius
descrito en WO 97/20857
(A7) abamectina = avermectina B1
(A8) ivermectina =
22,23-dihidroavermectina B1
(A9) moxidectina =
5-O-desmetil-28-desoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxiimino)-milbemicina
B
(A10) doramectina =
25-ciclohexil-5-O-desmetil-25-de(1-metilpropil)-avermectina
A1a
(A11) milbemectina = mezcla de milbemicina
A3 y milbemicina A4
(A12) milbemicinoxima =
5-oxima de milbemectina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos no limitativos de substancias
repeledoras (repelentes o separadores) adecuados son:
(R1) DEET
(N,N-dietil-m-toluamida)
(R2) KBR 3023
N-butil-2-oxicarbonil-(2-hidroxi)-piperidina
(R3) cimiazol =
N-2,3-dihidro-3-metil-1,3-tiazol-2-iliden-2,4-xilideno
Dichos socios de mezcladura son bien conocidos
para los expertos en la técnica. La mayoría de ellos se describen en
las diversas ediciones de the Pesticide Manual, The British Crop
Protection Council, Londres, y otros se describen en las diversas
ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New
Jersey, USA, o en la literatura de patentes. La siguiente lista se
confina por lo tanto a dar algunos ejemplos de fuentes.
(I)
2-metil-2-(metiltio)propionaldehído-O-metilcarbamoiloxima
(aldicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 26;
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 26;
(II)
S-(3,4-dihidro-4-oxobenzo-[d]-[1,2,3]-triazin-3-ilmetilo)-O,O-dimetilfosforoditioato
(azinfós-metilo), de The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 67;
(III)
etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-iloxicarbonil-(metil)aminotio]-N-isopropil-\beta-alaninato
(benfuracarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 96;
(IV)
2-metilbifenil-3-ilmetil-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
(bifentrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 118;
(V)
2-terc-butilimino-3-isopropil-5-fenil-1,3,5-tiadiazian-4-ona
(buprofezín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 157;
(VI)
2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-metilcarbamato
(carbofurán), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 186;
(VII)
2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-(dibutilaminotio)-metilcarbamato
(carbosulfán), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 188;
(VIII)
S,S'-(2-dimetilaminotrimetilen)-bis(tiocarbamato)
(cartap), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop
Protection Council, Londres, página 193;
(IX)
1-[3,5-dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piidiloxi)fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)urea
(clorfluazurón), de
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 213;
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 213;
(X)
O,O-dietilo-O-3,5,6-tricloro-2-piridil-fosforotioato
(clorpirifós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 235;
(XI)
(RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
(ciflutrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 293;
(XII) una mezcla de
(S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
y
(R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
(lambda-cihalotrín), de The Pesticide Manual, 11ª
ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
300;
(XIII) racemato que consiste en
(S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1R,3R)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
y
(R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1S,3S)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
(alfa-cipermetrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
308;
(XIV) una mezcla estereoisómeros de
(S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
(zeta-cipermetrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
314;
(XV)
(S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1R,3R)-3-(2,2-dibromovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
(deltametrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 344;
(XVI)
(4-clorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea
(diflubenzurón), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The
British Crop Protection Council, Londres, página 395;
(XVII)
(1,4,5,6,7,7-hexacloro-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-ilenebismetilen)-sulfito
(endosulfán), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 459;
(XVIII) metilcarbamato de
\alpha-etiltio-o-tolilo
(etiofencarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 479;
(XIX)
O,O-dimetil-O-4-nitro-m-tolil-fosforotioato
(fenitrotión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 514;
(XX) metilcarbamato de
2-sec-butilfenilo (fenobucarb), de
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 516;
(XXI)
(RS)-a-ciano-3-fenoxibencil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato
(fenvalerato), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 539;
(XXII)
S-[formil(metil)carbamoilmetil]-O,O-dimetil-fosforoditioato
(formotión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 325;
(XXIII) metilcarbamato de
4-metiltio-3,5-xililo
(metiocarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 813;
(XXIV) dimetilfosfato de
7-clorobiciclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-6-ilo
(heptenofós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 670;
(XXV)
1-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilideneamina
(imidacloprid), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 706;
(XXVI) metilcarbamato de
2-isopropilfenilo (isoprocarb), de The Pesticide
Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council,
Londres, página 729;
(XXVII)
O,S-dimetil-fosforamidotioato (metamidofós),
de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 808;
(XXVIII)
S-metil-N-(metilcarbamoiloxi)tioacetimidato
(metomil), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop
Protection Council, Londres, página 815;
(XXIX)
3-(dimetoxifosfinoiloxi)but-2-enoato
de metilo (mevinfós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The
British Crop Protection Council, Londres, página 844;
(XXX)
O,O-dietil-O-4-nitrofenil-fosforotioato
(paratión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 926;
(XXXI)
O,O-dimetil-O-4-nitrofenil-fosforotioato
(paratión-metilo), de The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
928;
(XXXII)
S-6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ilmetil-O,O-dietil-fosforoditioato
(fosalona), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 963;
(XXXIII) dimetilcarbamato de
2-dimetilamino-5,6-dimetilpirimidin-4-ilo
(pirimicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 985;
(XXXIV) metilcarbamato de
2-isopropoxifenilo (propoxur), de The Pesticide
Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council,
Londres, página 1036;
(XXXV)
1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea
(teflubenzurón), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The
British Crop Protection Council, Londres, página 1158;
\newpage
(XXXVI)
S-terc-butiltiometil-O,O-dimetil-fosforoditioato
(terbufós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 1165;
(XXXVII)
(3-terc-butil-1-dimetilcarbamoil-1H-1,2,4-triazol-5-il-tio)-acetato
de etilo, (triazamato), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The
British Crop Protection Council, Londres, página 1224;
(XXXVIII) abamectina, de The Pesticide Manual,
11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
3;
(XXXIX) metilcarbamato de
2-sec-butilfenilo (fenobucarb), de
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 516;
(XL)
N-terc-butil-N-(4-etilbenzoil)-3,5-dimetilbenzohidrazida
(tebufenozida), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 1147;
(XLI)
(+)-5-amino-1-(2,6-dicloro-\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolil)-4-trifluorometil-sufinilpirazol-3-carbonitrilo
(fipronil),
de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 545;
de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 545;
(XLII)
(RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-(1RS,3RS;1RS,3,RS3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
(beta-ciflutrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
295;
(XLIII)
(4-etoxifenil)-[3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)propil](dimetil)silano
(silafluofén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 1105;
(XLIV)
(E)-\alpha-(1,3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilenamino-oxi)-p-toluato
de terc-butilo (fenpiroximato), de
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 530;
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 530;
(XLV)
2-terc-butil-5-(4-terc-butilbenciltio)-4-cloropiridazin-3(2H)-ona
(piridabén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 1161;
(XLVI)
4-[[4-(1,1-dimetilfenil)fenil]etoxi]-quinazolina
(fenazaquín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 507;
(XLVII)
4-fenoxifenil-(RS)-2-(piridiloxi)propil-éter
(piriproxifén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 1073;
(XLVIII)
5-cloro-N-{2-[4-(2-etoxietil)-2,3-dimetilfenoxi]etil}-6-etilpirimidin-4-amina
(pirimidifén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 1070;
(XLIX)
(E)-N-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-etil-N-metil-2-nitrovinilidendiamina
(nitenpiram), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 880;
(L)
(E)-N^{1}-[(6-cloro-3-piridil)metil]-N^{2}-ciano-N^{1}-metilacetamidina
(NI-25, acetamiprid), de The Pesticide Manual, 11ª
ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
9;
(LI) avermectina B1, de The Pesticide Manual, 11ª
ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
3;
(LII) un extracto de una planta activo contra
insectos, especialmente
(2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexahidro-2-isopropenil-8,9-dimetoxi-cromeno[3,4-b]furo[2,3-h]cromen-6-ona
(rotenona), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 1097; y un extracto de
Azadirachta indica, especialmente azadiractín, de The
Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 59; y
(LIII) una preparación que contiene nematodos
activos contra insectos, preferiblemente Heterorhabditis
bacteriofora y Heterorhabditis megidis, de The Pesticide
Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council,
Londres, página 671; Steinemema feltiae, de The Pesticide
Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council,
Londres, página 1115, y Steinemema scapterisci, de The
Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 116.
(LIV) una preparación, obtenible a partir de
Bacillus subtilis, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997),
The British Crop Protection Council, Londres, página 72, o de
Bacillus turingiensis, con la excepción de compuestos
aislados de GC91 o de NCTC 1821; The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 73;
(LV) una preparación que contiene hongos activos
contra insectos, preferiblemente Verticillium lecanii, de The
Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 1266; Beauveria brogniartii, de The
Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 85 y Beauveria bassiana, de The
Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 83;
(LVI) una preparación que contiene virus activos
contra insectos, preferiblemente Neodipriddon Sertifer NPV,
de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 1342; Mamestra brassicae NPV, de The
Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection
Council, Londres, página 759 y virus de granulosis de Cydia
pomonella, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British
Crop Protection Council, Londres, página 291;
(CLXXXI)
7-cloro-2,3,4a,5-tetrahidro-2-[metoxicarbonil-(4-trifluorometoxifenil)carbamoil]indol[1,2e]oxazolin-
4a-carboxilato (DPX-MP062, indoxicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 453;
4a-carboxilato (DPX-MP062, indoxicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 453;
(CLXXXII)
N'-terc-butil-N'-(3,5-dimetilbenzoil)-3-metoxi-2-metilbenzohidrazida
(RH-2485, metoxifenozida), de The Pesticide Manual,
11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página
1094; y
(CLXXXIII) éster isopropílico de ácido
(N'-[4-metoxi-bifenil-3-il]-hidrazinocarboxílico
(D 2341), de Brighton Crop Protection Conference, 1996,
487-493;
(R2) Book of Abstracts, 212º ACS National Meeting
Orlando, FL, 25-29 de Agosto (1996),
AGRO-020. Editor: American Chemical Society,
Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.
De acuerdo con las notas anteriores, un aspecto
importante adicional de la presente invención se refiere a
preparaciones de combinación para controlar parásitos en animales de
sangre caliente, que comprenden, además de un compuesto de fórmula
(X), al menos un ingrediente activo adicional que tiene la misma
dirección de acción o una diferente y al menos un portador
fisiológicamente tolerable. La presente invención no se restringe a
combinaciones de dos componentes.
Dentro del alcance de la presente invención, se
da preferencia, por ejemplo, a las siguientes combinaciones de dos
componentes, representando la cifra entre paréntesis uno de los
socios de la combinación mencionados anteriormente y representando
el número después del símbolo "&" un compuesto de las
Tablas que siguen:
1.086; y (R2) & 1.087, dando preferencia a
las combinaciones en las que un socio está subrayado.
El siguiente esquema de reacción da una vista
general esquemática de la preparación de los compuestos de fórmula
(X):
Los substituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{2}',
X, T y U indicados en el esquema anterior son como se definen para
la fórmula (X); W es un grupo de salida; Hal es halógeno, tal como
flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro, bromo o yodo.
Grupos de salida W en los compuestos de fórmulas
(VI) y (VIII) que son adecuados para las reacciones son conocidos de
la literatura y se describen, por ejemplo, en:
Houben-Weyl-Methoden der organischen
Chemie, Vol. E4-carbonic acid derivatives (páginas
149-165), H. Hagemann (Eds.), Georg Thieme Verag,
Stuttgart 1983. Grupos de salida especialmente preferidos son
halógeno, preferiblemente yodo o cloro; alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, fenoxi,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida, imidazol, triazoles y
1-hidroxibenzotriazol-N-oxilo.
Se entenderá que todos los grupos de salida que contienen anillos
alifáticos o aromáticos pueden no estar substituidos o estar
substituidos en esos anillos por substituyentes habituales.
Los compuestos de fórmula (XX) son asimismo
nuevos y exhiben un espectro de acción plaguicida similar al de los
compuestos de fórmula (X). La presente invención se refiere también
a esos compuestos. En los compuestos de fórmula (XX), en cuanto a
los substituyentes R_{1}, R_{2}, R_{2}', X, T y U, se da
preferencia a los mismos substituyentes que los ya mencionados para
los subgrupos preferidos de compuestos de fórmula (X), siendo Hal
preferiblemente flúor o cloro, especialmente cloro. Como resultado
del substituyente Hal, estos nuevos compuestos son excelentemente
adecuados para la derivación adicional y por lo tanto para la
preparación de parasiticidas, por ejemplo los compuestos de fórmula
(X).
Las reacciones ilustradas y descritas
anteriormente aquí y posteriormente aquí se llevan a cabo de una
manera conocida de por sí, por ejemplo en ausencia o, habitualmente,
en presencia de un disolvente o diluyente adecuado o una de sus
mezclas, llevándose a cabo la operación, según se requiera, con
enfriamiento, a temperatura ambiente o con calentamiento, por
ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -80ºC
hasta la temperatura de ebullición del medio de reacción,
preferiblemente de aproximadamente -40ºC a aproximadamente +120ºC,
especialmente de -20ºC a 40ºC y, si es necesario, en un recipiente
cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte y/o bajo
condiciones anhidras. Condiciones de reacción especialmente
ventajosas para cada etapa de reacción individual pueden encontrarse
en las explicaciones que siguen y en los Ejemplos de Preparación
específicos.
A no ser que se mencionen condiciones especiales,
los reaccionantes pueden hacerse reaccionar en principio entre sí
como tales, es decir sin la adición de un disolvente o diluyente,
por ejemplo en estado fundido. Sin embargo, es más ventajoso añadir
un disolvente o diluyente inerte o una de sus mezclas. Ejemplos de
tales disolventes o diluyentes que pueden mencionarse incluyen:
hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos
halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno,
tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de
petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, dicloroetano, dicloroeteno o tetracloroeteno;
ésteres, tales como acetato de etilo; éteres, tales como éter
dietílicio, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
terc-butil-metil-éter, éter
monometílico de etilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter
dimetoxidietílico, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas, tales como
acetona, metil-etil-cetona o
metil-isobutil-cetona; alcoholes,
tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
etilenglicol o glicerol; amidas, tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dietilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona o triamida de ácido
hexametilfosfórico; nitrilos, tales como acetonitrilo o
propionitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido. Si la
reacción en cuestión se lleva a cabo en presencia de una base, las
bases usadas en exceso, tales como trietilamina, piridina,
N-metilmorfolina o
N,N-dietilanilina, también pueden servir como
disolvente o diluyente. Si la reacción se lleva a cabo en presencia
de un catalizador ácido, también es posible emplear como disolvente
o diluyente ácidos usados en exceso, por ejemplo ácidos carboxílicos
orgánicos fuertes, tales como ácidos
alcano(C_{1}-C_{4})-carboxílicos
no substituidos o substituidos, por ejemplo substituidos por halo,
por ejemplo ácido fólico, ácido acético o ácido propiónico.
Disolventes adecuados para la reacción en cuestión pueden tomarse de
los Ejemplos dados posteriormente.
Bases adecuadas para facilitar aquellas
reacciones en las que pueden usarse opcionalmente catalizadores
básicos son, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, alquiluros, amidas,
alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas o alquilsiliamidas
de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; alquilamidas,
alquilendiaminas, cicloalquilaminas saturadas o insaturadas libres o
alquiladas en N, heterociclos básicos, hidróxidos amónicos y también
aminas carbocílicas. Ejemplos son butil-litio,
hidróxido sódico, hidruro sódico, amida sódica, etanolato sódico,
acetato sódico, carbonato sódico, terc-butanolato
potásico, hidróxido potásico, carbonato potásico, hidruro potásico,
diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida
potásica, hidruro cálcico, trietilamina, diisopropiletilamina,
dietilendiamina, ciclohexilamina,
N-ciclohexil-N,N-dimetilamina,
N,N-dietilanilina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina,
N-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio
y también
1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno
(DBU). Para reemplazar el cloro por yodo en un compuesto de fórmula
(VI), la base usada es preferiblemente carbonato de plata y el
reaccionante usado yoduro sódico.
El procedimiento con detalle es como sigue: los
compuestos de fórmula (X) se preparan (a) haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IX) en un disolvente aprótico, ventajosamente
polar, en presencia de una base adecuada y a temperaturas
relativamente bajas con un compuesto de fórmula (VIII) o
preferiblemente (b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
con un ácido RCOOH y aislando el producto final de la mezcla de
reacción, siendo los substituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{2}',
X, T y U como se definen para la fórmula (X); siendo W un grupo de
salida; y siendo Hal halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente cloro, bromo o yodo. La reacción se lleva a cabo
ventajosamente en un medio anhidro y bajo una atmósfera de gas
inerte, por ejemplo bajo nitrógeno o argón. Dichas reacciones tienen
lugar en un período de minutos hasta varias horas.
Una modalidad preferida comprende las siguientes
características: el compuesto de fórmula (IX) se disuelve en primer
lugar en un disolvente polar aprótico anhidro y a continuación a una
temperatura relativamente baja, por ejemplo a temperatura ambiente o
inferior, se añade una cantidad equimolar de una de las bases
adecuadas descritas anteriormente, por ejemplo hidruro sódico, y la
mezcla se agita durante un poco más a la misma temperatura. Se añade
a continuación en porciones, por ejemplo mediante adición con gota a
gota, una cantidad equimolar del compuesto de fórmula (VIII)
disuelto en el mismo disolvente y la agitación de la mezcla de
reacción se continúa a la misma temperatura baja durante un poco
más. Cualquier base en exceso se neutraliza a continuación y la
mezcla de reacción se agita durante unos pocos minutos más y
finalmente se concentra. El residuo se recoge ventajosamente en un
disolvente polar, tal como acetato de etilo, y opcionalmente se lava
con agua, y la fase orgánica se separa y se seca sobre un agente de
secado, por ejemplo un sulfato o carbonato de metal alcalino o
alcalinotérreo, preferiblemente sulfato magnésico o sódico, se
concentra y se purifica. Una etapa de purificación adecuada es la
cromatografía, por ejemplo sobre gel de sílice (acetato de
etilo:hexano/1:1). Los compuestos de fórmula (X) se obtienen
generalmente en forma de aceites de incoloros a amarillos oscuros,
resinas o en forma de sólidos. Dichos aceites y resinas cristalizan
después de unos pocos días o semanas cuando se almacenan, por
ejemplo, en un congelador a aproximadamente de -18º a -25ºC. En el
contexto de la presente invención, debe entenderse que temperaturas
relativamente bajas son temperaturas de alrededor de temperatura
ambiente e inferiores o un intervalo de temperatura de
aproximadamente +25ºC a aproximadamente -80ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a aproximadamente -20ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) se conocen de por
sí de la literatura o pueden prepararse análogamente a los ejemplos
descritos en la literatura. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
(IX) en la que Het es piridilo que no está substituido o está mono-
o poli-substituido por halógeno se describen, junto
con su preparación, en la memoria descriptiva europea publicada EP 0
302 833. Compuestos adicionales de fórmula (IX) se describen en las
siguientes referencias de patentes, por ejemplo en las memorias
descriptivas europeas publicadas Nº 285 985; 302 389; 376 279; 471
372; 364 844; 493 369; 381 130; 529 680; 163 855; 375 907; 259 738;
386 565; 383 091 y 590 425; las Patentes de EE.UU. Nº 5 063 236; 5
302 605 y 4 742 060; y además en DE-4 207 604;
GB-2 228 003 y WO 93/24002.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la que R,
R_{2} y R_{2}' son como se definen para la fórmula (X) y W es
uno de los grupos de salida mencionados anteriormente pueden
prepararse introduciendo el radical RCOO- en un compuesto de fórmula
(VI). Para ese propósito, es ventajoso preparar una suspensión de un
compuesto de fórmula (VI) en la que Hal es yodo y un ácido orgánico
R-COOH, un ejemplo del cual es ácido benzoico, y
carbonato de plata en un disolvente aprótico, por ejemplo tolueno o
xileno. La suspensión se calienta a de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 100ºC durante unas pocas horas y a continuación la
mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y los
constituyentes insolubles se preparan por filtración. El filtrado se
lava con agua y/o solución acuosa de cloruro sódico y se seca sobre
un agente de secado habitual, tal como sulfato magnésico o sódico.
Al concentrar, se obtiene el compuesto de fórmula (VIII) en forma de
un aceite o un sólido cristalino. Generalmente es innecesario llevar
a cabo una purificación adicional antes de usar en la siguiente
etapa de reacción.
La preparación de compuestos de fórmula (VI) en
la que R_{2} y R_{2}' son como se definen para la fórmula (X), W
es uno de los grupos de salida mencionados anteriormente aquí y Hal
es yodo, se efectúa reemplazando por yodo el átomo de cloro en un
compuesto de fórmula (VI) en la que Hal es cloro. Para este
propósito, una suspensión del compuesto de fórmula (VI) en la que
Hal es cloro y una cantidad equimolar de yoduro sódico e
hidrogenocarbonato sódico en un disolvente polar, tal como acetona,
se prepara y se agita a temperatura ligeramente elevada,
aproximadamente 40ºC, durante de 12 a 24 horas. El precipitado
resultante se separa por filtración y se lava con acetona. El
filtrado se concentra y se añaden éter dietílico y agua. La fase
orgánica se separa y se lava con solución acuosa de sulfito
potásico, a continuación se lava con solución acuosa de cloruro
sódico y se seca sobre un agente de secado habitual, tal como
sulfato magnésico o sódico. Al concentrar, se obtiene el compuesto
de fórmula (VI) en forma de un producto cristalino incoloro, que
puede separarse por filtración y liberarse de residuos de
disolvente, por ejemplo a vacío. La purificación adicional antes del
uso en la siguiente etapa de reacción es innecesaria.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
disolviendo compuestos de fórmula (VI) en la que R_{2} y R_{2}'
son como se definen para la fórmula (X) y W es cloro en un
disolvente halogenado, tal como diclorometano, y a baja temperatura,
ventajosamente aproximadamente 0ºC, añadiendo una solución de un
compuesto de la fórmula H-W en porciones y a
continuación agitando la mezcla de reacción a la temperatura baja
durante de aproximadamente 1 a 3 horas. Se añade a continuación agua
y la fase orgánica se separa, se lava con solución de hidróxido
sódico 1N y a continuación con solución acuosa de cloruro sódico y
se seca sobre un agente de secado, por ejemplo sulfato magnésico. Al
concentrar, se obtiene el compuesto de fórmula (VI) en forma de un
producto cristalino incoloro, que puede separarse por filtración y
liberarse de residuos de disolvente a vacío.
Según se ilustra en el esquema de reacción
anterior, los nuevos compuestos de fórmula (XX) se preparan haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (IX), en un disolvente aprótico,
ventajosamente polar, en presencia de una base adecuada y a
temperaturas relativamente bajas, con un compuesto de fórmula (VI),
siendo los substituyentes R_{1}, R_{2}, R_{2} X, Y, T y U en
las fórmulas (XX), (IX) y (VI) como se definen para la fórmula (I);
siendo W un grupo de salida; y siendo Hal halógeno, tal como flúor,
cloro, bromo o yodo y preferiblemente cloro o yodo. El compuesto de
fórmula (IX) se disuelve en primer lugar en un disolvente polar
aprótico anhidro y a continuación, a temperatura relativamente baja,
por ejemplo temperatura ambiente o inferior, se añade una cantidad
equimolar de una de las bases adecuadas descritas anteriormente, por
ejemplo hidruro sódico, y la mezcla se agita durante un poco más a
la misma temperatura. Una cantidad equimolar del compuesto de
fórmula (VI) disuelto en el mismo disolvente se añade a continuación
en porciones, por ejemplo mediante adición gota a gota, y la
agitación de la mezcla de reacción se continúa a la misma
temperatura baja durante un poco más. Cualquier base en exceso se
neutraliza a continuación y la mezcla de reacción se agita durante
unos pocos minutos más y finalmente se concentra. El residuo se
recoge ventajosamente en un disolvente polar, tal como acetato de
etilo, y opcionalmente se lava con agua, y la fase orgánica se
separa y se seca sobre un agente de secado, por ejemplo un sulfato o
carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente
sulfato magnésico o sódico, se concentra y se purifica. Una etapa de
purificación adecuada es la cromatografía, por ejemplo sobre gel de
sílice (acetato de etilo:hexano/1:1). Los compuestos de fórmula (X)
se obtienen generalmente en forma de aceites de incoloros a
amarillos oscuros, resinas o, predominantemente, en forma de
sólidos.
A 0ºC, una solución de 69,6 g de
4-nitrofenol y 39,6 g de piridina en 500 ml de
diclorometano se añade gota a gota en el transcurso de 30 minutos a
una solución de 71 g de cloroformiato de clorometilo en 1000 ml de
diclorometano. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 2 horas
más y a continuación se añaden 1000 ml de H_{2}O. La fase orgánica
se lava usando 250 ml de cada uno de NaOH 1N y solución acuosa de
cloruro sódico y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la
concentración del disolvente, se obtienen 111 g de un sólido blanco
que tiene un punto de fusión de 61-62ºC.
Se suspenden 34,8 g de (éster
clorometílico)(éster 4-nitrofenílico) de ácido
carbónico, 45,0 g de NaI y 2,52 g de NaHCO_{3} en 300 ml de
acetona y la suspensión resultante se agita a una temperatura de
40ºC durante 16 horas. El precipitado se separa por filtración y se
lava con 100 ml de acetona. El filtrado se concentra y el residuo se
recoge en 500 ml de éter dietílico y 100 ml de H_{2}O. La fase
orgánica se lava con 100 ml de cada una de solución saturada de
disulfito potásico y solución acuosa de cloruro sódico, se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra. Se obtienen 47,4 g de un sólido
blanco que tiene un punto de fusión de 45-46ºC.
Se suspenden 0,97 g de (éster yodometílico)(éster
4-nitrofenílico) de ácido carbónico, 0,55 g de ácido
benzoico y 1,24 g de Ag_{2}CO_{3} en 30 ml de tolueno y se
agitan a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura
ambiente y el precipitado se separa por filtración. El filtrado se
lava con 15 ml de cada uno de H_{2}O y solución acuosa de cloruro
sódico, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se obtienen 0,75 g
del producto deseado en forma de un sólido blanco que tiene un punto
de fusión de 69-71ºC.
A 0ºC, una solución de 99,3 g de
N-hidroxisuccinimida y 55,4 g de piridina en 250 ml
de diclorometano se añaden en el transcurso de 60 minutos a una
solución de 80,6 g de cloroformiato de clorometilo en 750 ml de
diclorometano. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 5 horas
más y a continuación se añaden 1000 ml de H_{2}O. La fase orgánica
se lava con 250 ml de cada uno de NaOH 1N y solución acuosa de
cloruro sódico y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la
concentración del disolvente, se obtienen 119 g de un sólido blanco
que tiene un punto de fusión de 103-105ºC.
Se añaden 6,35 g de hidruro sódico en porciones a
0ºC bajo una atmósfera de N_{2} a una solución de 65 g de
N-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-N-etil-N'-metil]-2-nitro-vinilidenamina
en 300 ml de DMF. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora y a
continuación, a -20ºC, se añaden gota a gota a la misma 50 g de
(éster clorometílico)(éster N-hidroxisuccinimídico)
de ácido carbónico disueltos en 200 ml de DMF. Después de 1 hora a
-20ºC, se añaden 250 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y 300 ml
de acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava con 300 ml
de NaOH 1N, 300 ml de agua y 300 ml de solución saturada de cloruro
sódico. Después de secar sobre MgSO_{4}, el sistema disolvente se
concentra y el residuo se agita a temperatura de reflujo con 300 ml
de MeOH. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se obtienen
33,5 g de cristales blanquecinos-amarillos que
tienen un punto de fusión de 142-143ºC.
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añaden 53 mg de
NaH a una solución de 270 mg de
N-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-N-etil-N'-metil]-2-nitro-vinilidenamina
en 20 ml de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1
hora. A continuación, a -20ºC, se añaden gota a gota 635 mg de
éster 4-nitrofenoxicarboniloximetílico de ácido
benzoico disueltos en 5 ml de DMF. Después de 6 horas a -20ºC, se
añade 1 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y el sistema
disolvente se concentra. El residuo se recoge en 50 ml de acetato de
etilo y se lava con 25 ml de H_{2}O. La fase orgánica se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra y el residuo se cromatografía sobre
gel de sílice (acetato de etilo:hexano; 1:1). Se obtienen 450 mg de
cristales blanquecinos-amarillos que tienen un punto
de fusión de 62-63ºC.
Una mezcla de 10,9 g de éster clorometílico de
ácido
{1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metilcarbámico,
4,12 g de ácido 2,2-dimetilbutírico y 5,39 g de
carbonato potásico en 125 ml de DMF se agita a una temperatura de
50ºC durante 12 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura
ambiente, el precipitado se separa por filtración y se añaden al
filtrado 250 ml de éter dietílico y 250 ml de NaOH 1N. La fase
orgánica se separa y se lava con 250 ml de agua y 250 ml de solución
saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre MgSO_{4}, el
sistema disolvente se concentra y el residuo se agita con 200 ml de
éter dietílico y 100 ml de hexano. Se obtienen 11,1 g de cristales
blancos que tienen un punto de fusión de
79-80ºC.
De una manera análoga, también es posible
preparar los siguientes compuestos típicos listados en la Tabla.
Compuestos típicos de fórmula (X) se listan en
las Tablas 1 y 2, mientras que las Tablas 5 y 6 dan ejemplos típicos
de productos intermedios de fórmula (XX). Sin embargo, la presente
invención no está limitada a los ejemplos típicos mostrados.
\newpage
Compuestos típicos e interesantes adicionales de
fórmula (X) son:
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora que la administración
sistémica, por ejemplo mediante administración oral o percutánea, o
preferiblemente la administración tópica, por ejemplo en forma de
vertido, goteo o pulverización, de un compuesto de fórmula (X) en
una cantidad eficaz contra insectos puede reducir drásticamente o
prevenir completamente el ataque por parásitos en animales de sangre
caliente durante un período prolongado.
Por lo tanto, la presente invención se refiere al
control a largo plazo de parásitos, especialmente insectos
succionadores de sangre, pero más especialmente el control a largo
plazo de pulgas.
Los compuestos de fórmula (X) se distinguen entre
otras cosas por una excelente actividad contra pulgas, no solo
pulgas adultas que son destruidas rápidamente sino además, mediante
una ruta indirecta, las fases juveniles de las pulgas. Las larvas de
pulga que eclosionan de los huevos de pulga se alimentan
principalmente de los excrementos de las pulgas adultas. Puesto que
los compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la invención matan las
pulgas adultas muy rápidamente, los excrementos necesarios están
ausentes y las fases juveniles están privadas del medio nutriente,
de modo que perecen antes de alcanzar la fase adulta.
La presente invención se refiere por lo tanto
preferiblemente a un método para controlar parásitos sobre seres
humanos, animales domésticos, ganado productivo y mascotas, que
comprende administrar sistémicamente o preferiblemente tópicamente
al animal de sangre caliente una cantidad eficaz de una composición
que comprende al menos un compuesto de fórmula (X) o una sal
fisiológicamente tolerable del mismo.
La acción a largo plazo se alcanza mediante los
compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la invención usando
diversas formas de administración, por ejemplo administrando el
ingrediente activo al animal que ha de tratarse externamente o
internamente en una forma formulada. "Formulada", en este caso,
significa, por ejemplo, en la forma de un polvo, una tableta o
gránulos, en liposomas o en una cápsula, en forma de una emulsión,
una espuma o un aerosol, en forma microencapsulada o en forma de
vertido o goteo. Se entenderá que todas las composiciones oralmente
administrables pueden comprender, además de substancias de
formulación habituales, aditivos adicionales que animan al animal
huésped a tomar la composición oralmente de forma voluntaria, por
ejemplo odorizantes y saboreantes.
La administración percutánea, por ejemplo
mediante inyección subcutánea o intramuscular o como una preparación
de depósito en forma de un implante, y la aplicación tópica, por
ejemplo en forma de vertido o goteo, representan materias preferidas
de esta invención debido a su facilidad para llevarlas a cabo. Un
modo adicional de administración es la administración oral, por
ejemplo en forma de una tableta. Las formas de administración
percutáneas y tópicas son de particular interés y dan excelentes
resultados.
Formas percutáneas de administración incluyen,
por ejemplo, administración subcutánea, intramuscular e incluso
intravenosa de formas inyectables. Además de las jeringas habituales
con agujas, también es posible usar dispositivos de jeringa de alta
presión sin aguja.
Las formulaciones para vertido y goteo se
prefieren especialmente como formas tópicas de administración, pero
también puede ser apropiada la administración en forma de aerosoles,
pomadas, soluciones o polvos.
Mediante la selección de una formulación
adecuada, es posible mejorar la capacidad de los ingredientes
activos para penetrar en el tejido vivo del animal huésped y/o para
mantener su disponibilidad. Esto es importante cuando, por ejemplo,
se usan ingredientes activos bastante poco solubles, cuya baja
solubilidad requiere medios para mejorar la solubilidad, puesto que
en tales casos el fluido corporal del animal podrá disolver solo
pequeñas cantidades de ingrediente activo de una vez.
Para obtener una liberación muy retardada de
ingrediente activo, un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la
invención también puede estar presente en una formulación de matriz
que evita físicamente que el ingrediente activo se libere y se
excrete prematuramente y mantiene la biodisponibilidad del
ingrediente activo. Tal formulación de matriz se inyecta en el
cuerpo, por ejemplo intramuscularmente o subcutáneamente, y
permanece allí como una forma de depósito desde la cual se libera
continuamente el ingrediente activo. Tales formulaciones de matriz
son conocidas para un experto en la técnica. Generalmente son
substancias semisólidas cerosas, por ejemplo ceras vegetales y
polietilenglicoles que tienen un alto peso molecular, o
formulaciones de polímero sólidas, por ejemplo las llamadas
microesferas.
La velocidad de liberación del ingrediente activo
desde el implante, y así el período de tiempo durante el cual el
implante exhibe una acción, se determina generalmente mediante la
exactitud con la que se ha calibrado el implante (cantidad de
ingrediente activo en el implante), el ambiente alrededor del
implante y la formulación del polímero a partir de la cual se ha
elaborado el implante.
La administración de aditivos medicinales
veterinarios a alimento para animales es bien conocida en el campo
de la salud animal. Es habitual preparar en primer lugar la llamada
premezcla en la que el ingrediente activo está dispersado en un
líquido o está presente en forma finamente dividida en portadores
sólidos. La premezcla puede comprender normalmente de
aproximadamente 1 a 800 mg de compuesto por kg de premezcla,
dependiendo de la concentración final deseada en sangre.
Puesto que los compuestos de fórmula (X) de
acuerdo con la invención pueden ser hidrolizados por los
constituyentes del alimento, deben formularse en una matriz
protectora, por ejemplo en gelatina, antes de añadirse a la
premezcla.
De acuerdo con esto, la presente invención se
refiere además al aspecto de controlar parásitos administrando al
animal huésped con este alimento un compuesto de fórmula (X) que se
ha protegido contra la hidrólisis.
Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la
invención se administra ventajosamente en una dosis de 0,01 a 800
mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 200 mg/kg, especialmente de 0,5 a 30
mg/kg de peso corporal, basado en el animal huésped.
Una buena dosis que puede administrarse
regularmente al animal huésped es de 0,5 a 100 mg/kg,
preferiblemente de 0,1 a 40 mg/kg de peso corporal. La
administración se efectúa a intervalos adecuados dependiendo del
modo de administración y el peso corporal.
La dosis total puede variar para el mismo
ingrediente activo de una especie de animal a otra y también dentro
de una especie de animal, ya que depende entre otras cosas del peso,
la edad y la constitución del animal huésped.
Cuando se usa de acuerdo con la invención, el
compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la invención normalmente se
administrará no en forma pura sino preferiblemente en forma de una
composición que comprende, además del ingrediente activo,
constituyentes que ayudan a la administración, siendo constituyentes
adecuados los que son tolerados por el animal huésped. Por supuesto,
es posible, así como controlar los parásitos adultos de acuerdo con
la invención, usar adicionalmente métodos convencionales para
controlar las fases juveniles de las pulgas, aunque lo último no es
absolutamente esencial.
Tales composiciones que han de administrarse de
acuerdo con la invención comprenden generalmente de 0,1 a 99% en
peso, especialmente de 0,1 a 95% en peso, de un compuesto de fórmula
(X) de acuerdo con la invención y de 99,9 a 1% en peso,
especialmente de 99,9 a 5% en peso, de un portador sólido o líquido
fisiológicamente tolerable, incluyendo de 0 a 25% en peso,
especialmente de 0,1 a 25% en peso, de un dispersante atóxico.
Mientras que los productos comerciales se
formularán preferiblemente como concentrados, el usuario final
empleará normalmente formulaciones diluidas.
Tales formulaciones también pueden comprender
ingredientes adicionales, tales como estabilizantes, antiespumantes,
reguladores de la viscosidad, aglutinantes y adherentes así como
otros ingredientes activos para obtener efectos especiales.
Los portadores fisiológicamente tolerables
conocidos de la práctica medicinal veterinaria para administración
oral, percutánea y tópica pueden usarse como adyuvantes de
formulación. Algunos ejemplos se dan posteriormente.
Portadores adecuados son especialmente cargas,
tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol, preparaciones celulósicas y/o fosfatos cálcicos, por
ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, y
aglutinantes, tales como pastas de almidón usando, por ejemplo,
almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los
almidones mencionados anteriormente, también carboximetilalmidón,
polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una de sus
sales, tal como alginato sódico. Los adyuvantes son especialmente
acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido
silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato
magnésico o cálcico, y/o polietilenglicol. Los núcleos de gragea
pueden proveerse de revestimientos, opcionalmente entéricos,
adecuados, usándose entre otras cosas soluciones concentradas de
azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o
soluciones de revestimiento en disolventes orgánicos adecuados o
mezclas de disolventes, o, para la preparación de revestimientos
entéricos, soluciones de preparaciones celulósicas adecuadas, tales
como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Colorantes, saboreantes o pigmentos
pueden añadirse a las tabletas o los revestimientos de gragea, por
ejemplo con propósitos de identificación o para indicar diferentes
dosis de ingrediente activo.
Otras composiciones administrables oralmente son
cápsulas de gelatina duras y también cápsulas selladas blandas
hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol.
Las cápsulas de gelatina duras pueden comprender el ingrediente
activo en forma de gránulos, por ejemplo mezclado con cargas, tales
como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes,
tales como talco o estearato magnésico, y, opcionalmente,
estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo está
preferiblemente disuelto o suspendido en líquidos adecuados, tales
como aceites grasos, aceite parafínico o polietilenglicoles
líquidos, a los que también pueden añadirse estabilizantes. Se da
preferencia entre otras cosas a cápsulas que pueden morderse o
tragarse fácilmente sin masticarse.
El método de vertido o goteo comprende aplicar el
compuesto de fórmula (X) a un área localmente limitada de la piel o
el pelo, ventajosamente sobre el lomo o el cuello o el espinazo del
animal. Esto se lleva a cabo, por ejemplo, aplicando la formulación
de vertido o goteo usando un trapo o aerosol en un área
relativamente pequeña del pelo desde donde el ingrediente activo se
distribuye sobre un área amplia del pelo casi automáticamente como
resultado de los constituyentes de extensión de la formulación
ayudados por los movimientos del animal.
Las formulaciones de vertido y goteo comprenden
ventajosamente portadores que ayudan a la distribución rápida sobre
la superficie de la piel y en el pelo del animal huésped y
generalmente se denominan aceites de extensión. Existen, por
ejemplo, soluciones oleosas adecuadas; soluciones alcohólicas e
isopropanólicas, por ejemplo soluciones de
2-octildodecanol y alcohol oleílico; soluciones en
ésteres de ácidos monocarboxílicos, tales como miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido láurico,
éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico,
laurato de hexilo, oleato de oleílo, oleato de decilo, ésteres de
ácido caproico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena
C_{12}-C_{18}; soluciones de ésteres de ácidos
dicarboxílicos, tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de
diisopropilo, éster diisopropílico de ácido adípico, adipato de
di-n-butilo o soluciones de ésteres
de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. Puede ser ventajoso que
también esté presente un dispersante conocido de la industria
farmacéutica o cosmética. Ejemplos son
pirrolidin-2-ona,
N-alquilpirrolidin-2-ona,
acetona, polietilenglicol y sus éteres y ésteres, propilenglicol o
triglicéridos y sintéticos.
Las soluciones oleosas incluyen, por ejemplo,
aceites vegetales, tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza y aceite de
ricino. Los aceites vegetales también pueden estar en forma
epoxidada. También es posible usar parafinas y aceites
silicónicos.
Generalmente, una formulación de vertido o goteo
contendrá de 1 a 20% en peso de una composición de fórmula (X), de
0,1 a 50% en peso de dispersante y de 45 a 98,9% en peso de
disolvente.
Los métodos de vertido y goteo pueden usarse de
forma especialmente ventajosa para animales de rebaño, tales como
vacas, caballos, ovejas y cerdos. Donde es difícil o prolongado
tratar a todos los animales oralmente o a través de inyección. En
virtud de su simplicidad, este método también puede usarse por
supuesto para todos los otros animales, incluyendo animales
domésticos y mascotas individuales, y es bienvenido especialmente
para los cuidadores de los animales debido a que frecuentemente
puede llevarse a cabo sin la asistencia experta de un médico
veterinario.
Adecuadas para la administración parenteral y
percutánea son soluciones o suspensiones oleosas para inyección,
usándose disolventes o vehículos lipófilos adecuados, tales como
aceites grasos, por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de ácidos
grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o
soluciones o suspensiones acuosas para inyección que comprenden
substancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y,
opcionalmente, estabilizantes.
Las composiciones de la presente invención pueden
prepararse de una manera conocida de por sí, por ejemplo por medio
de procedimientos de mezcladura, granulación, combinación,
disolución o liofilización convencionales. Por ejemplo, las
composiciones farmacéuticas para administración oral pueden
obtenerse combinando el ingrediente activo con portadores sólidos,
opcionalmente granulando una mezcla resultante y procesando la
mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, después de la
adición de excipientes adecuados, para formar tabletas o núcleos de
grageas.
Los siguientes Ejemplos y reivindicaciones de
patente ilustran la invención descrita anteriormente, pero no
limitan en absoluto su alcance. Las temperaturas se dan en grados
Celsius. En los siguientes Ejemplos de Formulación, la expresión
"compuesto de fórmula (X)" se usa para representar un compuesto
de las Tablas 1 a 3, especialmente el éster
{1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico
de ácido benzoico.
Ejemplo
1
compuesto de fórmula (X) | 25,0 g |
lactosa | 100,7 g |
almidón de trigo | 7,5 g |
polietilenglicol 6000 | 5,0 g |
talco | 5,0 g |
estearato magnésico | 1,8 g |
agua desmineralizada | c.s. |
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan en
primer lugar a través de un tamiz de tamaño de malla 0,6 mm. A
continuación, el ingrediente activo, la lactosa, el talco y la mitad
del almidón se mezclan entre sí. La otra mitad del almidón se
suspende en 40 ml de agua y la suspensión se añade a una solución a
ebullición de polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta de
almidón resultante se añade a la partida principal y la mezcla se
granula, si es necesario con la adición de agua. Los gránulos se
secan durante la noche a 35º, se fuerzan a través de un tamiz de
tamaño de malla 1,2 mm, se mezclan con estearato magnésico y se
comprimen para formar tabletas que tienen un tamaño de malla de
aproximadamente 6 mm que son cóncavas en ambas caras.
Ejemplo
2
compuesto de fórmula (X) | 0,1 a 10%, preferiblemente 0,5 a 5% |
tensioactivo no iónico | 0,1 a 30%, preferiblemente 0,5 a 10% |
mezcla de etanol y propilenglicol | 60 a 99%, preferiblemente 85 a 90% |
Ejemplo
3
compuesto de fórmula (X) | 0,1 a 20%, preferiblemente 1 a 10% |
tensioactivo no iónico | 0,1 a 20%, preferiblemente 1 a 10% |
agua o aceite vegetal | 60 a 99%, preferiblemente 85 a 95% |
Ejemplo
4
compuesto de fórmula (X) | 0,1-1,0 g |
aceite de cacahuete | añádanse 100 ml |
B.
compuesto de fórmula (X) | 0,1-1,0 g |
aceite de sésamo | añádanse 100 ml |
El ingrediente activo se disuelve en una porción
del aceite, con agitación y opcionalmente con calentamiento suave y,
después del enfriamiento, la solución se lleva hasta el volumen
deseado y se filtra estérilmente a través de un filtro de membrana
de 0,22 mm adecuado.
\newpage
Ejemplo
5
A.
compuesto de fórmula (X) | 10% |
aceite de soja epoxidado | 5% |
alcohol oleílico | 85% |
B.
compuesto de fórmula (X) | 20% |
pirrolidin-2-ona | 15% |
miristato de isopropilo | 65% |
También es posible añadir a las composiciones
descritas substancias biológicamente activas o aditivos que tienen
un comportamiento neutro hacia los compuestos de fórmula (X) y no
tienen efecto adverso sobre al animal huésped que ha de tratarse, y
también sales minerales o vitaminas.
Análogamente a las formulaciones descritas en los
Ejemplos 1 a 8, también es posible preparar preparaciones
adicionales que tienen ingredientes activos de fórmula (X).
Ejemplo
6
Protocolo de prueba para cada compuesto de
prueba: para determinar la eficacia de los compuestos de prueba
contra pulgas completamente desarrolladas, se usan cuatro grupos de
dos gatos cada uno. Cada gato se infesta con 100 pulgas del gato
[Ctenocephalides felis (Bouche)] y se trata con 20 mg de
ingrediente activo por kg de peso corporal. El tratamiento se
efectúa aplicando una formulación a un área localmente limitada
sobre el reverso del cuello del gato. Mientras que un grupo es
infestado por pulgas pero es tratado solo con un placebo, es decir
una formulación sin ingrediente activo, y sirve como control, otro
grupo es tratado con nitenpiram como substancia de comparación; los
dos grupos restantes reciben los compuestos de prueba. La evaluación
se realiza en cada caso peinando las pulgas supervivientes del pelo
del animal y comparando el número contado con el número de pulgas en
el grupo de control y en el grupo tratado con nitenpiram. El
procedimiento con detalle es como sigue: cada gato es infestado con
100 pulgas inmediatamente después del tratamiento el día cero. El
día +1, cada animal se peina y se determina el número de pulgas
supervivientes; las pulgas supervivientes se vuelven a poner a
continuación sobre el mismo gato y después de 24 horas se repiten el
peinado y la evaluación. Las pulgas que todavía sobreviven después
de esas 24 horas no se devuelven al gato. El procedimiento descrito
se repite a continuación los días, +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35,
+42, +49, +56 y +63 y de este modo se determinan la eficacia y la
duración de la acción. La eficacia se determina de acuerdo con la
siguiente fórmula:
número de pulgas vivas sobre | \; menos | número de pulgas vivas sobre | ||
el animal de control | el animal de prueba | |||
% de eficacia = | ------------------------------------------------------------------------------------------------- | x 100 | ||
número de pulgas vivas en el animal de control |
Se muestra que los compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con la invención alcanzan excelente acción a largo plazo. Se
obtiene una acción muy buena, por ejemplo, con los compuestos Nº
1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021
y 1.022. Un nivel especialmente alto de actividad a largo plazo es
el exhibido por los compuestos 1.008, 1.011 y .1.012. La acción
completa (100% de eficacia) se observa durante un período de al
menos 7 semanas y después de 7 semanas la acción disminuye
gradualmente hasta 26%. En comparación, el nitenpiram exhibe acción
completa (100% de eficacia) solo durante un máximo de 3 semanas. En
una prueba completamente análoga adicional, los compuestos 1.019,
1.056, 1.057 y 1.058 también exhiben una acción a largo plazo
igualmente excelente que los compuestos mencionados
anteriormente.
En perros la prueba avanza de una manera
totalmente análoga. Para investigar una acción total y cualquier
efecto secundario después de la administración en forma de una
formulación de vertido, se selecciona el compuesto Nº 1.008 y se
prueba sobre 11 perros. El procedimiento de prueba y los resultados
se dan en el Ejemplo 7.
\newpage
Ejemplo
7
Protocolo de prueba para cada compuesto de
prueba: para determinar la eficacia de los compuestos de prueba
contra pulgas completamente desarrolladas, se usan tres grupos de
tres perros cada uno (1 macho y 2 hembras de beagles); un grupo
consiste en dos perros (2 beagles macho) y sirve como grupo de
control. Todo el grupo de prueba consiste en 11 beagles entre 1 y
3,5 años de edad. Cada perro es infestado con un total de 100 pulgas
del perro [Ctenocephalides canis], 50 machos y 50 hembras. El
grupo 1 es tratado con 2 mg, el grupo 2 con 10 mg y el grupo 3 con
20 mg de ingrediente activo por kg de peso corporal. El tratamiento
se efectúa aplicando la formulación de vertido a un área localmente
limitada sobre el reverso del cuello del perro. El cuarto grupo es
el grupo de control. El último es infestado con pulgas pero es
tratado solo con un placebo, es decir una formulación sin
ingrediente activo, y sirve para propósitos de control. La
evaluación se realiza en cada caso peinando las pulgas
supervivientes del pelo del animal y comparando el número contado
con el número de pulgas en el grupo de control. El procedimiento con
detalle es como sigue: después del tratamiento con la formulación de
prueba (día cero) cada perro es infestado en cada uno de los días
subsiguientes +1, +7, +14, +23, +28, +35, +49, +56, +63, +70, +77,
+84 y +98 con 100 pulgas. Al día siguiente, cada animal es peinado y
el número de pulgas supervivientes se determina. Las pulgas
supervivientes se vuelven a poner a continuación sobre el mismo
perro y después de 24 horas se repiten el peinado y la evaluación.
Las pulgas que todavía sobreviven después de 24 horas más (2º día
después de la infestación con 100 pulgas) no se devuelven al perro.
A continuación, los días +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42, etc.,
el procedimiento descrito se repite y de este modo se determinan la
eficacia y la duración de acción. La eficacia se determina usando la
fórmula dada en el Ejemplo 6.
79 días después de la aplicación de la
formulación de vertido, el compuesto de prueba exhibe 100% de
acción; todavía es 98,6% eficaz el día 86 e incluso el día 98
continúa siendo 92,3% eficaz. Mientras que los perros de los tres
grupos de prueba no exhiben irritación cutánea o cualquier otro
efecto secundario no deseable, los dos perros del grupo de control
tienen que retirarse del programa de prueba el día 84 debido a que
exhiben síntomas de alergia e irritación cutánea intensos como
resultado de las numerosas picaduras de pulga.
También se observan efectos correspondientes
cuando las substancias se administran no en forma de vertido sino en
forma de una solución para inyección.
Ejemplo
8
Protocolo de prueba para cada compuesto de
prueba: para determinar la eficacia de los compuestos de prueba
contra pulgas totalmente desarrolladas, se usan cuatro grupos de dos
gatos cada uno de 1,5 a 4 años de edad. Cada gato es infestado con
100 pulgas del gato [Ctenocephalides felis (Bouche)]. Dos
grupos son tratados con 20 mg de ingrediente activo por kg de peso
corporal. El tratamiento se efectúa mediante la inyección subcutánea
de una solución de ingrediente activo detrás del omóplato izquierdo.
Mientras que un grupo es infestado con pulgas pero es tratado
solamente con un placebo, es decir una formulación sin ingrediente
activo, y sirve como control, otro grupo se trata con nitenpiram
como substancia de comparación. La evaluación se realiza en cada
caso peinando las pulgas supervivientes del pelo del animal y
comparando el número contado con el número de pulgas en el grupo de
control y en el grupo tratado con nitenpiram. El procedimiento con
detalle es como sigue: cada gato es infestado con 100 pulgas
inmediatamente después del tratamiento el día cero. El día +1, cada
animal es peinado y el número de pulgas sobrevivientes se determina;
las pulgas sobrevivientes se vuelven a poner a continuación sobre el
mismo gato y después de 24 horas se repiten el peinado y la
evaluación. Las pulgas que todavía sobreviven después de esas 24
horas no se devuelven al gato. El procedimiento descrito se repite a
continuación los días, +3, +7, +9, +14, +21 y +28 y de este modo se
determinan la eficacia y la duración de la acción. La eficacia se
determina usando la misma fórmula que en el Ejemplo precedente.
Se encuentra que los compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con la invención alcanzan excelente acción a largo plazo
después de la inyección subcutánea. Se alcanza una acción muy buena,
por ejemplo, con los compuestos Nº 1.001, 1.008, 1.011, 1.012,
1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 y 1.022. Un nivel
especialmente alto de actividad a largo plazo es exhibido por el
compuesto 1.012. Se observa acción completa durante un período de al
menos 20 días en comparación con 2 días en el caso del nitenpiram.
La prueba análoga con perros conduce a resultados absolutamente
comparables.
Los compuestos Nº 1.059 a 1.087 también exhiben
resultados muy similares a los descritos en los Ejemplos 6 a 8.
Claims (16)
1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de fórmula (X)
en el
que
- R_{1}
- es -CH_{2}-Het;
- R
- es alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20} o alquinilo C_{2}-C_{6}, no estando substituidos cada uno de esos radicales o estando mono- o poli-substituidos por substituyentes idénticos o diferentes, seleccionándose dichos substituyentes del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo; o es cicloalquilo C_{3}-C_{7} que no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20} y fenilo; o es fenil-fenoxifenilo cada uno de los cuales no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20};
- T
- es alquilo C_{1}-C_{6};
- U
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{2}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{2}'
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
Het es heterociclilo que no está substituido o
está mono- o poli-substituido por átomos de halógeno
idénticos o diferentes.
2. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que Het en R_{1} es piridilo, tiazolilo o
tetrahidrofurilo que no está substituido o está mono- o
di-substituido por halógeno; y los otros
substituyentes son como se definen para la fórmula (X) en la
reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que Het en R_{1} es
5,6-dicloropiridin-3-ilo,
6-cloropiridin-3-ilo,
2-clorotiazol-5-ilo
o tetrahidrofuran-3-ilo; y los otros
substituyentes son como se definen para la fórmula (X) en la
reivindicación 1.
4. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que U es metilo o
etilo; y los otros substituyentes son como se definen para la
fórmula (X) en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que T es metilo o
etilo; y los otros substituyentes son como se definen para la
fórmula (X) en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{2} y
R_{2}' son cada uno independientemente del otro hidrógeno, metilo
o etilo; y los otros substituyentes son como se definen para la
fórmula (X) en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R es alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20} o alquinilo
C_{2}-C_{6}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que R es alquilo C_{6}-C_{20} de cadena
lineal o ramificado.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, seleccionado del grupo que consiste en:
éster
{1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico
de ácido 2,2-dimetilbutírico;
éster
{1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico
de ácido 2-n-propilpentanoico;
éster
{1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico
de ácido 2,2-dimetilpentanoico;
éster
{1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico
de ácido n-heptanoico; y
éster
{1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico
de ácido 1-metilpentanoico.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente aprótico,
ventajosamente polar, en presencia de una base adecuada y a
temperaturas relativamente bajas con un compuesto de fórmula
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido RCOOH y asilar el
producto final de la mezcla de reacción, siendo los substituyentes,
R, R_{1}, R_{2}, R_{2}', T y U en las fórmulas RCOOH, (IX) y
(VIII) como se definen para la fórmula (X), siendo Hal flúor, cloro,
bromo o yodo, y siendo W un grupo de salida
adecuado.
11. Una composición parasiticida que comprende un
compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 y al menos un portador fisiológicamente
tolerable.
12. Una composición parasiticida de acuerdo con
la reivindicación 11, que comprende de 0,1 a 99% en peso de un
compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la reivindicación 1 y de
99,1 a 1% en peso de un portador fisiológicamente tolerable sólido o
líquido, incluyendo de 0 a 25% en peso de un dispersante
atóxico.
13. Una composición parasiticida de acuerdo con
la reivindicación 11 o la reivindicación 12, que es una formulación
de vertido o goteo.
14. Una preparación de combinación para controlar
parásitos sobre animales de sangre caliente, que comprende, además
de un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, al menos un ingrediente activo adicional que
tiene una dirección de acción igual o diferente y al menos un
portador fisiológicamente tolerable.
15. El uso de un compuesto de fórmula (X) de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la
fabricación de una preparación medicinal veterinaria contra
parásitos.
16. Uso de un compuesto de fórmula (XX)
en el
que
R_{1} es -CH_{2}-Het;
X es CH;
T es alquilo C_{1}-C_{6};
U es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2}' es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
Hal es flúor, cloro, bromo o yodo; y
Het es heterociclilo que no está substituido o
está mono- o poli-substituido por átomos de halógeno
idénticos o diferentes, para la preparación de fármacos veterinarios
contra parásitos en animales de acuerdo con la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH229898 | 1998-11-17 | ||
CH2298/98 | 1998-11-17 | ||
CH797/99 | 1999-04-29 | ||
CH79799 | 1999-04-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2255766T3 true ES2255766T3 (es) | 2006-07-01 |
Family
ID=25685711
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99958038T Expired - Lifetime ES2255766T3 (es) | 1998-11-17 | 1999-11-15 | Plaguicidas. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6538013B2 (es) |
EP (1) | EP1131292B1 (es) |
JP (1) | JP2002529532A (es) |
KR (1) | KR100620470B1 (es) |
CN (1) | CN1177823C (es) |
AR (1) | AR023703A1 (es) |
AT (1) | ATE317385T1 (es) |
AU (1) | AU762529B2 (es) |
BR (1) | BR9915430A (es) |
CA (1) | CA2350742A1 (es) |
CO (1) | CO5210925A1 (es) |
CY (1) | CY1106083T1 (es) |
DE (1) | DE69929820T2 (es) |
DK (1) | DK1131292T3 (es) |
ES (1) | ES2255766T3 (es) |
HK (1) | HK1038563B (es) |
IL (2) | IL142687A0 (es) |
NZ (1) | NZ511380A (es) |
PT (1) | PT1131292E (es) |
RU (1) | RU2245877C2 (es) |
TW (1) | TW561149B (es) |
WO (1) | WO2000029378A2 (es) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
US6933318B1 (en) | 1999-08-12 | 2005-08-23 | Eli Lilly And Company | Topical organic ectoparasiticidal formulations |
JP2003520779A (ja) * | 1999-08-12 | 2003-07-08 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 局所用有機外部寄生虫駆除製剤 |
US6376548B1 (en) | 2000-01-28 | 2002-04-23 | Rohm And Haas Company | Enhanced propertied pesticides |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
EP1404324B2 (en) * | 2001-06-11 | 2011-04-06 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
JP2003026603A (ja) * | 2001-07-17 | 2003-01-29 | Sumika Life Tech Co Ltd | コンパニオンアニマルの外部寄生虫駆除用水性滴下剤 |
US7011837B2 (en) * | 2001-08-29 | 2006-03-14 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Isolated species of steinernematid nematode and methods of white grub control therewith |
KR20040045440A (ko) | 2001-09-17 | 2004-06-01 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 농약 배합물 |
DK1482931T3 (da) * | 2002-03-05 | 2011-12-19 | Transtech Pharma Inc | Mono- og bicycliske azolderivater der inhiberer interaktionen af ligander med RAGE |
CN1805743A (zh) * | 2003-05-20 | 2006-07-19 | 特兰斯泰克制药公司 | 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂 |
US7396819B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-07-08 | Virbac Corporation | Anthelmintic formulations |
US7531186B2 (en) * | 2003-12-17 | 2009-05-12 | Merial Limited | Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz |
WO2005094210A2 (en) * | 2004-03-12 | 2005-10-13 | The Hartz Mountain Corporation | Multi-action anthelmintic formulations |
GT200500317A (es) * | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
AR054849A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
TW200734334A (en) * | 2006-01-13 | 2007-09-16 | Wyeth Corp | Treatment of substance abuse |
PE20080126A1 (es) * | 2006-03-24 | 2008-04-07 | Wyeth Corp | Metodos para tratar trastornos cognitivos y otros afines |
EP1998781A2 (en) * | 2006-03-24 | 2008-12-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Treatment of pain |
EP1998773A2 (en) * | 2006-03-24 | 2008-12-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
EP1998782A2 (en) * | 2006-03-24 | 2008-12-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Methods for modulating bladder function |
CL2008002777A1 (es) * | 2007-09-21 | 2010-01-22 | Wyeth Corp | Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario. |
FR2922108A1 (fr) | 2007-10-11 | 2009-04-17 | Virbac Sa | Utilisation d'un derive de 1-n-(halo-3-pyridylmethyle)-n-methylamino-1-alkylamino -2- nitroethylene pour la preparation d'une composition pharmaceutique veterinaire pour lutter contre les puces |
US20100267662A1 (en) * | 2007-11-08 | 2010-10-21 | Ceapro, Inc. | Avenanthramide-containing compositions |
MX2011005184A (es) * | 2008-11-19 | 2011-07-28 | Merial Ltd | Composiciones que comprenden un aril pirazol y/o una formamidina, metodos y usos de las mismas. |
US9173728B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-11-03 | Merial Inc. | Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids |
US8580833B2 (en) | 2009-09-30 | 2013-11-12 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted imidazole derivatives and methods of use thereof |
US10475212B2 (en) | 2011-01-04 | 2019-11-12 | The Climate Corporation | Methods for generating soil maps and application prescriptions |
WO2012138320A1 (en) * | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Carro, A | Ingestible insect repellent composition and system |
CA2858787C (en) * | 2011-12-15 | 2017-11-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of tertiary amine compounds |
US10743535B2 (en) | 2017-08-18 | 2020-08-18 | H&K Solutions Llc | Insecticide for flight-capable pests |
CN111978244B (zh) * | 2019-05-24 | 2022-09-06 | 南开大学 | 一类烯啶虫胺酰基衍生物的合成及其应用 |
CN111978243B (zh) * | 2019-05-24 | 2022-09-06 | 南开大学 | 草酸单酯类衍生物的合成及其应用 |
US11895941B2 (en) | 2019-09-23 | 2024-02-13 | Cnh Industrial America Llc | Tillage system with variable fertilizer application |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZW5085A1 (en) | 1984-04-13 | 1985-09-18 | Nihon Tokushu Noyaku Seizo Kk | Nitromethylene derivatives,intermediates thereof,processes for production thereof,and insecticides |
EP0192060B1 (de) * | 1985-02-04 | 1991-09-18 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Heterocyclische Verbindungen |
JPH07121909B2 (ja) | 1986-09-10 | 1995-12-25 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 新規複素環式化合物及び殺虫剤 |
DE3712307A1 (de) | 1987-04-10 | 1988-10-20 | Bayer Ag | 3-substituierte 1-(2-chlor-thiazol-5-yl-methyl)-2- nitroimino-1,3-diazacycloalkane |
ES2161212T3 (es) | 1987-08-01 | 2001-12-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminas alfa-insaturadas, su produccion y uso. |
EP0306696B1 (de) | 1987-08-04 | 1994-02-16 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Guanidine |
US4918086A (en) | 1987-08-07 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives |
JP2884412B2 (ja) | 1988-10-21 | 1999-04-19 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性シアノ化合物 |
JP2779403B2 (ja) | 1988-11-29 | 1998-07-23 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性ニトロ化合物 |
IE71183B1 (en) | 1988-12-27 | 1997-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Guanidine derivatives their production and insecticides |
IL93159A (en) | 1989-01-31 | 1996-11-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for the production of 1,1,1-trihalogen-2-nitroethanes |
DK0383091T3 (da) | 1989-02-13 | 1994-02-07 | Bayer Agrochem Kk | Insecticidt virksomme nitroforbindelser |
GB2228003A (en) | 1989-02-13 | 1990-08-15 | Shell Int Research | Pesticidal nitroethene compounds |
JP2610988B2 (ja) | 1989-03-09 | 1997-05-14 | 日本バイエルアグロケム 株式会社 | 新規ヘテロ環式化合物及び殺虫剤 |
IL99161A (en) * | 1990-08-17 | 1996-11-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | History of guanidine A process for their preparation and preparations from pesticides that contain them |
IL99445A (en) | 1990-09-18 | 1996-06-18 | Ciba Geigy Ag | Picolin oxides process for their preparation and insecticidal preparations containing them |
DE4207604A1 (de) | 1991-03-13 | 1992-09-17 | Ciba Geigy Ag | Schaedlingsbekaempfungsmittel |
JPH05112521A (ja) * | 1991-03-22 | 1993-05-07 | Takeda Chem Ind Ltd | ニトログアニジン誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方法 |
JPH0511251A (ja) | 1991-07-01 | 1993-01-19 | Canon Inc | 高分子液晶の配向方法および高分子液晶素子 |
AU673329B2 (en) | 1992-05-23 | 1996-11-07 | Novartis Ag | 1-(N-(halo-3-pyridylmethyl))-N-methylamino-1-alkylamino-2- nitroethylene derivatives for use against fleas on pets |
DE4232561A1 (de) | 1992-09-29 | 1994-03-31 | Bayer Ag | Bekämpfung von Fischparasiten |
WO1998006710A1 (en) * | 1996-08-08 | 1998-02-19 | Novartis Ag | Substituted 4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazine derivatives, their use as pesticides and intermediates for their preparation |
-
1999
- 1999-11-12 CO CO99071586A patent/CO5210925A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-15 BR BR9915430-7A patent/BR9915430A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-15 ES ES99958038T patent/ES2255766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 TW TW088119841A patent/TW561149B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 CA CA002350742A patent/CA2350742A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-15 JP JP2000582365A patent/JP2002529532A/ja not_active Withdrawn
- 1999-11-15 AT AT99958038T patent/ATE317385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 DE DE69929820T patent/DE69929820T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 AU AU15531/00A patent/AU762529B2/en not_active Ceased
- 1999-11-15 EP EP99958038A patent/EP1131292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CN CNB998133175A patent/CN1177823C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 DK DK99958038T patent/DK1131292T3/da active
- 1999-11-15 IL IL14268799A patent/IL142687A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 NZ NZ511380A patent/NZ511380A/en unknown
- 1999-11-15 KR KR1020017006159A patent/KR100620470B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 WO PCT/EP1999/008765 patent/WO2000029378A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-15 RU RU2001116594/04A patent/RU2245877C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 PT PT99958038T patent/PT1131292E/pt unknown
- 1999-11-15 AR ARP990105795A patent/AR023703A1/es unknown
-
2001
- 2001-04-19 IL IL142687A patent/IL142687A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 US US09/850,378 patent/US6538013B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-11 HK HK02100209.5A patent/HK1038563B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/348,574 patent/US6759407B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-17 US US10/779,932 patent/US7271184B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-04 CY CY20061100580T patent/CY1106083T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1553100A (en) | 2000-06-05 |
WO2000029378A2 (en) | 2000-05-25 |
HK1038563A1 (en) | 2002-03-22 |
US20030203891A1 (en) | 2003-10-30 |
CO5210925A1 (es) | 2002-10-30 |
DE69929820D1 (de) | 2006-04-20 |
US6538013B2 (en) | 2003-03-25 |
AU762529B2 (en) | 2003-06-26 |
KR20010086445A (ko) | 2001-09-12 |
BR9915430A (pt) | 2001-08-07 |
IL142687A0 (en) | 2002-03-10 |
JP2002529532A (ja) | 2002-09-10 |
WO2000029378A3 (en) | 2000-12-14 |
EP1131292A2 (en) | 2001-09-12 |
IL142687A (en) | 2006-10-05 |
DE69929820T2 (de) | 2006-07-27 |
CA2350742A1 (en) | 2000-05-25 |
US20020028806A1 (en) | 2002-03-07 |
PT1131292E (pt) | 2006-06-30 |
CN1177823C (zh) | 2004-12-01 |
TW561149B (en) | 2003-11-11 |
RU2245877C2 (ru) | 2005-02-10 |
CY1106083T1 (el) | 2011-06-08 |
EP1131292B1 (en) | 2006-02-08 |
ATE317385T1 (de) | 2006-02-15 |
CN1326442A (zh) | 2001-12-12 |
DK1131292T3 (da) | 2006-04-18 |
US6759407B2 (en) | 2004-07-06 |
HK1038563B (zh) | 2006-11-24 |
NZ511380A (en) | 2003-10-31 |
AR023703A1 (es) | 2002-09-04 |
US20040162283A1 (en) | 2004-08-19 |
US7271184B2 (en) | 2007-09-18 |
KR100620470B1 (ko) | 2006-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2255766T3 (es) | Plaguicidas. | |
RU2259370C2 (ru) | Аминогетероцикламидные производные, обладающие пестицидной активностью | |
US6620767B1 (en) | Pesticidal n-heteroaryl alpha-alkoximino-carboxamides | |
US6667326B1 (en) | Pesticidal aminoheterocyclamide compounds | |
WO2001036372A1 (en) | Organic compounds and their use in the control of ectoparasites | |
WO2001036367A2 (en) | Organic compounds | |
WO2001036371A1 (en) | Carbonic acid derivatives and their use as ectoparasiticidal composition | |
US20020173473A1 (en) | Organic compounds | |
ZA200103747B (en) | Acyclic and cyclic guanidine- and acetamidine derivatives, their preparation and their use as pesticides, esp. as parasiticides. |