KR20010086445A - 비고리형 및 고리형 구아니딘 및 아세트아미딘 유도체,이들의 제조 방법 및 살충제, 특히 구충제로서 이들의 용도 - Google Patents

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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 살충제에 관한 것이며, 또한 활성 성분으로서 이 화합물을 포함하는 구충제로 사용하기에 적합한 조성물 및 이 화합물 또는 이 조성물의 투여를 기반으로 기생충을 방제하는 방법, 및 기생충 방제법 및 기생충용 살충제 제조시 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 화학식 XX의 중간체에 관한 것이다. 화학식 XX의 화합물은 또한 구충 활성을 가지며, 화학식 I의 화합물 제조에 적합하다.
<화학식 I>
상기 식에서
R1은 수소이거나, C1-C4알킬, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중의 라디칼이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 전자 끄는 라디칼이며,
T는 R1이거나 또는 U와 함께 비치환 또는 라디칼 R1로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하거나, T 및 U가 -N-C-N-기와 함께 추가의 헤테로원자 O 또는 S, 또는 헤테로기 -N(C1-C6알킬)-을 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
R2,R2',및 U는 수소 또는 C1-C6알킬이며,
R은 C1-C20알킬, C2-C20알케닐, C2-C6알키닐 또는 헤테로시클릴, C3-C7시클로알킬이거나 페닐 페녹시페닐이다.
<화학식 XX>
상기 식에서,
Hal은 할로겐이다.

Description

비고리형 및 고리형 구아니딘 및 아세트아미딘 유도체, 이들의 제조 방법 및 살충제, 특히 구충제로서 이들의 용도 {Acyclic and Cyclic Guanidine- and Acetamidine Derivatives, Their Preparation and Their Use as Pesticides, Esp. as Parasiticides}
본 발명은 기생충에 관한 작용이 개선된 하기 화학식 I의 신규 살충제, 활성 성분으로서 이 화합물을 포함하는 살충제로 사용하기 적합한 조성물 및 이 화합물 또는 이 조성물의 투여를 기반으로 기생충을 방제하는 방법, 및 기생충 방제법 및 기생충용 살충제 제조에 있어서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그 자체가 구충 활성을 갖고 화학식 I의 화합물 제조에 아주 적합한 화학식 XX의 중간체에 관한 것이다.
온혈 동물에 있는 기생충 방제용으로 사용될 수 있는 수많은 살충제가 알려져 있다. 방제는 주로 다음의 두가지 상이한 방법으로 수행된다: 국소적으로 접촉시켜 작용하도록 함으로써 숙주 동물을 외부적으로 치료하는 방법 또는 전신적으로, 즉, 숙주 동물에 경구 또는 경피 (transdermal 또는 percutaneous) 투여하여 숙주 동물의 혈액을 통해 기생충이 활성 성분을 섭취하도록 하는 방법.
국소성 적용보다는 전신성 용도로 사용되는 물질들이 훨씬 더 적은데 이것은 전신성 작용을 수행하고, 사용된 숙주 동물에 의해 잘 관용되는 물질들만이 사용될수 있기 때문이다.
특징적인 구조적 요소로 하기 화학식 II의 하위 구조를 포함하는 화합물은 뚜렷한 국소성 작용 및 전신성 작용을 보이는 매우 흥미로운 물질군을 형성한다.
상기 식에서,
R1, X, Y, T 및 U는 본원의 하기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
뚜렷한 개별적 예는 화학식 III의 화합물인 니텐피람이다.
니텐피람 및 이런 물질군에 속하는 다른 예들은 그것들의 제조 방법과 함께 EP 0 302 389에 개시되어 있다. 이런 화합물들은 매우 뚜렷한 살곤충 활성을 갖는 살충제로 기재되어 있다. 이런 군에 속하는 물질들의 추가의 예는 예를 들어 다음 특허출원의 목적물이다: 공개된 유럽 특허 공보 제285 985호, 제302 833호,제376 279호, 제471 372호, 제364 844호, 제493 369호, 제381 130호, 제529 680호, 제163 855호, 제375 907호, 제259 738호, 제386 565호, 제383 091호 및 제590 425호, 미국 특허 제5 063 236호, 제5 302 605호 및 제4 742 060호, 및 또한 DE-4 207 604, GB-2 228 003 및 공개 WO 93/24002호.
상기 구조적 요소 화학식 II를 포함하는 니텐피람 및 이런 물질군에 속하는 다른 예들은 접촉 살충제로 투여될 때 (예를 들어 감염된 숙주 동물에 외부적으로, 즉, 국소적으로 투여하여 기생충과 직접 접촉하게 함), 극도로 효과가 있다. 그러나 이것들은 또한 감염된 숙주 동물에 경구, 비경구 (주사 또는 이식을 통해)로 투여될 때 좋은 전신성 급성 작용을 보인다.
그러나 그 자체가 뚜렷한 이러한 작용은 이 화합물들이 높은 초기 작용을 보이지만 투여 후 단시간만에 이러한 작용이 급속히 떨어짐이 밝혀져 심각한 단점을 갖는다. 이것은 특히 전신성 투여 후에 분명히 관찰되며 생체이용률로 모니터링될 수 있다. 혈중 수준 측정값은 많은 경우에 겨우 수분 또는 보다 드물게는 수 시간 후 이것이 높은 혈중 수준에 이르지만 수 시간 이내 (기껏해야 수일 내)에는 감소하여 너무나 급속하게 유효 농도 이하로 떨어지게 됨을 보여준다.
이런 단점을 없애기 위해 수많은 실험들이 수행되었으나 불행히도 실패했다. 예를 들어 투여량을 증가시키는 것으로는 전신성 작용을 단지 제한된 정도로만 연장할 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어 수 주에 걸쳐 방출될 만큼 충분히 많은 활성 성분을 포함하는 저류물 (貯留物)을 피부 아래 또는 근육 내에 위치시키려면 주사하거나 이식하는 양이 그 숙주 동물에 의해 관용되지 못할 만큼 많아야 했다 (국소적 자극 (irritation), 피부 발진 및 통증 부분들이 발생함). 그러므로 이런 용제는 그 자체는 가능하지만 실질적으로 그리고 물론 윤리적으로도 실패한다. 이와 마찬가지로, 경구 투여량을 증가시켜도 장기간 작용이 달성될 수 없음이 밝혀져 있다.
화학식 II의 구조적 요소를 포함하는 공지된 화합물을 투여하면, 대부분의 물질은 투여 직후 오직 단시간에 걸쳐서만 완전한 작용을 나타내고 그 후에는 이런 작용이 매우 급격히 감소됨이 주로 관찰된다. 이것은 수의학에서 사용되기 위한 제제 (예를 들어 정제, 주사제 또는 푸어-온 (pour-on) 또는 스폿-온 (spot-on) 방식을 사용한 치료용 제제)에 대해 심각한 중요성을 갖는다. 작용의 지속 기간이 짧기 때문에 짧은 간격마다 반복 처리할 필요가 있으며 이것은 동물 관리자가 스스로 짧은 간격으로 반복 처리하거나 또는 수의사가 수행해야 함을 의미한다. 그러나 이러한 집중 치료 프로그램은 고도의 훈련이 필요하며, 경험적으로 단 시간내 부분적으로는 동물에게 그리고 부분적으로는 그 관리자에게 스트레스를 받게 하여 결국 치료 거부 및 치료의 조기 중단을 초래하게 된다.
그러므로 이렇게 본래 극도로 효과가 있는 군의 물질들의 작용을 연장시키는 것은 오랫동안 원하던 일이지만 분명히 달성될 수 없는 목표였다. 본 발명의 근본적인 문제점은 이러한 목적을 달성하고 현저히 개선된 특성 (특히 뚜렷한 장기간 작용)을 갖는 살충제로서 사용하기 적합한 물질을 제공하는 것이었다.
놀랍게도 본 발명에 이르러 하기 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 화학식 II의 구조적 요소를 포함하는 화합물을 투여 후 장기간 생체이용률이 부작용없이달성되도록 화학적으로 개질시키는 것이 가능함이 밝혀졌다.
이러한 신규, 개선된 화합물이 하기 화학식 I의 화합물이다.
상기 식에서,
R1은 수소이거나, 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, 알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-C4알킬, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중의 라디칼이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 전자 끄는 라디칼, 바람직하게는 시아노, 니트로 또는 C1-C6할로알킬카르보닐, 특히 CO-CF3이며,
T는 R1이거나 또는 U와 함께 비치환 또는 라디칼 R1로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하거나, T 및 U가 -N-C-N-기와 함께 추가의 헤테로원자 O 또는 S, 또는 헤테로기 -N(C1-C6알킬)-을 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
U는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2은 수소 또는 C1-C6알킬이며, R2'은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
R은 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 C1-C20알킬, C2-C20알케닐, C2-C6알키닐 또는 헤테로시클릴이거나,
비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C20할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬이거나 (이 페닐 부분은 비치환된 것이거나 그 자체가 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬 및 C1-C20할로알콕시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 것임),
각각이 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬 및 C1-C20할로알콕시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 페녹시페닐이다.
화학식 I의 범위 중에서 바람직한 것은
R이 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-C20알킬, C2-C20알케닐 또는 C2-C6알키닐이거나,
비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C20할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬이거나,
각각이 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬 및 C1-C20할로알콕시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 페녹시페닐인 화합물이다.
화학식 I에서 R이 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C20할로알콕시 및 페닐 (이 페닐 부분은 비치환된 것이거나 그 자체가 할로겐, 시아노, 니트로,히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬 및 C1-C20할로알콕시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 것임) 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬인 화합물 중에서 C3-C7시클로알킬 라디칼의 위치 1에서 하나의 치환체로 치환된 화합물인 것이 뚜렷한 활성을 보이기 때문에 특히 바람직하다.
본 발명에서 화학식 IV의 측쇄를 도입함으로써 오랫동안 시도되고 매우 열망하던 많은 특성들을 한꺼번에 보이면서, 실제 사용에 실제로 적합한 물질의 제조가 가능해졌다.
상기 식에서 R2, R2' 및 R은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
1. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 절지 동물, 특히 흡혈 곤충에 대해 고도의 활성이 있다.
2. 화학식 I의 화합물은 숙주 동물에게 전신성 및 국소성 투여되었을 때 훌륭한 관용성 (tolerability)을 보인다.
3. 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 구조적 요소를 포함하는 공지된 화합물들과 비교해서 작용의 지속기간이 상당히 길다는 특징을 갖는다. 이는 숙주 동물에 있는 기생충의 사충률을 비교함으로써 쉽게 증명될 수 있다.
4. 화학식 I의 화합물은 제제화 기술의 관점에서 만족스럽게 취급될 수 있으며 적당한 저장 안정성을 갖는다.
본 발명에서 수행된 화학적 개질로 이런 이로운 특성을 달성하고 화학식 I의 신규 화합물에 이런 긍정적인 장기간 특성을 부여하게 될 수 있음은 예측되지 못한 것이었다.
본 발명과 관련해서 치환체들의 정의는 다음과 같이 이해되어야 한다: 그 자체가 다치환일 수 있는 화학식 I에 명시된 치환체 각각은 동일 또는 상이한 치환체로 치환 (즉, 다중 치환 (multiple substitution)은 동일 또는 상이한 치환체가 동일한 라디칼에 동시에 존재할 수 있음을 의미하는 것으로 풀이됨)된다. 예를 들어 할로겐으로 다치환된 라디칼은 여러 개의 동일 할로겐 원자 또는 여러 개의 상이한 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 다중 치환은 다른 라디칼에 대해서도 마찬가지로 풀이된다.
알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬카르보닐 등과 같은 치환체의 용어 정의에서 보이는 알킬기는 탄소 원자의 수에 따라 직쇄이거나 분지쇄일 수 있으며 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 또는 에이코실 및 이의 분지된 이성질체, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실이다. 알콕시, 할로알킬, 할로알킬카르보닐 및 할로알콕시 라디칼은 언급된 알킬기로부터유도되며, 그에 맞게 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 라디칼이고, 다중 할로겐화된 라디칼은 동일 또는 상이한 할로겐 원자를 포함한다.
할로 및 할로겐이라는 용어는 할로겐 원자를 나타내고 통상적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, 본 발명에서는 불소 또는 염소인 것이 바람직하다 (알킬기의 치환체로서는 특히 불소, 헤테로사이클의 치환체로서는 특히 염소).
그 자체가 기로서 그리고 할로알콕시와 같이 다른 기 및 화합물의 구조적 요소로서의 할로알킬의 예는 CHF2또는 CF3와 같이불소, 염소 및(또는) 브롬으로 일치환 내지 삼치환된 메틸, CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF와 같이 불소, 염소 및(또는) 브롬으로 일치환 내지 오치환된 에틸, CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3또는 CH(CF3)2와 같이 불소, 염소 및(또는) 브롬으로 일치환 내지 칠치환된 프로필 또는 이소프로필, 및 불소, 염소 및(또는) 브롬으로 일치환 내지 구치환된 부틸 또는 CF(CF3)CHFCF3또는 CH2(CF2)2CF3와 같은 이것의 이성질체이다.
본 발명과 관련하여, Het 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 포함하는 지방족 또는 방향족 시클릭 라디칼을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 5 원 및 6 원의 헤테로사이클이 바람직하다. 따라서 헤테로시클릴로는 전형적으로 디옥솔아닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로푸릴,디히드로피라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐 및 디옥사닐과 같은 치환체를 들 수 있다. 비치환되거나 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 (여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이며, 특히 염소임)를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼 중에서 피리딜, 티아졸릴 및 테트라히드로푸릴이 특히 언급되어야 한다. 화학식 I의 더욱 특히 바람직한 하위군은 헤테로시클릴 라디칼로서 5,6-디클로로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-티아졸-5-일 및 테트라히드로푸란-3-일을 포함한다.
아릴은 그 자체로서 또는 치환체 (예를 들어 아릴술포닐, 아릴카르보닐 또는 아랄킬)의 일부로서 페닐 또는 나프틸이며 바람직하게는 페닐이다.
알케닐은 각 경우에 그 기에 포함된 탄소 원자의 수를 고려하여 직쇄 (예를 들어 비닐, 1-메틸비닐, 알릴, 1-부테닐 또는 2-헥세닐) 또는 분지쇄 (예를 들어 이소프로페닐)이다. 알키닐은 각 경우에 그 기에 포함된 탄소 원자의 수를 고려하여 직쇄 (예를 들어 프로파르길, 2-부티닐 또는 5-헥시닐) 또는 분지쇄 (예를 들어 2-에티닐프로필 또는 2-프로파르길이소프로필)이다. C3-C7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
전형적인 C1-C4알킬렌 가교는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(C2H5)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(CH3)(C2H5)- 및 -C(C2H5)2-이다.
하나 이상의 염기성 중심을 포함하는 화학식 I의 화합물은 강산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 생리적으로 허용가능한 산 부가염은 특별한 관심의 대상이다.
본 발명의 화합물에서 흥미로운 하위군은 하기와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
Y는 NO2이고,
R1은 수소이거나, 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, 알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-C4알킬, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중의 라디칼이고,
T는 R1이거나 또는 U와 함께 비치환 또는 라디칼 R1로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하거나, T 및 U가 -N-C-N-기와 함께 추가의 헤테로원자 O 또는 S, 또는 헤테로기 -N(C1-C6알킬)-을 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
U는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2, R2' 및 R은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또하나의 흥미로운 하위군은 하기와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
R1은 -CH2-Het이고,
X는 CH이며,
Y는 NO2이고,
Het는 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, 알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클릴이며,
T는 (1) 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중의 라디칼이거나,
(2) T는 U와 함께 비치환되거나 C1-C4알킬, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중에서 선택된 라디칼 (각 라디칼은 비치환된 것이거나 그 자체가 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, C1-C4알킬술포닐 또는 아릴술포닐로 치환된 것임)로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하거나,
(3) T는 U 및 -N-C-N-기와 함께 추가의 헤테로원자 O 또는 S, 또는 헤테로기 -N(C1-C6알킬)-을 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
U는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2, R2' 및 R은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
그러나 화학식 I의 범위 중에서 매우 특히 바람직한 것은 하기 화학식 X의 화합물이다.
상기 식에서,
R1은 -CH2-Het이고,
R은 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-C20알킬, C2-C20알케닐 또는 C2-C6알키닐이거나,
비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C20할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬이거나,
각각이 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬 및 C1-C20할로알콕시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 페녹시페닐이며,
T 및 U는 서로 독립적으로 수소이거나 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
R2'은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
Het는 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 일치환 또는 다치환되거나 비치환된헤테로시클릴이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 특히 바람직한 하위군은 뚜렷한 활성을 보이는 화학식 XI의 화합물에 의해 형성된다.
상기 식에서,
Hal은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소이고, 특히 피리딘의 위치 6에 존재하고,
X는 CH 또는 N, 특히 N이고,
Y는 전자 끄는 라디칼, 바람직하게는 시아노, 니트로 또는 C1-C6할로알킬카르보닐, 특히 CO-CF3, 더욱 특히 니트로이며,
T는 U와 함께 C1-C4알킬렌 가교, 바람직하게는 에틸렌 가교 (바람직하게는 비치환되거나 메틸 또는 에틸로 치환됨)를 형성하고,
R2, R2' 및 R은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 동등하게 바람직한 하위군은 뚜렷한 활성을 보이는 하기 화학식 XII의 화합물이다.
상기 식에서,
Hal은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소이고, 특히 티아졸의 위치 2에 존재하고,
X는 CH 또는 N, 특히 N이고,
Y는 전자 끄는 라디칼, 바람직하게는 시아노, 니트로 또는 C1-C6할로알킬카르보닐, 특히 CO-CF3, 더욱 특히 니트로이며,
T는 U와 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 및 -CH2-N(CH3)-CH2-중의 하나 (여기서 메틸렌기는 모두 비치환된 것이거나 그들 중 하나가 메틸 또는 에틸로 치환된 것임)를 형성하며,
R2, R2' 및 R은 특허청구범위 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 X의 범위 중의 화합물에서 한 바람직한 하위군은 U가 메틸 또는 에틸인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 X의 범위 중의 화합물에서 추가의 바람직한 군은 T가 메틸 또는 에틸인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 X의 범위 중의 화합물에서 추가의 바람직한 하위군은 R2및 R2'가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 X의 범위 중의 화합물 및 상기 언급된 바람직한 하위군의 범위 중의 화합물 중에서 특히 바람직한 것은 이렇게 라디칼 Het가 비치환되거나 할로겐으로 일치환 또는 이치환된 피리딜, 티아졸릴 또는 테트라히드로푸릴 (특히, 5,6-디클로로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로티아졸-5-일 및 테트라히드로푸란 -3-일)인 화합물이다.
상기 언급된 하위군의 범위 중에서 화학식 I의 화합물의 R이 C1-C20알킬, C2-C20알케닐 또는 C2-C6알키닐 및 특히 직쇄 또는 분지쇄 C6-C20알킬인 것이 바람직하다.
생물학적 활성 때문에 특히 바람직한 것은 다음의 화합물 중에서 선택된 임의의 화합물이다:
본 발명과 관련된 기생충은 기생 절지동물이며 이중에서 특히 흡혈 곤충이다. 다음에 나열한 곤충들이 포함된다: 나비목 (Lepidoptera), 딱정벌레목(Coleoptera), 동시류목 (Homoptera), 노린재목 (Heteroptera), 파리목 (Diptera), 총채벌레목 (Thysanoptera), 메뚜기목 (Orthoptera), 이목 (Anoplura), 벼룩목(Siphonaptera), 새털 이목 (Mallophaga), 좀목 (Thysanura), 흰개미목 (Isoptera),다듬이벌레목 (Psocoptera) 및 벌목 (Hymenoptera).그러나 예를 들어 집파리 (Musca domestica),무스카 베투스티씨마 (Musca vetustissima),얼굴파리 (Musca autumnalis), 공주 집파리 (Fannia canicularis), 사르코파가 카르나리아 (Sarcophaga carnaria), 세리카타금파리 (Lucilia sericata), 금파리 (Lucilia cuprina), 쇠가죽 파리 (Hypoderma bovis), 히포데르마 리네아툼 (Hypoderma lineatum), 크리소미아 클로로피가 (Chrysomyia chloropyga), 말파리 (Dermatobia hominis), 코클리오미아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax), 가스테로필루스 인테스티날리스 (Gasterophilus intestinalis), 양파리 (Oestrus ovis), 칼리포라 에리트로세팔라 (Callipora erythrocephala) (검정파리 (=blowfly)), 헤마토비아속 (Haematobia) (뿔파리 (=hornfly)) 및 모기 (mosquitos)와 같은 파리류 (flies), 및 또한 예를 들어 고양이 벼룩 (Ctenocephalides felis) 및 개벼룩 (Ctenocephalides canis) (고양이 및 개의 벼룩)과 같은 흡혈 해충, 열대쥐벼룩 (Xenopsylla cheopis), 사람벼룩 (Pulex irritans), 모래벼룩 (Dermatophilus penetrans), 다말리나 오비스 (Damalina ovis)와 같은 이류 (lice), 사람이 (Pediculus humanis), 쇠파리 (stable flies) 및 침파리 (Stomoxys calcitrans)와 같은 말파리 (horseflies), 헤마토포타 플루비알리스 (Haematopota pluvialis), 타바누스 니그로비타투스 (Tabanus nigrovittatus), 크리솝스 캐쿠티엔스 (Chrysopscaecutiens), 등에 (tabanids), 체체파리속 (Glossinia) 종과 같은 체체파리류 (tsetse flies), 및 무는 곤충, 더욱 특히 독일 바퀴 (Blatella germanic) 또는 동양 바퀴 (Blatta orientalis), 미국 바퀴 (Periplaneta americana)와 같은 바퀴벌레 (cockroaches)와 같이 사람 또는 동물을 괴롭히고 병원체를 전달하는 해충 역시 특별히 언급되어야 한다. 상기 기생충들은 젖소, 돼지, 양 및 염소와 같은 가축, 암탉, 칠면조 및 거위와 같은 가금, 밍크, 여우, 친칠라, 토끼 등과 같이 모피용으로 기르는 동물들뿐 아니라 가축 및 고양이 및 개와 같은 애완 동물을 포함하는 온혈 동물을 공격하고, 심지어 사람마저도 이들의 공격을 피하지 못한다.
유사하게, 아직까지 발견된 해결책들이 아직 만족스럽지 못하기 때문에 가축 및 애완 동물의 벼룩 감염은 그 동물 주인의 골칫거리이다. 벼룩의 복잡한 생활 주기 때문에 공지된 벼룩 방제법의 어떤 것도 완전히 만족스럽지는 못한데, 이는 특히 공지된 방법들 대개가 동물 외피의 주로 완전히 자란 벼룩을 방제하는데 목적을 두고 있을 뿐, 동물의 외피만이 아니라 바닥, 카페트, 동물의 깔개, 의자, 정원 및 감염된 동물이 접촉하는 기타 모든 장소에 살고 있는 벼룩의 여러 가지 유충 단계를 전부 무시하고 있기 때문이다. 벼룩 처치는 통상적으로 비용이 많이 들고 오랜 기간동안 지속되어야 하며, 통상적으로는 이런 처치가 감염된 동물뿐 아니라 (예를 들어 개 또는 고양이) 그 감염된 동물이 자주 드나드는 모든 장소에도 동시에 적용될 때에만 겨우 성공하게 된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 다른 살생물제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어 효과를 높이기 위해 이것을 동일한 작용 방향을 갖는 살충제와 배합하거나, 작용 스펙트럼을 넓히기 위해 상이한 작용 방향을 갖는 물질들과 배합할 수 있다. 소위 퇴치제라 불리는 퇴치 물질을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 내부기생생물 (예를 들면 기생충)에 대한 작용 스펙트럼을 확대시키고자 한다면, 화학식 I의 화합물을 내부 구충적 특성을 갖는 물질들과 배합하는 것이 유리하다. 물론 이것을 항균제와 배합하여 사용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 "살성충제 (adulticide)"이기 때문에 (즉, 특히 완전히 자란 단계의 목적 기생충에 대해 효과적임) 유충 단계의 기생충에 대해 좀 더 효과적인 살충제를 첨가하면 대규모의 경제적 손실을 초래하는 기생충 대다수에 걸쳐 작용할 것이므로 매우 유리할 수 있다. 추가로 내성이 생기는 것을 피하는데 실질적으로 기여한다. 일부의 복합 제제 (combination)는 또한 생태학적 관점에서 바람직하게 상승 효과를 일으킬 수도 있다 (즉, 사용되는 활성 성분의 총량을 줄일 수 있음). 복합 제제 참여 물질의 바람직한 군 및 특히 바람직한 복합 제제 참여 물질은 하기와 같으며, 복합 제제가 화학식 I의 화합물에 추가로 이런 참여 물질을 하나 이상 포함하게 하는 것이 가능하다.
적합한 혼합 참여 물질은 예를 들어 하기에 나열된 살곤충제 및 살진드기제와 같이 여러 가지 작용 메카니즘을 가지며 당업자에게 잘 알려져 있는 살생물제를 포함하는데, 예를 들면 키틴 합성 저해제, 성장 조절제, 유충 호르몬과 동일한 방법으로 작용하는 활성 성분, 살성충제처럼 작용하는 활성 성분, 넓은 스펙트럼의 살곤충제, 넓은 스펙트럼의 살진드기제 및 살선충제, 및 또한 잘 알려져 있는 구충제 및 곤충 및(또는) 진드기를 퇴치하는 물질 (앞서 언급된 퇴치제 또는 탈착제(detacher))이다.
한정되는 것이 아닌 적합한 살곤충제 및 살진드기제의 예는 다음과 같다: (I) 알디카르브, (II) 아진포스-메틸, (III) 벤푸라카르브, (IV) 비펜트린, (V) 부프로페진, (VI) 카르보푸란, (VII) 디부틸아미노티오, (VIII) 카르탑, (IX) 클로르플루아주론, (X) 클로르피리포스, (XI) 시플루트린, (XII) 람다-시할로트린, (XIII) 알파-시페르메트린, (XIV) 제타-시페르메트린, (XV) 델타메트린, (XVI) 디플루벤주론, (XVII) 엔도술판, (XVIII) 에티오펜카르브, (XIX) 페니트로티온, (XX) 페노부카르브, (XXI) 펜발레레이트, (XXII) 포르모티온, (XXIII) 메티오카르브, (XXIV) 헵테노포스, (XXV) 이미다클로프리드, (XXVI) 이소프로카르브, (XXVII) 메타미도포스, (XXVIII) 메토밀, (XXIX) 메빈포스, (XXX) 파라티온, (XXXI) 파라티온-메틸, (XXXII) 포살론, (XXXIII) 피리미카르브, (XXXIV) 프로폭수르, (XXXV) 테플루벤주론, (XXXVI) 테르부포스, (XXXVII) 트리아자메이트, (XXXVIII) 아바멕틴, (XXXIX) 페노부카르브, (XL) 테부페노자이드, (XLI) 피프로닐, (XLII) 베타-시플루트린, (XLIII) 실라플루오펜, (XLIV) 펜피록시메이트, (XLV) 피리다벤, (XLVI) 페나자퀸, (XLVII) 피리프록시펜, (XLVIII) 피리미디펜, (XLIX) 니텐피람, (L) NI-25, 아세타미프리드, (LI) 아베르멕틴 B1,(LII) 곤충-활성 식물 추출물, (LIII) 곤충-활성 선충류를 포함하는 제제, (LIV) 바실루스 섭틸리스 (Bacillus subtilis)로부터 얻을 수 있는 제제, (LV) 곤충-활성 진균을 포함하는 제제, (LVI) 곤충-활성 바이러스를 포함하는 제제, (LVII) AC 303 630, (LVIII) 아세파트,(LIX) 아크리나트린, (LX) 알라니카르브, (LXI) 알파메트린, (LXII) 아미트라즈, (LXIII) AZ 60541, (LXIV) 아진포스 A, (LXV) 아진포스 M, (LXVI) 아조시클로틴, (LXVII) 벤디오카르브, (LXVIII) 벤술탑, (LXIX) 베타-시플루트린, (LXX) BPMC, (LXXI) 브로펜프록스, (LXXII) 브로모포스 A, (LXXIII) 부펜카르브, (LXXIV) 부토카르복심, (LXXV) 부틸피리다벤, (LXXVI) 카두사포스, (LXXVII) 카르바릴, (LXXVIII) 카르보페노티온, (LXXIX) 클로에토카르브, (LXXX) 클로르에톡시포스, (LXXXI) 클로르메포스, (LXXXII) 시스-레스-메트린, (LXXXIII) 클로시트린, (LXXXIV) 클로펜테진, (LXXXV) 시아노포스, (LXXXVI) 시클로프로트린, (LXXXVII) 시헥사틴, (LXXXVIII) 데메톤 M, (LXXXIX) 데메톤 S, (XC) 데메톤-S-메틸, (XCI) 디클로펜티온, (XCII) 디클리포스, (XCIII) 디에티온, (XCIV) 디메토아트, (XCV) 디메틸빈포스, (XCVI) 디옥사티온, (XCVII) 에디펜포스, (XCVIII) 에마멕틴, (XCIX) 에스펜발레라트, (C) 에티온, (CI) 에토펜프록스, (CII) 에토프로포스, (CIII) 에트림포스, (CIV) 페나미포스, (CV) 펜부타티녹시드, (CVI) 페노티오카르브, (CVII) 펜프로파트린, (CVIII) 펜피라드, (CIX) 펜티온, (CX) 플루아지남, (CXI) 플루시클록수론, (CXII) 플루시트리나트, (CXIII) 플루페녹수론, (CXIV) 플루펜프록스, (CXV) 포노포스, (CXVI) 포스티아자트, (CXVII) 푸브펜프록스, (CXVIII) HCH, (CXIX) 헥사플루무론, (CXX) 헥시티아족스, (CXXI) 이프로벤포스, (CXXII) 이소펜포스, (CXXIII) 이속사티온, (CXXIV) 이베르멕틴, (CXXV) 람다-시할로트린, (CXXVI) 말라티온, (CXXVII) 메카르밤, (CXXVIII) 메술펜포스, (CXXIX) 메트알데히드, (CXXX) 메톨카르브, (CXXXI) 밀베멕틴, (CXXXII) 목시덱틴, (CXXXIII)날레드, (CXXXIV) NC 184, (CXXXV) 오메토아트, (CXXXVI) 옥사밀, (CXXXVII) 옥시데메톤 M, (CXXXVIII) 옥시데프로포스, (CXXXIX) 페르메트린, (CXL) 펜토아트, (CXLI) 포라트, (CXLII) 포스메트, (CXLIII) 폭심, (CXLIV) 피리미포스 M, (CXLV) 피리미포스 A, (CXLVI) 프로메카르브, (CXLVII) 프로파포스, (CXLVIII) 프로티오포스, (CXLIX) 프로토아트, (CL) 피라클로포스, (CLI) 피라다-펜티온, (CLII) 피레스메트린, (CLIII) 피레트룸, (CLIV) RH 5992, (CLV) 살리티온, (CLVI) 세부포스, (CLVII) 술포텝, (CLVIII) 술프로포스, (CLIX) 테부펜피라드, (CLX) 테부피림포스, (CLXI) 테플루트린, (CLXII) 테메포스, (CLXIII) 테르밤, (CLXIV) 테트라클로르빈포스, (CLXV) 티아페녹스, (CLXVI) 티오디카르브, (CLXVII) 티오파녹스, (CLXVIII) 티오나진, (CLXIX) 투링긴신,(CLXX) 트랄로메트린, (CLXXI) 트리아르텐, (CLXXII) 트리아조포스, (CLXXIII) 트리아주론, (CLXXIV) 트리클로르폰, (CLXXV) 트리플루무론, (CLXXVI) 트리메타카르브, (CLXXVII) 바미도티온, (CLXXVIII) 크실릴카르브, (CLXXIX) YI 5301/5302, (CLXXX) 제타메트린, (CLXXXI) DPX-MP062, (CLXXXII) RH-2485, (CLXXXIII) D 2341, (CLXXXIV) XMC (3,5,-크실릴 메틸카르바메이트) (CLXXXV) 루페누론, (CLXXXVI) 플루아주론, (CLXXXVII) 메토프렌, (CLXXXVIII) 히드로프렌, (CLXXXIX) 페녹시카르브, (CXC) 클로르페나피르 또는 (CXCI) 스피노사드.
한정되는 것이 아닌 적합한 구충제의 예를 하기에 언급했으며 일부의 예들은 구충 활성에 추가로 살곤충 및 살진드기 활성도 포함하며, 일부의 경우 이미 상기 목록에 포함되어 있다.
(A1)프라지쿠안텔= 2-시클로헥실카르보닐-4-옥소-1,2,3,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-α]-이소퀴놀린
(A2)클로산텔= 3,5-디요오도-N-[5-클로로-2-메틸-4-(a-시아노-4-클로로벤질)페닐]살리실-아미드
(A3)트리클라벤다졸= 5-클로로-6-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸
(A4)레바미솔=L-(-)-2,3,5,6-테트라히드로-6-페닐이미다조[2,1b]티아졸
(A5)메벤다졸= (5-벤조일-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르밤산 메틸 에스테르
(A6)옴팔로틴= 국제특허출원 공개 WO 97/20857에 기재된 진균 옴팔로투스 올레아리우스 (Omphalotus olearius)에 의한 거대고리 발효 생성물
(A7)아바멕틴= 아베르멕틴 B1
(A8)이베르멕틴= 22,23-디히드로아베르멕틴 B1
(A9)목시덱틴= 5-O-데메틸-28-데옥시-25-(1,3-디메틸-1-부테닐)-6,28-에폭시-23-(메톡시이미노)-밀베마이신 B
(A10)도라멕틴= 25-시클로헥실-5-O-데메틸-25-데(1-메틸프로필)-아베르멕틴 A1a
(A11)밀베멕틴= 밀베마이신 A3와 밀베마이신 A4의 혼합물
(A12)밀베마이시녹심= 밀베멕틴의 5-옥심
한정되는 것이 아닌 적합한 퇴치 물질 (퇴치제 또는 탈착제)의 예는 다음과 같다:
(R1)DEET(N,N-디에틸-m-톨루아미드)
(R2)KBR 3023N-부틸-2-옥시카르보닐-(2-히드록시)-피페리딘
(R3)사이미아졸= N,-2,3-디히드로-3-메틸-1,3-티아졸-2-일리덴-2,4-크실리덴
상기 혼합 참여 물질들은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이들 대부분이 문헌 (The Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, 런던)의 여러 가지 개정판에 기재되어 있고 다른 것들은 문헌 (The Merck Index, Merck & Co., Inc., 미국 뉴저지주 라웨이)의 여러 가지 개정판 또는 특허 문헌에 기재되어 있다. 그러므로 하기의 목록은 출처의 예를 일부 제공하는데에만 국한된다.
(I) 2-메틸-2-(메틸티오)프로피온알데히드-O-메틸카르바모일옥심 (알디카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 26),
(II)S-(3,4-디히드로-4-옥소벤조[d]-[1,2,3]-트리아진-3-일메틸)O,O-디메틸 -포스포로디티오에이트 (아진포스-메틸) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 67),
(III) 에틸-N-[2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일옥시카르보닐-(메틸)아미노티오]-N-이소프로필-β-알라니네이트 (벤푸라카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 96),
(IV) 2-메틸비페닐-3-일메틸-(Z)-(1RS)-시스-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (비펜트린) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 118),
(V) 2-tert-부틸이미노-3-이소프로필-5-페닐-1,3,5-티아디아지안-4-온 (부프로페진) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 157),
(VI) 2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일-메틸카르바메이트 (카르보푸란) (The Pesti-cide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 186),
(VII) 2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일-(디부틸아미노티오)메틸카르바메이트 (카르보술판) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 188),
(VIII)S,S'-(2-디메틸아미노트리메틸렌)-비스(티오카르바메이트) (카르탑) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 193),
(IX) 1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 (클로르플루아주론) (The Pesticide Manual,11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 213),
(X)O,O-디에틸-O-3,5,6-트리클로로-2-피리딜-포스포로티오에이트 (클로르피리포스) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 235),
(XI) (RS)-α-시아노-4-플루오로-3-페녹시벤질-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (시플루트린) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 293),
(XII) (S)-α-시아노-3-페녹시벤질-(Z)-(1R,3R)-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트와 (R)-α-시아노-3-페녹시벤질-(Z)-(1R,3R)-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트의 혼합물 (람다-시할로트린) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 300),
(XIII) (S)-α-시아노-3-페녹시벤질-(1R,3R)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트와 (R)-α-시아노-3-페녹시벤질-(1S,3S)-3-(2,2-디-클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트로 구성되는 라세미체 (알파-시페르메트린) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 308),
(XIV) (S)-α-시아노-3-페녹시벤질 (1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트의 입체 이성질체들의 혼합물 (제타-시페르메트린) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 314),
(XV) (S)-α-시아노-3-페녹시벤질-(1R,3R)-3-(2,2-디브로모비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (델타메트린) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 344),
(XVI) (4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 (디플루벤주론) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 395),
(XVII) (1,4,5,6,7,7-헥사클로로-8,9,10-트리노르보른-5-엔-2,3-일렌비스메틸렌)-술파이트 (엔도술판) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 459),
(XVIII) α-에틸티오-o-톨릴-메틸카르바메이트 (에티오펜카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 479),
(XIX)O,O-디메틸-O-4-니트로-m-톨릴-포스포로티오에이트 (페니트로티온) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 514),
(XX) 2-sec-부틸페닐-메틸카르바메이트 (페노부카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 516),
(XXI) (RS)-α-시아노-3-페녹시벤질-(RS)-2-(4-클로로페닐)-3-메틸부티레이트 (펜발레레이트) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 539),
(XXII)S-[포르밀(메틸)카르바모일메틸]-O,O-디메틸-포스포로디티오에이트 (포르모티온) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 625),
(XXIII) 4-메틸티오-3,5-크실릴-메틸카르바메이트 (메티오카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 813),
(XXIV) 7-클로로비시클로[3.2.0]헵타-2,6-디엔-6-일-디메틸포스페이트 (헵테노포스) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 670),
(XXV) 1-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N-니트로이미다졸리딘-2-일리덴아민 (이미다클로프리드) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British CropProtection Council, 런던, page 706),
(XXVI) 2-이소프로필페닐-메틸카르바메이트 (이소프로카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 729),
(XXVII)O,S-디메틸-포스포르아미도티오에이트 (메트아미도포스) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 808),
(XXVIII)S-메틸-N-(메틸카르바모일옥시)티오아세트이미데이트 (메토밀) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 815),
(XXIX) 메틸-3-(디메톡시포스피노일옥시)부트-2-에노에이트 (메빈포스) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 844),
(XXX)O,O-디에틸-O-4-니트로페닐-포스포로티오에이트 (파라티온) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 926),
(XXXI)O,O-디메틸-O-4-니트로페닐-포스포로티오에이트 (파라티온-메틸)(The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 928),
(XXXII)S-6-클로로-2,3-디히드로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일메틸-O,O-디에틸-포스포로디티오에이트 (포잘론) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 963),
(XXXIII) 2-디메틸아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일-디메틸카르바메이트 (피리미카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 985),
(XXXIV) 2-이소프로폭시페닐-메틸카르바메이트 (프로폭수르) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1036),
(XXXV) 1-(3,5-디클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 (테플루벤주론) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1158),
(XXXVI)S-tert-부틸티오메틸-O,O-디메틸-포스포로디티오에이트 (테르부포스) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1165),
(XXXVII) 에틸-(3-tert-부틸-1-디메틸카르바모일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일-티오)-아세테이트, (트리아자메이트) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1224),
(XXXVIII) 아바멕틴 (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 3),
(XXXIX) 2-sec-부틸페닐-메틸카르바메이트 (페노부카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 516),
(XL)N-tert-부틸-N'-(4-에틸벤조일)-3,5-디메틸벤조히드라지드 (테부페노지드) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1147),
(XLI) (±)-5-아미노-1-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-트리플루오로메틸-술피닐피라졸-3-카르보니트릴 (피프로닐) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 545),
(XLII) (RS)-α-시아노-4-플루오로-3-페녹시벤질(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (베타-시플루트린) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 295),
(XLIII) (4-에톡시페닐)-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로필](디메틸)실란(실라플루오펜) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1105),
(XLIV)tert-부틸 (E)-α-(1,3-디메틸-5-페녹시피라졸-4-일-메틸렌아미노-옥시)-p-톨루에이트 (펜피록시메이트) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 530),
(XLV) 2-tert-부틸-5-(4-tert-부틸벤질티오)-4-클로로피리다진-3(2H)-온 (피리다벤) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1161),
(XLVI) 4-[[4-(1,1-디메틸페닐)페닐]에톡시]-퀴나졸린 (페나자퀸) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 507),
(XLVII) 4-페녹시페닐-(RS)-2-(피리딜옥시)프로필 에테르 (피리프록시펜) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1073),
(XLVIII) 5-클로로-N-{2-[4-(2-에톡시에틸)-2,3-디메틸페녹시]에틸}-6-에틸피리미딘-4-아민 (피리미디펜) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1070),
(XLIX) (E)-N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N-에틸-N'-메틸-2-니트로비닐리덴디아민 (니텐피람) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 880),
(L) (E)-N 1-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-N 2-시아노-N 1-메틸아세트아미딘 (NI-25, 아세타미프리드) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 9),
(LI) 아베르멕틴 B1(The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 3),
(LII) 곤충-활성 식물 추출물, 특히 (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-헥사히드로-2-이소프로페닐-8,9-디메톡시-크로메노[3,4-b]푸로[2,3-h]크로멘-6-온 (로테논) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1097) 및 아자디라크타 인디카 (Azadirachta indica) 추출물, 특히 아자디라크틴 (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 59), 및
(LIII) 곤충-활성 선충류, 바람직하게는 헤테로르하브디티스 박테리오포라 (Heterorhabditis bacteriophora) 및 헤테로르하브디티스 메기디스 (Heterorhabditis megidis), (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The BritishCrop Protection Council, 런던, page 671), 스타이네르네마 펠티애 (Steinernema feltiae) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1115), 및 스타이네르네마 스카프테리스키 (Steinernema scapterisci) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1116)를 포함하는 제제,
(LIV) 바실루스 섭틸리스 (Bacillus subtilis) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 72) 또는 바실루스 투린지엔시스 (Bacillus thuringiensis) 균 (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 73)으로부터 얻을 수 있는 제제 (GC91 이나 NCTC11821로부터 분리되는 화합물은 제외함) ,
(LV) 곤충-활성 진균, 바람직하게는 버티실리움 레카니이 (Verticillium lecanii) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1266), 보베리아 브로그니아르티이 (Beauveria brogniartii) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 85), 및 보베리아 바씨아나 (Beauveria bassiana) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 83)를 포함하는 제제,
(LVI) 곤충-활성 바이러스, 바람직하게는 네오디프리돈 세르티퍼 NPV (Neodipridon Sertifer NPV) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1342), 마메스트라 브라시카에 NPV (Mamestra brassicae NPV) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 759), 및 시디아 포모넬라 그라눌로시스 바이러스 (Cydia pomonella granulosis virus) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 291)를 포함하는 제제,
(CLXXXI) 7-클로로-2,3,4a,5-테트라히드로-2-[메톡시카르보닐(4-트리플루오로메톡시페닐)카르바모일]인돌[1,2e]옥사졸린-4a-카르복실레이트 (DPX-MP062, 인독시카르브) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 453),
(CLXXXII)N'-tert-부틸-N'-(3,5-디메틸벤조일)-3-메톡시-2-메틸벤조히드라지드 (RH-2485, 메톡시페노지드) (The Pesticide Manual, 11thed. (1997), The British Crop Protection Council, 런던, page 1094), 및
(CLXXXIII) (N'-[4-메톡시-비페닐-3-일]-히드라진카르복실산 이소프로필 에스테르 (D 2341) (Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487- 493),
(R2) (Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, August 25-29 (1996), AGRO-020. Publisher: American Chemical Society, 워싱턴, D.C.CONEN: 63BFAF).
상기 언급한 것처럼, 본 발명의 추가의 중요한 측면은 화학식 I의 화합물에 추가로 동일 또는 상이한 작용 방향을 갖는 활성 성분 하나 이상 및 생리적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 포함하는, 온혈 동물에 있는 기생충을 방제하는 복합 제제에 관한 것이다. 본 발명은 2 성분 복합 제제로 한정되지 않았다.
본 발명의 범위 중에서 바람직한 것은 예를 들어 다음의 2 성분 복합 제제이다 (괄호 안의 숫자는 상기 언급된 복합 제제 참여 물질 중 하나를 나타내며 부호 "＆"다음의 숫자는 하기 표의 화합물을 나타냄):
(IX) & 1.001; (IX) &1.008; (IX) &1.011; (IX) &1.012; (IX) & 1.013; (IX) & 1.014; (IX) & 1.015; (IX) & 1.018; (IX) & 1.019; (IX) & 1.020; (IX) & 1.021; (IX) & 1.022; (IX) & 1.054; (IX) & 1.055; (IX) &1.056; (IX) &1.057; (IX) & 1.058; (XIII) & 1.001; (XIII) &1.008; (XIII) &1.011; (XIII) &1.012; (XIII) & 1.013; (XIII) & 1.014; (XIII) & 1.015; (XIII) & 1.018; (XIII) & 1.019; (XIII) & 1.020; (XIII) & 1.021; (XIII) & 1.022; (XIII) & 1.054; (XIII) & 1.055; (XIII) &1.056; (XIII) &1.057; (XIII) & 1.058; (XIV) & 1.001; (XIV) &1.008; (XIV) &1.011; (XIV) &1.012; (XIV) & 1.013; (XIV) & 1.014; (XIV) & 1.015; (XIV) & 1.018; (XIV) & 1.019; (XIV) & 1.020; (XIV) & 1.021; (XIV) & 1.022; (XIV) & 1.054; (XIV) & 1.055; (XIV) &1.056; (XIV) &1.057; (XIV) & 1.058; (LI) & 1.001; (LI) &1.008; (LI) &1.011; (LI) &1.012; (LI) & 1.013; (LI) & 1.014; (LI) & 1.015; (LI) & 1.018; (LI) & 1.019; (LI) & 1.020; (LI) &1.021; (LI) & 1.022; (LI) & 1.054; (LI) & 1.055; (LI) &1.056; (LI) &1.057; (LI) & 1.058; (XXV) & 1.001; (XXV) &1.008; (XXV) &1.011; (XXV) &1.012; (XXV) & 1.013; (XXV) & 1.014; (XXV) & 1.015; (XXV) & 1.018; (XXV) & 1.019; (XXV) & 1.020; (XXV) & 1.021; (XXV) & 1.022; (XXV) & 1.054; (XXV) & 1.055; (XXV) &1.056; (XXV) &1.057; (XXV) & 1.058; (XXXV) & 1.001; (XXXV) &1.008; (XXXV) &1.011; (XXXV) &1.012; (XXXV) & 1.013; (XXXV) & 1.014; (XXXV) & 1.015; (XXXV) & 1.018; (XXXV) & 1.019; (XXXV) & 1.020; (XXXV) & 1.021; (XXXV) & 1.022; (XXXV) & 1.054; (XXXV) & 1.055; (XXXV) &1.056; (XXXV) &1.057; (XXXV) & 1.058; (XXXVIII) & 1.001; (XXXVIII) &1.008; (XXXVIII) &1.011; (XXXVIII) &1.012; (XXXVIII) & 1.013; (XXXVIII) & 1.014; (XXXVIII) & 1.015; (XXXVIII) & 1.018; (XXXVIII) & 1.019; (XXXVIII) & 1.020; (XXXVIII) & 1.021; (XXXVIII) & 1.022; (XXXVIII) & 1.054; (XXXVIII) & 1.055; (XXXVIII) &1.056; (XXXVIII) &1.057; (XXXVIII) & 1.058; (XLI) & 1.001; (XLI) &1.008; (XLI) &1.011; (XLI) &1.012; (XLI) & 1.013; (XLI) & 1.014; (XLI) & 1.015; (XLI) & 1.018; (XLI) & 1.019; (XLI) & 1.020; (XLI) & 1.021; (XLI) & 1.022; (XLI) & 1.054; (XLI) & 1.055; (XLI) &1.056; (XLI) &1.057; (XLI) & 1.058; (XLVII) & 1.001; (XLVII) &1.008; (XLVII) &1.011; (XLVII) &1.012; (XLVII) & 1.013; (XLVII) & 1.014; (XLVII) & 1.015; (XLVII) & 1.018; (XLVII) & 1.019; (XLVII) & 1.020; (XLVII) & 1.021; (XLVII) & 1.022; (XLVII) & 1.054; (XLVII) & 1.055; (XLVII) &1.056; (XLVII) &1.057; (XLVII) & 1.058; (XLIX) & 1.001; (XLIX) &1.008; (XLIX) &1.011; (XLIX) &1.012; (XLIX) & 1.013; (XLIX) & 1.014; (XLIX) & 1.015; (XLIX) & 1.018; (XLIX) & 1.019; (XLIX) & 1.020; (XLIX) & 1.021; (XLIX) & 1.022; (XLIX) & 1.054; (XLIX) & 1.055; (XLIX) &1.056; (XLIX) &1.057; (XLIX) & 1.058; (LXI) & 1.001; (LXI) &1.008; (LXI) &1.011; (LXI) &1.012; (LXI) & 1.013; (LXI) & 1.014; (LXI) & 1.015; (LXI) & 1.018; (LXI) & 1.019; (LXI) & 1.020; (LXI) & 1.021; (LXI) & 1.022; (LXI) & 1.054; (LXI) & 1.055; (LXI) &1.056; (LXI) &1.057; (LXI) & 1.058; (LXII) & 1.001; (LXII) &1.008; (LXII) &1.011; (LXII) &1.012; (LXII) & 1.013; (LXII) & 1.014; (LXII) & 1.015; (LXII) & 1.018; (LXII) & 1.019; (LXII) & 1.020; (LXII) & 1.021; (LXII) & 1.022; (LXII) & 1.054; (LXII) & 1.055; (LXII) &1.056; (LXII) &1.057; (LXII) & 1.058; (CIX) & 1.001; (CIX) &1.008; (CIX) &1.011; (CIX) &1.012; (CIX) & 1.013; (CIX) & 1.014; (CIX) & 1.015; (CIX) & 1.018; (CIX) & 1.019; (CIX) & 1.020; (CIX) & 1.021; (CIX) & 1.022; (CIX) & 1.054; (CIX) & 1.055; (CIX) &1.056; (CIX) &1.057; (CIX) & 1.058; (CXIII) & 1.001; (CXIII) &1.008; (CXIII) &1.011; (CXIII) &1.012; (CXIII) & 1.013; (CXIII) & 1.014; (CXIII) & 1.015; (CXIII) & 1.018; (CXIII) & 1.019; (CXIII) & 1.020; (CXIII) & 1.021; (CXIII) & 1.022; (CXIII) & 1.054; (CXIII) & 1.055; (CXIII) &1.056; (CXIII) &1.057; (CXIII) & 1.058; (CXIX) & 1.001; (CXIX) &1.008; (CXIX) &1.011; (CXIX) &1.012; (CXIX) & 1.013; (CXIX) & 1.014; (CXIX) & 1.015; (CXIX) & 1.018; (CXIX) & 1.019; (CXIX) & 1.020; (CXIX) & 1.021; (CXIX) & 1.022;(CXIX) & 1.054; (CXIX) & 1.055; (CXIX) &1.056; (CXIX) &1.057; (CXIX) & 1.058; (CXXIV) & 1.001; (CXXIV) &1.008; (CXXIV) &1.011; (CXXIV) &1.012; (CXXIV) & 1.013; (CXXIV) & 1.014; (CXXIV) & 1.015; (CXXIV) & 1.018; (CXXIV) & 1.019; (CXXIV) & 1.020; (CXXIV) & 1.021; (CXXIV) & 1.022; (CXXIV) & 1.054; (CXXIV) & 1.055; (CXXIV) &1.056; (CXXIV) &1.057; (CXXIV) & 1.058; (CXXXI) & 1.001; (CXXXI) &1.008; (CXXXI) &1.011; (CXXXI) &1.012; (CXXXI) & 1.013; (CXXXI) & 1.014; (CXXXI) & 1.015; (CXXXI) & 1.018; (CXXXI) & 1.019; (CXXXI) & 1.020; (CXXXI) & 1.021; (CXXXI) & 1.022; (CXXXI) & 1.054; (CXXXI) & 1.055; (CXXXI) &1.056; (CXXXI) &1.057; (CXXXI) & 1.058; (CXXXII) & 1.001; (CXXXII) &1.008; (CXXXII) &1.011; (CXXXII) &1.012; (CXXXII) & 1.013; (CXXXII) & 1.014; (CXXXII) & 1.015; (CXXXII) & 1.018; (CXXXII) & 1.019; (CXXXII) & 1.020; (CXXXII) & 1.021; (CXXXII) & 1.022; (CXXXII) & 1.054; (CXXXII) & 1.055; (CXXXII) &1.056; (CXXXII) &1.057; (CXXXII) & 1.058; (CXXXIX) & 1.001; (CXXXIX) &1.008; (CXXXIX) &1.011; (CXXXIX) &1.012; (CXXXIX) & 1.013; (CXXXIX) & 1.014; (CXXXIX) & 1.015; (CXXXIX) & 1.018; (CXXXIX) & 1.019; (CXXXIX) & 1.020; (CXXXIX) & 1.021; (CXXXIX) & 1.022; (CXXXIX) & 1.054; (CXXXIX) & 1.055; (CXXXIX) &1.056; (CXXXIX) &1.057; (CXXXIX) & 1.058; (CLII) & 1.001; (CLII) &1.008; (CLII) &1.011; (CLII) &1.012; (CLII) & 1.013; (CLII) & 1.014; (CLII) & 1.015; (CLII) & 1.018; (CLII) & 1.019; (CLII) & 1.020; (CLII) & 1.021; (CLII) & 1.022; (CLII) & 1.054; (CLII) &1.055; (CLII) &1.056; (CLII) &1.057; (CLII) & 1.058; (CLIII) & 1.001; (CLIII) &1.008; (CLIII) &1.011; (CLIII) &1.012; (CLIII) & 1.013; (CLIII) & 1.014; (CLIII) & 1.015; (CLIII) & 1.018; (CLIII) & 1.019; (CLIII) & 1.020; (CLIII) & 1.021; (CLIII) & 1.022; (CLIII) & 1.054; (CLIII) & 1.055; (CLIII) &1.056; (CLIII) &1.057; (CLIII) & 1.058; (CLIX) & 1.001; (CLIX) &1.008; (CLIX) &1.011; (CLIX) &1.012; (CLIX) & 1.013; (CLIX) & 1.014; (CLIX) & 1.015; (CLIX) & 1.018; (CLIX) & 1.019; (CLIX) & 1.020; (CLIX) & 1.021; (CLIX) & 1.022; (CLIX) & 1.054; (CLIX) & 1.055; (CLIX) &1.056; (CLIX) &1.057; (CLIX) & 1.058; (CLXXIII) & 1.001; (CLXXIII) &1.008; (CLXXIII) &1.011; (CLXXIII) &1.012; (CLXXIII) & 1.013; (CLXXIII) & 1.014; (CLXXIII) & 1.015; (CLXXIII) & 1.018; (CLXXIII) & 1.019; (CLXXIII) & 1.020; (CLXXIII) & 1.021; (CLXXIII) & 1.022; (CLXXIII) & 1.054; (CLXXIII) & 1.055; (CLXXIII) &1.056; (CLXXIII) &1.057; (CLXXIII) & 1.058; (CLXXV) & 1.001; (CLXXV) &1.008; (CLXXV) &1.011; (CLXXV) &1.012; (CLXXV) & 1.013; (CLXXV) & 1.014; (CLXXV) & 1.015; (CLXXV) & 1.018; (CLXXV) & 1.019; (CLXXV) & 1.020; (CLXXV) & 1.021; (CLXXV) & 1.022; (CLXXV) & 1.054; (CLXXV) & 1.055; (CLXXV) &1.056; (CLXXV) &1.057; (CLXXV) & 1.058; (CLXXXI) & 1.001; (CLXXXI) &1.008; (CLXXXI) &1.011; (CLXXXI) &1.012; (CLXXXI) & 1.013; (CLXXXI) & 1.014; (CLXXXI) & 1.015; (CLXXXI) & 1.018; (CLXXXI) & 1.019; (CLXXXI) & 1.020; (CLXXXI) & 1.021; (CLXXXI) & 1.022; (CLXXXI) & 1.054; (CLXXXI) & 1.055;(CLXXXI) &1.056; (CLXXXI) &1.057; (CLXXXI) & 1.058; (CLXXXV) & 1.001; (CLXXXV) &1.008; (CLXXXV) &1.011; (CLXXXV) &1.012; (CLXXXV) & 1.013; (CLXXXV) & 1.014; (CLXXXV) & 1.015; (CLXXXV) & 1.018; (CLXXXV) & 1.019; (CLXXXV) & 1.020; (CLXXXV) & 1.021; (CLXXXV) & 1.022; (CLXXXV) & 1.054; (CLXXXV) & 1.055; (CLXXXV) &1.056; (CLXXXV) &1.057; (CLXXXV) & 1.058; (CLXXXVI) & 1.001; (CLXXXVI) &1.008; (CLXXXVI) &1.011; (CLXXXVI) &1.012; (CLXXXVI) & 1.013; (CLXXXVI) & 1.014; (CLXXXVI) & 1.015; (CLXXXVI) & 1.018; (CLXXXVI) & 1.019; (CLXXXVI) & 1.020; (CLXXXVI) & 1.021; (CLXXXVI) & 1.022; (CLXXXVI) & 1.054; (CLXXXVI) & 1.055; (CLXXXVI) &1.056; (CLXXXVI) &1.057; (CLXXXVI) & 1.058; (CLXXXVII) & 1.001; (CLXXXVII) &1.008; (CLXXXVII) &1.011; (CLXXXVII) &1.012; (CLXXXVII) & 1.013; (CLXXXVII) & 1.014; (CLXXXVII) & 1.015; (CLXXXVII) & 1.018; (CLXXXVII) & 1.019; (CLXXXVII) & 1.020; (CLXXXVII) & 1.021; (CLXXXVII) & 1.022; (CLXXXVII) & 1.054; (CLXXXVII) & 1.055; (CLXXXVII) &1.056; (CLXXXVII) &1.057; (CLXXXVII) & 1.058; (CLXXXVIII) & 1.001; (CLXXXVIII) &1.008; (CLXXXVIII) &1.011; (CLXXXVIII) &1.012; (CLXXXVIII) & 1.013; (CLXXXVIII) & 1.014; (CLXXXVIII) & 1.015; (CLXXXVIII) & 1.018; (CLXXXVIII) & 1.019; (CLXXXVIII) & 1.020; (CLXXXVIII) & 1.021; (CLXXXVIII) & 1.022; (CLXXXVIII) & 1.054; (CLXXXVIII) & 1.055; (CLXXXVIII) &1.056; (CLXXXVIII) &1.057; (CLXXXVIII) & 1.058; (CLXXXIX) & 1.001; (CLXXXIX) &1.008; (CLXXXIX) &1.011; (CLXXXIX) &1.012; (CLXXXIX) &1.013; (CLXXXIX) & 1.014; (CLXXXIX) & 1.015; (CLXXXIX) & 1.018; (CLXXXIX) & 1.019; (CLXXXIX) & 1.020; (CLXXXIX) & 1.021; (CLXXXIX) & 1.022; (CLXXXIX) & 1.054; (CLXXXIX) & 1.055; (CLXXXIX) &1.056; (CLXXXIX) &1.057; (CLXXXIX) & 1.058; (CXC) & 1.001; (CXC) &1.008; (CXC) &1.011; (CXC) &1.012; (CXC) & 1.013; (CXC) & 1.014; (CXC) & 1.015; (CXC) & 1.018; (CXC) & 1.019; (CXC) & 1.020; (CXC) & 1.021; (CXC) & 1.022; (CXC) & 1.054; (CXC) & 1.055; (CXC) &1.056; (CXC) &1.057; (CXC) & 1.058; (CXCL) & 1.001; (CXCL) &1.008; (CXCL) &1.011; (CXCL) &1.012; (CXCL) & 1.013; (CXCL) & 1.014; (CXCL) & 1.015; (CXCL) & 1.018; (CXCL) & 1.019; (CXCL) & 1.020; (CXCL) & 1.021; (CXCL) & 1.022; (CXCL) & 1.054; (CXCL) & 1.055; (CXCL) &1.056; (CXCL) &1.057; (CXCL) & 1.058; (A1) & 1.001; (A1) &1.008; (A1) &1.011; (A1) &1.012; (A1) & 1.013; (A1) & 1.014; (A1) & 1.015; (A1) & 1.018; 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(LXI) & 1.060; (LXI) & 1.061; (LXI) & 1.062; (LXI) & 1.063; (CIX) & 1.064; (LXI) & 1.065; (LXI) & 1.066; (LXI) & 1.067; (LXI) & 1.068; (LXI) & 1.069; (LXI) & 1.070; (LXI) & 1.071; (LXI) & 1.072; (LXI) & 1.073; (LXI) & 1.074; (LXI) & 1.075; (LXI) & 1.076; (LXI) & 1.077; (LXI) & 1.078; (LXI) & 1.079; (LXI) & 1.080; (LXI) & 1.081; (LXI) & 1.082; (LXI) & 1.083; (LXI) & 1.084; (LXI) & 1.085; (LXI) & 1.086; (LXI) & 1.087; (LXII) & 1.059; (LXII) & 1.060; (LXII) & 1.061; (LXII) & 1.062; (LXII) & 1.063; (CIX) & 1.064; (LXII) & 1.065; (LXII) & 1.066; (LXII) & 1.067; (LXII) & 1.068; (LXII) & 1.069; (LXII) & 1.070; (LXII) & 1.071; (LXII) & 1.072; (LXII) & 1.073; (LXII) & 1.074; (LXII) & 1.075; (LXII) & 1.076; (LXII) & 1.077; (LXII) & 1.078; (LXII) & 1.079; (LXII) & 1.080; (LXII) & 1.081; (LXII) & 1.082; (LXII) & 1.083; (LXII) & 1.084; (LXII) & 1.085; (LXII) & 1.086; (LXII) & 1.087; (CIX) & 1.059; (CIX) & 1.060; (CIX) & 1.061; (CIX) & 1.062; (CIX) & 1.063; (CIX) & 1.064; (CIX) & 1.065; (CIX) & 1.066; (CIX) & 1.067; (CIX) & 1.068; (CIX) & 1.069; (CIX) & 1.070; (CIX) & 1.071; (CIX) & 1.072;(CIX) & 1.073; (CIX) & 1.074; (CIX) & 1.075; (CIX) & 1.076; (CIX) & 1.077; (CIX) & 1.078; (CIX) & 1.079; (CIX) & 1.080; (CIX) & 1.081; (CIX) & 1.082; (CIX) & 1.083; (CIX) & 1.084; (CIX) & 1.085; (CIX) & 1.086; (CIX) & 1.087; (CXIII) & 1.059; (CXIII) & 1.060; (CXIII) & 1.061; (CXIII) & 1.062; (CXIII) & 1.063; (CXIII) & 1.064; (CXIII) & 1.065; (CXIII) & 1.066 ; (CXIII) & 1.067; (CXIII) & 1.068; (CXIII) & 1.069; (CXIII) & 1.070; (CXIII) & 1.071; (CXIII) & 1.072; (CXIII) & 1.073; (CXIII) & 1.074; (CXIII) & 1.075; (CXIII) & 1.076; (CXIII) & 1.077; (CXIII) & 1.078; (CXIII) & 1.079; (CXIII) & 1.080; (CXIII) & 1.081; (CXIII) & 1.082; (CXIII) & 1.083; (CXIII) & 1.084; (CXIII) & 1.085; (CXIII) & 1.086; (CXIII) & 1.087; (CXIX) & 1.059; (CXIX) & 1.060; (CXIX) & 1.061; (CXIX) & 1.062; (CXIX) & 1.063; (CXIX) & 1.064; (CXIX) & 1.065; (CXIX) & 1.066; (CXIX) & 1.067; (CXIX) & 1.068; (CXIX) & 1.069; (CXIX) & 1.070; (CXIX) & 1.071; (CXIX) & 1.072; (CXIX) & 1.073; (CXIX) & 1.074; (CXIX) & 1.075; (CXIX) & 1.076; (CXIX) & 1.077; (CXIX) & 1.078; (CXIX) & 1.079; (CXIX) & 1.080; (CXIX) & 1.081; (CXIX) & 1.082; (CXIX) & 1.083; (CXIX) & 1.084; (CXIX) & 1.085; (CXIX) & 1.086; (CXIX) & 1.087; (CXXIV) & 1.059; (CXXIV) & 1.060; (CXXIV) & 1.061; (CXXIV) & 1.062; (CXXIV) & 1.063; (CXXIV) & 1.064; (CXXIV) & 1.065; (CXXIV) & 1.066; (CXXIV) & 1.067; (CXXIV) & 1.068; (CXXIV) & 1.069; (CXXIV) & 1.070; (CXXIV) & 1.071; (CXXIV) & 1.072; (CXXIV) & 1.073; (CXXIV) & 1.074; (CXXIV) & 1.075; (CXXIV) & 1.076; (CXXIV) & 1.077; (CXXIV) &1.078; (CXXIV) & 1.079; (CXXIV) & 1.080; (CXXIV) & 1.081; (CXXIV) & 1.082; (CXXIV) & 1.083; (CXXIV) & 1.084; (CXXIV) & 1.085; (CXXIV) & 1.086; (CXXIV) & 1.087; (CXXXI) & 1.059; (CXXXI) & 1.060; (CXXXI) & 1.061; (CXXXI) & 1.062; (CXXXI) & 1.063; (CXXXI) & 1.064; (CXXXI) & 1.065; (CXXXI) & 1.066; (CXXXI) & 1.067; (CXXXI) & 1.068; (CXXXI) & 1.069; (CXXXI) & 1.070; (CXXXI) & 1.071; (CXXXI) & 1.072; 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(CXXXIX) & 1.072; (CXXXIX) & 1.073; (CXXXIX) & 1.074; (CXXXIX) & 1.075;(CXXXIX) & 1.076; (CXXXIX) & 1.077; (CXXXIX) & 1.078; (CXXXIX) & 1.079; (CXXXIX) & 1.080; (CXXXIX) & 1.081; (CXXXIX) & 1.082; (CXXXIX) & 1.083; (CXXXIX) & 1.084; (CXXXIX) & 1.085; (CXXXIX) & 1.086; (CXXXIX) & 1.087; (A1) & 1.059; (A1) & 1.060; (A1) & 1.061; (A1) & 1.062; (A1) & 1.063; (A1) & 1.064; (A1) & 1.065; (A1) & 1.066; (A1) & 1.067; (A1) & 1.068; (A1) & 1.069; (A1) & 1.070; (A1) & 1.071; (A1) & 1.072; (A1) & 1.073; (A1) & 1.074; (A1) & 1.075; (A1) & 1.076; (A1) & 1.077; (A1) & 1.078; (A1) & 1.079; (A1) & 1.080; (A1) & 1.081; (A1) & 1.082; (A1) & 1.083; (A1) & 1.084; (A1) & 1.085; (A1) & 1.086; (A1) & 1.087; (A2) & 1.059; (A2) & 1.060; (A2) & 1.061; (A2) & 1.062; (A2) & 1.063; (A2) & 1.064; (A2) & 1.065; (A2) & 1.066; (A2) & 1.067; (A2) & 1.068; (A2) & 1.069; (A2) & 1.070; (A2) & 1.071; (A2) & 1.072; (A2) & 1.073; (A2) & 1.074; (A2) & 1.075; (A2) & 1.076; (A2) & 1.077; (A2) & 1.078; (A2) & 1.079; (A2) & 1.080; (A2) & 1.081; (A2) & 1.082; (A2) & 1.083; (A2) & 1.084; (A2) & 1.085; (A2) & 1.086; (A2) & 1.087; (A3) & 1.059; (A3) & 1.060; (A3) & 1.061; (A3) & 1.062; (A3) & 1.063; (A3) & 1.064; (A3) & 1.065; (A3) & 1.066; (A3) & 1.067; (A3) & 1.068; (A3) & 1.069; (A3) & 1.070; (A3) & 1.071; (A3) & 1.072; (A3) & 1.073; (A3) & 1.074; (A3) & 1.075; (A3) & 1.076; (A3) & 1.077; (A3) & 1.078; (A3) & 1.079; (A3) & 1.080; (A3) & 1.081; (A3) & 1.082; (A3) & 1.083; (A3) & 1.084; (A3) & 1.085; (A3) & 1.086; (A3) & 1.087; (A4) & 1.059; (A4) & 1.060; (A4) & 1.061; (A4) & 1.062; (A4) & 1.063; (A4) & 1.064; (A4) &1.065; (A4) & 1.066; (A4) & 1.067; (A4) & 1.068; (A4) & 1.069; (A4) & 1.070; (A4) & 1.071; (A4) & 1.072; (A4) & 1.073; (A4) & 1.074; (A4) & 1.075; (A4) & 1.076; (A4) & 1.077; (A4) & 1.078; (A4) & 1.079; (A4) & 1.080; (A4) & 1.081; (A4) & 1.082; (A4) & 1.083; (A4) & 1.084; (A4) & 1.085; (A4) & 1.086; (A4) & 1.087; (A6) & 1.059; (A6) & 1.060; (A6) & 1.061; (A6) & 1.062; (A6) & 1.063; (A6) & 1.064; (A6) & 1.065; (A6) & 1.066; (A6) & 1.067; (A6) & 1.068; (A6) & 1.069; (A6) & 1.070; (A6) & 1.071; (A6) & 1.072; (A6) & 1.073; (A6) & 1.074; (A6) & 1.075; (A6) & 1.076; (A6) & 1.077; (A6) & 1.078; (A6) & 1.079; (A6) & 1.080; (A6) & 1.081; (A6) & 1.082; (A6) & 1.083; (A6) & 1.084; (A6) & 1.085; (A6) & 1.086; (A6) & 1.087; (R2) & 1.059; (R2) & 1.060; (R2) & 1.061; (R2) & 1.062; (R2) & 1.063; (R2) & 1.064; (R2) & 1.065; (R2) & 1.066; (R2) & 1.067; (R2) & 1.068; (R2) & 1.069; (R2) & 1.070; (R2) & 1.071; (R2) & 1.072; (R2) & 1.073; (R2) & 1.074; (R2) & 1.075; (R2) & 1.076; (R2) & 1.077; (R2) & 1.078; (R2) & 1.079; (R2) & 1.080; (R2) & 1.081; (R2) & 1.082; (R2) & 1.083; (R2) & 1.084; (R2) & 1.085; (R2) & 1.086; 및 (R2) & 1.087.
바람직한 것은 참여 물질 중 하나에 밑줄이 그어진 복합 제제이다.
다음 반응식은 화학식 I의 화합물 제조 방법에 관한 도식적 개요를 제공한다.
상기 식에서 나타낸 치환체 R, R1, R2, R2', X, Y, T 및 U는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, W는 이탈기이고, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이며 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
화학식 VI 및 VIII의 화합물에서 반응에 적합한 이탈기 W는 문헌에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 (Houben-Weyl-Methoden der organischen Chemie, Vol. E4-carbonic acid derivatives (pages 149-165), H. Hagemann (Eds.), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983)에 기재되어 있다. 특히 바람직한 이탈기는 할로겐 (바람직하게는 요오드 또는 염소), C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 페녹시, N-히드록시-숙신이미드, N-히드록시-프탈이미드, 이미다졸, 트리아졸 및 1-히드록시벤조트리아졸 -N-옥실이다. 지방족 또는 방향족 고리를 포함하는 모든 이탈기가 비치환되거나 그 고리에서 통상적인 치환체로 치환될 수 있음이 이해될 것이다.
화학식 XX의 화합물도 마찬가지로 신규 화합물이며, 화학식 I의 화합물과 유사한 살충 작용 스펙트럼을 보인다. 본 발명은 또한 이들 신규 화합물에 관한 것이다. 화학식 XX의 화합물에서 치환체 R1, R2, R2', X, Y, T 및 U는 화학식 I의 화합물의 바람직한 하위군에 대해 이미 언급된 것과 동일한 치환체인 것이 바람직하며, Hal은 바람직하게는 불소 또는 염소이고, 특히 염소이다. Hal 치환체로 인해, 이 신규 화합물은 추가의 유도체화 및 이로 인한 구충제 (예를 들어 화학식 I의 화합물)의 제조에 아주 적합하다.
상기 및 하기에서 설명되고 기재된 반응들은 원래 알려져 있는 방법으로 수행되는데, 예를 들어 적합한 용매 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물의 존재 (통상적으로 이러함) 또는 부재하에서 작업을 수행하고, 필요에 따라 냉각하면서, 실온에서, 가열하면서 (예를 들어 약 -80 ℃ 내지 반응 매질의 끓는점의 범위 내의 온도, 바람직하게는 약 -40 ℃ 내지 약 120 ℃, 특히 -20 ℃ 내지 40 ℃), 필요하다면 밀폐용기에서, 가압하에, 불활성 기체 분위기 및(또는) 무수 조건으로 수행한다. 개별 반응 단계마다 특히 유리한 반응 조건은 하기의 설명 및 특정 제조예로부터 찾을 수 있다.
특별한 조건이 언급되지 않으면, 반응물들을 원칙적으로 용매 또는 희석제의 첨가 없이 예를 들어 용융 상태에서 반응시킬 수 있다. 그러나 불활성 용매 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 것이 좀더 유리하다. 언급될 수 있는 이런 용매 또는 희석제의 예는 다음을 포함한다: 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산,시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐과 같은 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메톡시디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 또는 글리세롤과 같은 알콜; N,N-디메틸-포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 니트릴; 및 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드. 본 반응이 염기의 존재하에서 수행된다면, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 N,N-디에틸아닐린과 같은 과량으로 사용되는 염기가 용매 또는 희석제로 사용될 수도 있다. 반응이 산촉매의 존재하에서 수행된다면, 예를 들어 비치환 또는 치환된 (예를 들어 할로-치환) C1-C4알칸카르복실산 (예를 들어 포름산, 아세트산 또는 프로피온산)과 같은 강한 유기 카르복실산과 같은 과량으로 사용되는 산을 용매 또는 희석제로 사용하는 것 또한 가능하다. 본 반응에 적합한 용매는 하기의 실시예로부터 알 수 있다.
경우에 따라 염기 촉매를 사용할 수 있는 이런 반응들을 촉진시키기에 적절한 염기는 예를 들어 다음과 같다: 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 수소화물, 알킬리드, 아미드, 알칸올레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 디알킬아미드 또는 알킬실릴아미드; 알킬아민, 알킬렌디아민, 유리 또는 N-알킬화된, 포화되거나 불포화된 시클로알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화암모늄 및 또한 카르보시클릭아민. 예를 들면 다음과 같다: 부틸리튬, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 아미드화나트륨, 메탄올산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, tert-부탄올산칼륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화칼륨, 리튬디이소프로필아미드, 비스(트리-메틸실릴)아미드화칼륨, 수소화칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 시클로헥실아민, N-시클로헥실-N,N-디메틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘, 퀴누클리딘, N-메틸모르폴린, 벤질트리메틸암모늄 수산화물 및 또한 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔 (DBU). 화학식 VI의 화합물에서 염소를 요오드로 대체하기 위해서 사용되는 염기는 바람직하게는 탄산은이며 사용되는 시약은 요오드화나트륨이다.
상세한 방법은 다음과 같다: (a) 적절한 염기가 존재하는 비양자성, 유리하게는 극성 용매 중의 화학식 IX의 화합물을 비교적 낮은 온도에서 화합물 VIII의 화합물과 반응시키거나 바람직하게는 (b) 화학식 XX의 화합물을 산 RCOOH와 반응시키고 반응 혼합물로부터 최종 생성물을 분리시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조한다 (치환체 R, R1, R2, R2', X, Y, T 및 U 는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, W는 이탈기이며, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐임). 반응은 무수 매질 중 및 불활성 기체 (예를 들어 질소 또는아르곤) 분위기하에서 유리하게 수행된다. 이 반응은 수분 내지 수시간 내에 일어난다.
바람직한 실시양태는 다음의 특징을 포함한다: 화학식 IX의 화합물을 먼저 무수의 비양자성 극성 용매에 용해시킨 후에 비교적 낮은 온도에서 (예를 들어 상온 또는 그 이하의 온도에서) 상기 기재된 적절한 염기 중 하나 (예를 들어 수소화나트륨)를 동몰량 첨가하고 이 혼합물을 같은 온도에서 좀 더 오래 교반시킨다. 그후 동일 용매에 용해된 동몰량의 화학식 VIII의 화합물을 조금씩 첨가 (예를 들어 적가함)하고, 이 반응 혼합물을 동일한 낮은 온도에서 좀 더 오랫동안 계속 교반한다. 이것으로 임의의 과량의 염기가 중화되는데 반응 혼합물을 수 분 더 교반하면 결국 농축된다. 잔류물은 에틸아세테이트와 같은 극성 용매 중에서 유리하게 용해되고 경우에 따라서는 물로 세척한 후, 유기상을 분리해내어 건조제 (예를 들어 황산 또는 탄산 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 황산마그네슘 또는 황산나트륨) 상에서 건조, 농축시켜 정제한다. 적합한 정제 단계는 크로마토그래피, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 / 1:1)이다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 무색 내지 짙은 황색 오일, 수지 형태 또는 고체 형태로 얻어진다. 이 오일 및 수지는 예를 들어 약 -18 ℃ 내지 -25 ℃의 냉동실에 저장되면 수 일 또는 수 주 후에 결정화된다. 본 발명과 관련해서, 비교적 낮은 온도란 실온 및 그 이하 정도의 온도 또는 약 25 ℃ 내지 약 -80 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 -20 ℃ 사이의 온도 범위라고 이해되어야 한다.
화학식 IX의 화합물은 그 자체가 문헌에 공지되어 있거나 문헌에 기재된 실시예와 유사하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 IX에서 Het가 비치환되거나 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 피리딜인 화합물이 그의 제조 방법과 함께 공개된 유럽 특허 명세서 EP-0 302 833에 기재되어 있다. 화학식 IX의 추가의 화합물은 예를 들어 공개된 유럽 특허 명세서 제285 985호, 제302 389호, 제376 279호, 제471 372호, 제364 844호, 제493 369호, 제381 130호, 제529 680호, 제163 855호, 제375 907호, 제259 738호, 제386 565호, 제383 091호 및 제590 425호, 미국 특허 제5 063 236호, 제5 302 605호 및 제4 742 060호, 및 또한 DE-4 207 604, GB-2 228 003 및 공개 WO 93/24002과 같은 특허 문헌에 기재되어 있다. .
화학식 VIII에서 R, R2및 R2'가 화학식 I에서 정의된 바와 같고 W가 앞서 언급한 이탈기 중의 하나인 화합물은 라디칼 RCOO-를 화학식 VI의 화합물에 도입시킴으로써 제조될 수 있다. 이런 목적을 위해서는 화학식 VI에서 Hal이 요오드인 화합물과 유기산 R-COOH (예를 들어 벤조산) 및 비양자성 용매 (예를 들어 톨루엔 또는 크실렌)중의 탄산은의 현탁액을 제조하는 것이 유리하다. 현탁액을 수 시간 동안 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃로 가열하고 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 불용성 성분을 여과해낸다. 여액을 물 및(또는) 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘 또는 황산나트륨과 같은 통상적인 건조제 상에서 건조시킨다. 농축시키면 화학식 VIII의 화합물이 오일 또는 결정성 고체의 형태로 얻어진다. 일반적으로 다음 반응 단계에서 사용하기 전에 추가의 정제를 수행할 필요가 없다.
화학식 VI에서 R2및 R2'가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, W가 앞서 언급한이탈기 중의 하나이며, Hal이 요오드인 화합물은 화학식 VI에서 Hal이 염소인 화합물의 염소 원자를 요오드로 대체함으로써 제조된다. 이런 목적을 위해서는 화학식 VI에서 Hal이 염소인 화합물과 아세톤 같은 극성 용매 중의 탄산수소나트륨 및 요오드화나트륨 동몰량과의 현탁액을 제조하고 약간의 승온 (약 40 ℃)에서 12 내지 24 시간동안 교반한다. 생성되는 침전물은 여과해내고, 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축시키고 디에틸에테르 및 물을 첨가한다. 유기상을 분리해내어 아황산칼륨 수용액으로 세척한 후 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 또는 황산나트륨과 같은 통상적인 건조제 상에서 건조시킨다. 농축시키면 화학식 VI의 화합물이 무색의 결정성 생성물 형태로 얻어지며 이것을 여과해 내어 용매 잔류물을 제거 (예를 들어 진공 상태에서)할 수 있다. 다음 반응 단계에서 사용하기 전에 추가로 정제할 필요가 없다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VI에서 R2및 R2'가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, W가 염소인 화합물을 낮은 온도, 유리하게는 약 0 ℃에서 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매 중에 용해시키고 화학식 H-W의 화합물 용액을 조금씩 첨가한 후 이 반응 혼합물을 낮은 온도에서 약 1 내지 3 시간동안 교반함으로써 제조될 수 있다. 그 후 물을 첨가하고 유기상을 분리해 내어 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후 염화나트륨 수용액으로 세척하고 예를 들어 황산마그네슘과 같은 건조제 상에서 건조시킨다. 농축시키면 화학식 VI의 화합물이 무색의 결정성 생성물 형태로 얻어지며 이것을 여과해 내어 진공 상태에서 용매 잔류물을 제거할 수 있다.
화학식 XX의 신규 화합물은 상기 반응식에서 설명한 것처럼, 적절한 염기가 존재하는 비양자성, 유리하게는 극성 용매 중의 화학식 IX의 화합물을 비교적 낮은 온도에서 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다 (화학식 XX, IX 및 VI에서 치환체 R1, R2, R2', X, Y, T 및 U는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, W는 이탈기이며, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 (바람직하게는 염소 또는 요오드)와 같은 할로겐임). 화학식 IX의 화합물을 먼저 무수의 비양자성 극성 용매에 용해시킨 후에 비교적 낮은 온도에서 (예를 들어 상온 또는 그 이하의 온도에서) 상기 기재된 적절한 염기 중 하나 (예를 들어 수소화나트륨)를 동몰량 첨가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 좀 더 교반시킨다. 그후 동일 용매에 용해된 동몰량의 화학식 VI의 화합물을 조금씩 첨가 (예를 들어 적가함)하고, 이 반응 혼합물을 동일한 낮은 온도에서 좀 더 오랫동안 계속 교반한다. 이것으로 임의의 과량의 염기가 중화되는데 반응 혼합물을 수 분 더 교반하면 결국 농축된다. 잔류물은 에틸아세테이트와 같은 극성 용매 중에서 유리하게 용해되고 경우에 따라 물로 세척한 후, 유기상을 분리해내어 건조제 (예를 들어 황산 또는 탄산 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 황산마그네슘 또는 황산나트륨) 상에서 건조, 농축시켜 정제한다. 적합한 정제 단계는 크로마토그래피, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 / 1:1)이다. 화학식 XX의 화합물은 통상적으로 무색 내지 짙은 황색 오일, 수지 형태 또는 대부분이 고체 형태로 얻어진다.
제조예
예비 생성물의 제조
카르본산 (클로로메틸 에스테르) (4-니트로페닐에스테르)의 제조:
0 ℃에서 디클로로메탄 500 ml 중의 4-니트로페놀 69.6 g 및 피리딘 39.6 g의 용액을 디클로로메탄 1000 ml 중의 클로로메틸 클로로포르메이트 71 g의 용액에 30 분에 걸쳐 적가했다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 더 교반한 후 H2O 1000 ml을 첨가했다. 1N NaOH 및 염화나트륨 수용액을 각각 250 ml씩 사용하여 유기상을 세척하고 MgSO4상에서 건조했다. 용매를 농축시키면 융점이 61 ℃ 내지 62 ℃인 백색 고체 111 g이 얻어졌다.
카르본산 (요오도메틸 에스테르) (4-니트로페닐에스테르)의 제조:
카르본산 (클로로메틸 에스테르) (4-니트로페닐에스테르) 34.8 g, NaI 45.0 g 및 NaHCO32.52 g을 아세톤 350 ml 중에 현탁하고, 생성되는 현탁액을 40 ℃의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 침전물은 여과해내고, 아세톤 100 ml로 세척했다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르 400 ml 및 물 100 ml 중에 용해했다. 아황산칼륨 포화 용액 및 염화나트륨 수용액을 각각 100 ml씩 사용하여 유기상을세척하고 MgSO4상에서 건조, 농축시켰다. 융점이 45 ℃ 내지 46 ℃인 백색 고체 47.4 g이 얻어졌다.
벤조산 4-니트로페녹시카르보닐옥시메틸 에스테르의 제조:
카르본산 (요오도메틸 에스테르) (4-니트로페닐에스테르) 0.97 g, 벤조산 0.55 g 및 Ag2CO31.24 g을 톨루엔 30 ml 중에 현탁하고, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물은 여과해내었다. H2O 및 염화나트륨 수용액을 각각 15 ml씩 사용하여 여액을 세척하고 MgSO4상에서 건조, 농축시켰다. 융점이 69 ℃ 내지 71 ℃인 백색 고체 형태로 원하는 생성물 0.75 g이 얻어졌다.
카르본산 (클로로메틸 에스테르) (N-히드록시숙신이미드 에스테르)의 제조:
0 ℃에서 디클로로메탄 250 ml 중의 N-히드록시숙신이미드 99.3 g 및 피리딘 55.4 g의 용액을 디클로로메탄 750 ml 중의 클로로메틸 클로로포르메이트 80.6 g의 용액에 60 분에 걸쳐 첨가했다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 시간 동안 더 교반한 후 H2O 1000 ml을 첨가했다. 1N NaOH 및 염화나트륨 수용액을 각각 250 ml씩 사용하여 유기상을 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키면 융점이 103 ℃ 내지 105 ℃인 백색 고체 119 g이 얻어졌다.
{1-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-에틸-아미노]-2-니트로-비닐}-메틸-카르밤산) 클로로메틸 에스테르의 제조:
0 ℃ 및 질소 분위기하에서 수소화나트륨 6.35 g을 DMF 300 ml 중의 N-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-N-에틸-N'-메틸]-2-니트로-비닐리덴디아민 65 g의 용액에 조금씩 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, -20 ℃에서 여기에 DMF 200 ml 중에 용해된 카르본산 (클로로메틸 에스테르) (N-히드록시숙신이미드 에스테르) 50 g을 적가했다. -20 ℃에서 1 시간이 지난 후, NH4Cl 포화 용액 250 ml 및 에틸아세테이트 300 ml을 첨가했다. 유기상을 분리해내어 1N NaOH 300 ml, 물 300 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 300 ml로 유기상을 세척했다. MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매계를 농축시키고 잔류물을 MeOH 300 ml과 함께 환류 온도에서 교반했다. 실온으로 냉각시키면 융점이 142 ℃ 내지 143 ℃인 황백색 결정 33.5 g이 얻어졌다.
최종 생성물의 제조
벤조산 {1-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-에틸-아미노]-2-니트로-비닐}-메틸-카르바모일옥시)-메틸 에스테르의 제조:
질소 분위기하에서 NaH 53 mg을 DMF 20 ml 중의 N-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-N-에틸-N'-메틸]-2-니트로-비닐리덴디아민 270 g의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후, -20 ℃에서 DMF 5 ml 중에 용해된 벤조산 4-니트로페녹시카르보닐옥시메틸 에스테르 635 mg을 적가했다. -20 ℃에서 6 시간이 지난 후, NH4Cl 포화 용액 1 ml을 첨가하고 용매계를 농축했다. 잔류물을 에틸아세테이트 50 ml 중에서 용해하고 H2O 25 ml로 세척했다. 유기상을 MgSO4상에서 건조, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 / 1:1)를 수행했다. 융점이 62 ℃ 내지 63 ℃인 황백색 결정 450 mg이 얻어졌다.
2,2-디메틸부티르산{1-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-에틸-아미노]-2-니트로-비닐}-메틸-카르바모일옥시)-메틸 에스테르의 제조:
DMF 125 ml 중의 {1-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-에틸-아미노]-2-니트로-비닐}-메틸-카르밤산 클로로메틸 에스테르 10.9 g, 2.2-디메틸부티르산 4.18 g 및 탄산칼륨 5.39 g의 혼합물을 50 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켜 침전물을 여과해내고 여액에 디에틸에테르 250 ml 및 1N NaOH 250 ml을 첨가했다. 유기상을 분리해내어 물 250 ml 및 염화나트륨 포화 용액 250 ml로 세척했다. MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매계를 농축시키고 잔류물을 디에틸에테르 200 ml 및 헥산 100 ml중에 교반했다. 융점이 79 ℃ 내지 80 ℃인 백색 결정 11.1 g이 얻어졌다.
유사한 방법으로 하기의 표에 기재된 전형적인 화합물을 제조하는 것 또한 가능하다.
화학식 I의 전형적인 화합물은 표 1 내지 4에, 화학식 XX의 중간체의 전형적인 예는 표 5 내지 8에 기재되어 있다. 그러나 본 발명은 기재된 전형적인 예로 한정되지 않았다.
표 1에는 화학식 Xa의 화합물이 기재되어 있다.
표 2에는 화학식 Xb의 화합물이 기재되어 있다.
표 3에는 화학식 XIa의 화합물이 기재되어 있다.
표 4에는 화학식 XIIa의 화합물이 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 중 전형적이고 관심을 끄는 추가의 화합물은 다음과 같다:
표 5에는 화학식 XXa의 화합물이 기재되어 있다.
표 6에는 화학식 XXb의 화합물이 기재되어 있다.
표 7에는 화학식 XXc의 화합물이 기재되어 있다.
표 8에는 화학식 XXd의 화합물이 기재되어 있다.
화학식 I 화합물의 곤충에 대한 유효량을 전신성 투여 (예를 들어 경구, 경피 투여) 또는 바람직하게는 국소성 투여 (예를 들어 푸어-온, 스폿-온 또는 분무 형태)함으로써 온혈동물에 대한 기생충의 공격을 장기간에 걸쳐 크게 감소시키거나 완전히 방지할 수 있음이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
그러므로 본 발명은 기생충, 특히 흡혈 곤충의 장기간 방제 (더욱 특히, 벼룩의 장기간 방제)에 관한 것이다.
무엇보다도 화학식 I의 화합물은 벼룩, 곧 죽게 될 성충 벼룩뿐 아니라 간접적인 방법으로 유충 단계의 벼룩에 대해서도 훌륭한 활성을 보인다는 특징을 갖는다. 벼룩의 알로부터 부화해 나오는 벼룩 애벌레는 주로 성충 벼룩의 배설물을 먹는다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 성충 벼룩을 매우 빨리 죽이기 때문에, 필요로 하는 배설물이 없어져 유충 단계에서의 영양분이 고갈되어 결국 이들은 성충 단계에 이르기 전에 죽게 된다.
그러므로 본 발명은 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 생리적으로 허용가능한 염을 하나 이상 포함하는 조성물의 유효량을 온혈 동물에 전신성 또는 바람직하게는 국소성 투여하는 것을 포함하여 사람, 가축, 생산성 가축 (productive livestock) 및 애완 동물에 있는 기생충을 방제하는 방법에 관한 것이다.
장기간의 작용은 여러 가지 투여 형태 (예를 들면, 치료되어야 하는 동물에게 활성 성분을 제제 형태로서 외부적 또는 내부적으로 투여함)를 사용하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 의해 달성된다. 이때 "제제 (formulated)"란 예를 들어 산제, 정제 또는 과립제 형태, 리포좀 또는 캡슐, 에멀젼제 형태, 포움 또는 분무제, 마이크로캡슐화된 형태 또는 푸어-온 또는 스폿-온 형태를 의미한다. 경구로 투여 가능한 모든 조성물에는 통상적인 제제 물질에 숙주 동물이 그 조성물을 자발적으로 먹을 수 있게 하는 추가의 첨가제 (예를 들어 적합한 취기제 및 향미료)를 포함시킬 수 있다.
경피 투여 (예를 들어 피하 또는 근육내 주사 또는 이식 형태로의 저류물 제제) 및 국소적용 (예를 들어 푸어-온 또는 스폿-온 형태)은 쉽게 수행되므로 본 발명의 바람직한 목적을 나타낸다. 투여의 추가의 방법은 경구 투여 (예를 들어 정제 형태로)하는 것이다. 경피성 및 국소성 형태의 투여는 특별한 관심의 대상이며 훌륭한 결과를 보여준다.
경피성 형태의 투여는 예를 들어 주사가능한 형태의 피하, 근육내 및 심지어 정맥내 투여까지를 포함한다. 통상적인 바늘달린 주사기에 추가로 바늘이 없는 고압 주사 디바이스 (syringe device)를 사용하는 것도 가능하다.
푸어-온 또는 스폿-온 제제가 국소성 형태의 투여로서 특히 바람직하지만 분무제, 연고제, 용액제 또는 산제 형태로 투여하는 것도 편리할 수 있다.
적합한 제제를 선택함으로써 활성 성분의 숙주 동물의 살아있는 조직으로의 침투성 및 그것의 이용률 유지성을 증가시키는 것이 가능하다. 이것은 예를 들어 가용성이 다소 부족한 활성 성분이 사용되는 경우, 용해성이 낮아 동물의 체액에 한번에 용해될 수 있는 활성 성분은 겨우 소량만일 것이므로 이것의 용해성을 증가시키기 위한 수단이 필요하게 될 때 중요하다.
활성 성분을 대단히 지연 방출시키기 위해서, 활성 성분의 방출 및 조기 배출을 물리적으로 방지하고 활성 성분의 생체이용률을 유지하도록 하는 매트릭스 제제 내에 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 존재하게 할 수도 있다. 이런 매트릭스 제제는 신체에 주사되어 (예를 들어 근육내 또는 피하로), 활성 성분이 지속적으로 방출되는 저류물 형태로 그 곳에 남아 있게 된다. 이런 매트릭스 제제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이것들은 통상적으로 왁스처럼, 반고체 물질이며, 예를 들어 고분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 식물성 왁스 또는 고체형 고분자 제제 (예를 들어 소위 미소구 (microsphere)) 등이 있다.
이식물로부터의 활성 성분 방출 속도 및 이로 인한 이식물 작용 기간은 통상적으로 이식물 (즉, 이식물 내 활성 성분의 양)이 측정되는 정확성, 이식물 주위의 환경 및 이식물이 만들어진 고분자 제제에 의해 결정된다.
수의학적 의약 첨가제를 동물 먹이에 투여하는 것은 동물 건강과 관련하여 잘 알려져 있는 방법이다. 활성 성분이 액체 중에 분산되어 있거나 고체 담체 내에 미분된 형태로 존재하는, 소위 예비 혼합물 (premix)을 먼저 제조하는 것이 보통이다. 예비 혼합물에는 일반적으로 화합물이 예비 혼합물 1 kg 당 약 1 내지 800 mg (먹이 내의 바람직한 최종 농도에 따라 달라짐)으로 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 먹이내 성분에 의해 가수분해 될 수 있기 때문에 이것들은 예비 혼합물에 첨가되기전에 보호성 매트릭스 (예를 들어 젤라틴)안에 제제화되어야 한다.
그러므로 본 발명은 또한 가수분해로부터 보호되는 화학식 I의 화합물을 먹이와 함께 숙주 동물에 투여함으로써 기생충을 방제하는 측면에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유리하게는 숙주 동물을 기준으로 0.01 내지 800 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/kg, 특히 0.5 내지 30 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
숙주 동물에 정규적으로 투여될 수 있는 양호한 용량은 0.5 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 40 mg/kg 체중이다. 투여 방법 및 체중에 따라 적당한 간격을 두고 투여한다.
동일 활성 성분의 총용량은 무엇보다도 숙주 동물의 체중, 연령 및 체질에 따라 달라지기 때문에 동물의 종마다 다를 수 있고 또한 동일 종의 동물에서도 달라질 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 때, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로 순수한 형태가 아니라 바람직하게는 활성 성분과 함께, 투여를 돕고 숙주 동물에 의해 관용되는 적절한 성분을 추가로 포함하는 조성물의 형태로 투여될 것이다. 본 발명에 따라 성충 기생충을 방제할 뿐 아니라 절대적으로 필수인 것은 아니지만유충 단계의 벼룩까지 추가로 방제하기 위해 통상적인 방법을 사용하는 것도 물론 가능하다.
이런 조성물이 본 발명에 따라 투여되기 위해서는 일반적으로 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 0.1 내지 99 중량%, 특히 0.1 내지 95 중량%, 및 무독성 분산제를 0 내지 25 중량%, 특히 0.1 내지 25 중량% 포함하는 고체 또는 액체의 생리적으로 허용가능한 담체를 99.9 내지 1 중량%, 특히 99.9 내지 5 중량% 포함한다.
시판될 제품은 바람직하게는 농축물로 제제화될 것이지만, 최종 사용자는 일반적으로 희석 제제를 사용할 것이다.
이런 제제에는 특별한 효과를 얻기 위한 다른 활성 성분뿐 아니라 안정화제, 소포제 (antifoam), 점도 조절제, 결합제 및 점성화제와 같은 추가의 성분도 포함될 수 있다.
수의학 실무에서 공지된, 경구, 경피 및 국소 투여를 위한 생리적으로 허용가능한 담체가 제제 보조제로 사용될 수 있다. 일부의 예는 다음과 같다:
적합한 담체는 특히 충전제 (예를 들어, 락토스, 자당, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당, 셀룰로스 제제 및(또는) 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 인산칼슘) 및 결합제 (예를 들어 옥수수, 밀, 쌀, 또는 감자 전분 등을 사용하는 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트 (tragacanth), 메틸셀룰로스 및(또는) 필요하다면, 상기 언급된 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염 등과 같은 붕해제)이다. 보조제는 특히 흐름 조절제 및 윤활제 (예를 들어 실리크산, 활석, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘과 같은 그의 염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜)이다. 당의정 코어에는 무엇보다도 아라비아 고무 (gum arabic), 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액이나 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용성 코팅물의 제조를 위해 프탈산아세틸셀룰로스 또는 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 적당한 셀룰로스 제제 용액이 사용된 적절한, 경우에 따라 장용성인 코팅물을 제공할 수 있다. 예를 들어 확인할 목적으로 또는 활성 성분의 상이한 용량을 표시하기 위해 염료, 향미제 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가할 수 있다.
다른 경구 투여가능한 조성물은 젤라틴 및 가소제 (예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어진 경질 젤라틴 캡슐, 및 또한 연질 봉합 캡슐이다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 과립 형태, 예를 들어 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및(또는) 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 활택제 및 경우에 따라 안정화제를 포함하는 부가혼합물로 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서는 활성 성분이 지방유, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌글리콜과 같은 적절한 액체안에 바람직하게 용해되거나 현탁되며, 여기에 안정화제가 첨가될 수도 있다. 무엇보다도 쉽게 깨물어지거나, 씹지 않고도 삼켜질 수 있는 캡슐이 바람직하다.
푸어-온 또는 스폿-온 방식은 화학식 I의 화합물을 피부 또는 외피의 국소적 제한 영역, 유리하게는 그 동물의 목 뒤나 등에 적용하는 것을 포함한다. 이것은 예를 들어 푸어-온 또는 스폿-온 제제를 외피의 비교적 좁은 영역에 바르거나 또는분무하여 적용시킴으로써 수행되고, 그 동물의 움직임에 따라 제제의 구성성분들이 거의 저절로 퍼지게 되어 결국 활성 성분이 외피의 넓은 영역에 걸쳐 분포하게 된다.
푸어-온 또는 스폿-온 제제는 유리하게는 숙주 동물의 피부 표면 및 외피에서의 신속한 분포를 돕는 담체를 포함하며 통상적으로 스프레드 오일 (spreading oil)이라고 지칭된다. 예를 들어 다음과 같은 적절한 유성 용액이 있다: 알콜 및 이소프로판올 용액 (예를 들어 2-옥틸 도데칸올 알콜 용액 또는 올레일 알콜 용액), 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우르산 옥살산 에스테르, 올레산 올레일 에스테르, 올레산 데실 에스테르, 헥실 라우레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 사슬길이가 C12-C18인 포화 지방 알콜의 카프로산 에스테르 등과 같은 모노카르복실산의 에스테르 용액, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 이소프탈레이트, 아디프산 디이소프로필 에스테르, 디-n-부틸 아디페이트와 같은 디카르복실산의 에스테르 용액, 또는 예를 들어 글리콜과 같은 지방족 산의 에스테르 용액. 제약 산업 또는 화장품 산업에 공지된 분산제도 존재하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면 피롤리딘-2-온, N-알킬피롤리딘-2-온, 아세톤, 폴리에틸렌 글리콜와 그것의 에테르 및 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 합성 트리글리세리드가 있다.
유성 용액으로는 예를 들어, 올리브유, 땅콩유, 참기름, 솔유 (pine oil), 아마씨유 및 피마자유와 같은 식물성유 등이 있다. 식물성유는 또한 에폭시화된형태일 수도 있다. 또한 파라핀 및 실리콘유를 사용하는 것도 가능하다.
일반적으로 푸어-온 또는 스폿-온 제제는 화학식 I의 화합물 1 내지 20 중량%, 분산제 0.1 내지 50 중량% 및 용매 45 내지 98.9 중량%를 포함할 것이다.
푸어-온 및 스폿-온 방식은 모두에게 경구 또는 주사하여 치료하는 것이 어렵거나 시간이 많이 걸리는 소, 말, 양 및 돼지와 같은 떼를 이루는 가축에게 특히 유리하게 사용될 수 있다. 간편하다는 장점 때문에 이 방법은 개개의 가축 및 애완 동물을 포함하는 기타 모든 동물에게도 물론 사용될 수 있고 수의사의 전문적 도움 없이도 자주 수행될 수 있기 때문에 동물 관리자들에게 특히 환영받는다.
비경구성 및 경피성 투여에 적합한 것은 지방유 (예를 들어 참기름) 또는 합성 지방산 에스테르 (예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드)와 같은 적절한 친지성 용매 또는 비히클, 또는 점도를 증가시키는 물질 (예를 들어 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 소르비톨 및(또는) 덱스트란)을 포함하는 수성 주사 용액 또는 현탁액, 및 경우에 따라 안정화제가 사용되는 유성 주사 용액 또는 현탁액이다.
본 발명의 조성물은 원래 알려진 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제 (confectioning), 용해 또는 동결건조 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 바람직하거나 필요하다면 적합한 부형제를 첨가한 후에 활성 성분의 고체 담체와의 혼합, 경우에 따라서는 생성되는 혼합물의 과립화, 및 혼합물 또는 과립의 가공으로 정제 또는 당의정 코어를 형성하도록 함으로써 경구 투여를 위한 제약 조성물이 얻어질 수 있다.
하기의 실시예 및 특허 청구 범위는 상기 기재된 본 발명을 설명하지만 어떤방법으로도 그 범위를 한정하지는 않았다. 온도는 섭씨로 주어진다. 하기의 제형예에서 "화학식 I의 화합물"이란 표현은 표 1 내지 표 3의 화합물, 특히 벤조산 ({1-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-에틸-아미노]-2-니트로-비닐}-메틸-카르바모일옥시)-메틸 에스테르를 나타내기 위해 사용된다.
제형예
실시예 1:화학식 I의 화합물 25 mg을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다:
성분(정제 1000 개분)
화학식 I의 화합물 25.0 g
락토스 100.7 g
밀전분 7.5 g
폴리에틸렌글리콜 6000 5.0 g
활석 5.0 g
스테아르산마그네슘 1.8 g
탈이온수 적당량
제조 방법:먼저 모든 고체 성분들을 메쉬 크기 0.6 mm인 체에 통과시킨다. 그 후, 활성 성분, 락토스, 활석 및 절반의 전분을 함께 섞는다. 전분의 나머지 절반은 물 40 ml에 현탁하고 이 현탁물을 물 100 ml 중 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가한다. 생성되는 전분 페이스트를 주배치 (main batch)에 첨가하고 혼합물을 과립화하는데, 필요하다면 물을 첨가한다. 과립을 35 ℃에서 밤새 건조시키고 메쉬 크기 1.2 mm인 체에 통과시켜 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압축하여 메쉬 크기가 약 6 mm이며 양면이 오목한 정제를 만든다.
실시예 2: 주사 용액
화학식 I의 화합물 0.1 내지 10 %, 바람직하게는 0.5 내지 5 %
비이온성 계면활성제 0.1 내지 30 %, 바람직하게는 0.5 내지 10 %
에탄올 및 프로필렌글리콜의 혼합물
60 내지 99 %, 바람직하게는 85 내지 90 %
실시예 3: 주사 현탁액 (수성 또는 유성)
화학식 I의 화합물 0.1 내지 20 %, 바람직하게는 1 내지 10 %
비이온성 계면활성제 0.1 내지 20 %, 바람직하게는 1 내지 10 %
물 또는 식물성유 60 내지 99 %, 바람직하게는 85 내지 95 %
실시예 4: 유성 주사가능물
A.유성 비히클 (서방형)
화학식 I의 화합물 0.1 내지 1.0 g
땅콩유 100 ml이 될 때까지 첨가
또는
B.
화학식 I의 화합물 0.1 내지 1.0 g
참기름 100 ml이 될 때까지 첨가
제조 방법:활성 성분을 교반 중에 오일 부분에 용해시키고 (경우에 따라서는 완만하게 가열하면서), 냉각시킨 후 용액을 원하는 부피로 만들어 적절한 0.22 mm 막 여과지에 통과시켜 멸균 여과한다.
실시예 5: 푸어-온
A.
화학식 I의 화합물 10%
에폭시화된 대두유 5%
올레일 알콜 85%
B.
화학식 I의 화합물 20%
피롤리딘-2-온 15%
이소프로필 미리스테이트 65%
상기 조성물에 화학식 I의 화합물에 대해 중립적이고, 처리되었을 때 숙주 동물에 전혀 부작용을 보이지 않는 생물학적 활성 물질 또는 첨가제 및 또한 무기 염이나 비타민을 첨가하는 것도 가능하다.
실시예 1 내지 8에 기재된 제제와 유사하게 화학식 I의 활성 성분을 포함하는 추가의 제제를 제조하는 것 또한 가능하다.
실시예 6: 푸어-온 적용에 의한 고양이에서 성충 벼룩의 방제
각 시험 화합물에 대한 시험 방법: 완전히 성장한 벼룩에 대한 시험 화합물들의 효과를 측정하기 위해 각 2 마리의 고양이로 구성된 4 개의 군을 사용하였다. 각 고양이를 100 마리의 고양이 벼룩 [Ctenocephalides felis(Bouche)]으로 감염시키고 체중 1 kg당 활성 성분 20 mg을 처리하였다. 고양이 목 뒷부분의 국소적 제한 영역에 제제를 적용하여 처리했다. 한 군은 벼룩으로 감염되지만 위약 (즉, 활성 성분이 없는 제제)만 처리하는 대조구로 사용되었고, 다른 한 군에 비교 물질인 니텐피람을 처리하고, 나머지 두 개의 군에 시험 화합물을 처리하였다. 각 경우에 동물의 외피 바깥에 살아있는 벼룩수를 합하고 계산된 수와 대조군 및 니텐피람을 처리한 군의 벼룩수를 비교하여 평가했다. 상세한 방법은 다음과 같다: 0 일에 처리 직후 각 고양이를 100 마리의 벼룩으로 감염시켰다. +1 일에 각각을 빗질하여 살아있는 벼룩의 수를 셌다. 그 후, 살아있는 벼룩은 그 고양이에게 다시 돌려놓고 24 시간 후에 다시 빗질하여 평가를 반복했다. 이 24 시간 후에도 여전히 살아있는 벼룩은 고양이에게 돌려놓지 않았다. 그 후 상기 방법을 +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42, +49, +56 및 +63 일에도 반복하고 이런 방법으로 작용 효과 및 지속 기간을 측정했다. 다음의 공식에 따라 효과를 결정하였다:
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 훌륭한 장기간 작용을 달성했다. 예를 들어 화합물 번호 1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 및 1.022는 작용이 매우 좋았다. 특히 고도의 장기간 활성은 화합물 1.008, 1.011 및 1.012에 의해 발휘되었다. 완전한 작용 (100 %효과)은 7 주 이상에 걸쳐 관찰되며 7 주 후에는 작용이 서서히 감소하여 26 %가 되었다. 비교하면니텐피람은 기껏 3 주 동안만 완전한 작용 (100 %효과)을 보였다. 전체적으로 유사한 추가의 시험에서 화합물 1.019, 1.056, 1.057 및 1.058 또한 상기 언급된 화합물과 동등하게 훌륭한 장기간 작용을 보였다.
개에서도 시험은 전체적으로 유사한 방식으로 진행되었다. 푸어-온 제제 형태로 투여한 후 전체적인 작용 및 임의의 부작용을 조사하기 위해 화합물 번호 1.008을 선택하여 11 마리의 개에 대해 시험하였다. 시험 방법 및 결과는 실시예 7에 주어져 있다.
실시예 7: 표 1의 화합물 번호 1.008의 푸어-온 적용에 의한 개에서의 성충 벼룩의 방제
각 시험 화합물에 대한 시험 방법: 완전히 성장한 벼룩에 대한 시험 화합물들의 효과를 측정하기 위해 각 3 마리의 개 (수컷 1 마리 및 암컷 2 마리)로 구성되는 3 개의 군을 사용하였다: 한 군은 2 마리의 개 (비글 (beagle) 수컷 2 마리)로 구성되며 대조군으로 사용되었다. 전체 시험 군은 생후 1 내지 3.5 년 된 11 마리의 비글로 구성되었다. 각 개를 전체 100 마리 (수컷 50 마리 및 암컷 50 마리)의 개 벼룩 [Ctenocephalides canis]으로 감염시켰다. 체중 1 kg당 활성 성분 처리량은 군 1이 2 mg, 군 2가 10 mg 및 군 3이 20 mg이었다. 개의 목 뒷부분의 국소적 제한 영역에 푸어-온 제제를 적용하여 처리하였다. 4 번째 군은 벼룩으로 감염시키지만 위약 (즉, 활성 성분이 없는 제제)만을 처리하는 대조구로 사용되었다. 각 경우에 동물의 외피 바깥에 살아있는 벼룩수를 합하고 계산된 수와 대조군 및 니텐피람으로 처리된 군에서의 벼룩의 수를 비교하여 평가하였다. 상세한 방법은 다음과 같다: 시험 제제를 처리한 후 (0 일), 이어서 +1, +7, +14, +23, +28, +35, +49, +56, +63, +70, +77, +84 및 +98 일 마다 각 개를 100 마리의 벼룩으로 감염시켰다. 다음날 각각을 빗질하여 살아있는 벼룩의 수를 셌다. 그 후, 살아있는 벼룩은 그 개에게 다시 돌려놓고 24 시간 후에 다시 빗질하여 평가를 반복했다. 이 24 시간 후 (100 마리의 벼룩으로 감염시킨 후 2 번째 날)에도 여전히 살아있는 벼룩은 개에게 돌려놓지 않았다. 그 후 상기 방법을 +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42 일 등에도 반복하고 이런 방법으로 작용 효과 및 지속 기간을 측정했다. 실시예 6의 공식을 사용하여 효과를 결정했다.
푸어-온 제제를 적용한 지 79 일째에 시험 화합물은 100 % 작용을 보였다. 86 일째에는 98.6 %가 여전히 효과가 있었고 심지어 98 일째에도 92.3 %가 계속 효과가 있었다. 세 개 시험 군의 개는 피부 자극 또는 기타의 바람직하지 못한 부작용을 전혀 보이지 않았지만, 대조군의 2 마리 개는 수많은 벼룩에게 물려 심각한 알러지 증상 및 피부 자극을 보였으므로 84 일째에는 시험 프로그램에서 제외시켜야 했다.
물질들을 푸어-온 형태가 아니라 주사 용액 형태로 투여하는 경우에도 역시 이에 필적하는 효과가 관찰되었다.
실시예 8: 피하 주사에 의한 고양이에서의 성충 벼룩의 방제
각 시험 화합물에 대한 시험 방법: 완전히 성장한 벼룩에 대한 시험 화합물들의 효과를 측정하기 위해 각 2 마리의 고양이 (생후 1.5 내지 4 년)로 구성된 4 개의 군을 사용하였다; 각 고양이를 전체 100 마리의 고양이 벼룩[Ctenocephalides felis(Bouche)]으로 감염시켰다. 2 개의 군에는 체중 1 kg당 20 mg의 활성 성분을 처리하였다. 활성 성분 용액을 왼쪽 어깨뼈 뒤에 피하 주사하여 처리하였다. 한 군은 벼룩으로 감염시키지만 위약 (즉, 활성 성분이 없는 제제)만을 처리하는 대조구로 사용되는 반면, 다른 한 군에는 비교 물질인 니텐피람을 처리하였다. 각 경우에 동물의 외피 바깥에 살아있는 벼룩수를 합하고 계산된 수와 대조군 및 니텐피람을 처리한 군의 벼룩수를 비교하여 평가하였다. 상세한 방법은 다음과 같다: 0 일에 처리 직후 각 고양이를 100 마리의 벼룩으로 감염시켰다. +1 일에 각각을 빗질하여 살아있는 벼룩의 수를 셌다. 그 후, 살아있는 벼룩은 그 고양이에게 다시 돌려놓고 24 시간 후 다시 빗질하여 평가를 반복했다. 이 24 시간 후에도 여전히 살아있는 벼룩은 고양이에게 돌려놓지 않았다. 그 후 상기 방법을 +3, +7, +9, +14, +21 및 +28 일에도 반복하고 이런 방법으로 작용 효과 및 지속 기간을 측정했다. 위의 실시예와 동일한 공식에 따라 효과를 결정했다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 피하 주사 후에 훌륭한 장기간 작용을 달성하였다. 예를 들면 화합물 번호 1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 및 1.022에 의해 매우 좋은 작용이 달성되었다. 특히 고도의 장기간 활성은 화합물 1.012에 의해 발휘되었다. 완전한 작용은 20 일 이상에 걸쳐 관찰되었으며 니텐피람의 경우에는 2 일이었다. 개에 유사한 시험을 수행했을 때도 아주 유사한 결과가 나왔다.
화합물 1.059 내지 1.087 또한 실시예 6 내지 8에 기재된 것과 매우 유사한 결과를 보였다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 수소이거나, 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, 알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-C4알킬, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중의 라디칼이고,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 전자 끄는 라디칼이며,
    T는 R1이거나 또는 U와 함께 비치환 또는 라디칼 R1로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하거나, T 및 U가 -N-C-N-기와 함께 추가의 헤테로원자 O 또는 S, 또는 헤테로기 -N(C1-C6알킬)-을 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    U는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R2은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    R2'은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    R은 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 C1-C20알킬, C2-C20알케닐, C2-C6알키닐 또는 헤테로시클릴이거나,
    비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C20할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬이거나 (여기서 각 페닐 부분은 비치환된 것이거나 그 자체가 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬 및 C1-C20할로알콕시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 것임),
    각각이 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬 및 C1-C20할로알콕시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 페녹시페닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 NO2이고,
    R1은 수소이거나, 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, 알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-C4알킬, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중의 라디칼이고,
    T는 R1이거나 또는 U와 함께 비치환 또는 라디칼 R1로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하거나, T 및 U가 -N-C-N-기와 함께 추가의 헤테로원자 O 또는 S, 또는 헤테로기 -N(C1-C6알킬)-을 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    U는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    X, R2, R2' 및 R은 상기 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 -CH2-Het이고,
    X는 CH이며,
    Y는 NO2이고,
    Het는 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, 알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클릴이며,
    T는 (1) 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환 C1-C6알킬 중의 라디칼이거나,
    (2) T는 U와 함께 비치환되거나 C1-C4알킬, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중에서 선택된 라디칼 (각 라디칼은 비치환된 것이거나 그 자체가 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, C1-C4알킬술포닐 또는 아릴술포닐로 치환됨)로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하거나,
    (3) T는 U 및 -N-C-N-기와 함께 추가의 헤테로원자 O 또는 S, 또는 헤테로기 -N(C1-C6알킬)-을 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    U는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2, R2' 및 R은 상기 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 X의 화합물인 화합물.
    <화학식 X>
    상기 식에서,
    R1은 -CH2-Het이고,
    R은 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-C20알킬, C2-C20알케닐 또는 C2-C6알키닐이거나,
    비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬, C1-C20할로알콕시 및 페닐 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬이거나,
    각각이 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬 및 C1-C20할로알콕시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 페녹시페닐이며,
    T 및 U는 서로 독립적으로 수소이거나 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소, 메틸또는 에틸이고,
    R2은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    R2'은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    Het는 비치환되거나 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클릴이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 XI의 화합물인 화합물.
    <화학식 XI>
    상기 식에서,
    Hal은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소이고, 특히 피리딘의 위치 6에 존재하고,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 전자 끄는 라디칼이며,
    T는 U와 함께, 비치환되거나 메틸 또는 에틸로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하고,
    R2, R2' 및 R은 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 XII의 화합물인 화합물.
    <화학식 XII>
    상기 식에서,
    Hal은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소이고, 특히 티아졸의 위치 2에 존재하고,
    X는 CH 또는 N, 특히 N이고,
    Y는 전자 끄는 라디칼, 바람직하게는 시아노, 니트로 또는 C1-C6할로알킬카르보닐, 특히 CO-CF3, 더욱 특히 니트로이며,
    T는 U와 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 및 -CH2-N(CH3)-CH2-중의 하나 (여기서 메틸렌기는 모두 비치환된 것이거나 그들 중 하나가 메틸 또는 에틸로 치환된 것임)를 형성하며,
    R2, R2' 및 R은 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, U가 메틸 또는 에틸이고, 그 외의 치환체들은 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, T가 메틸 또는 에틸이고, 그 외의 치환체들은 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R'2가 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, 그 외의 치환체들은 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1의 헤테로시클릴이 비치환되거나 할로겐으로 일치환 또는 이치환된 피리딜, 티아졸릴 또는 테트라히드로푸릴이고, 그 외의 치환체들은 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1의 헤테로시클릴이 5,6-디클로로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-티아졸-5-일 또는 테트라히드로푸란-3-일, 특히 6-클로로-피리딘-3-일이며, 그 외의 치환체들은 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  12. (a) 적절한 염기가 존재하는 비양자성, 유리하게는 극성 용매 중의 화학식 IX의 화합물을 비교적 낮은 온도에서 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나, 또는 (b) 화학식 XX의 화합물을 산 RCOOH와 반응시키고 반응 혼합물로부터 최종 생성물을 단리하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, 치환체 R, R1, R2, R2', T, U, X 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐이며, W는 이탈기이다.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는 구충 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 0.1 내지 99 중량%, 및 무독성 분산제를 0 내지 25 중량% 포함하는 고체 또는 액체의 생리적으로 허용가능한 담체를 99.9 내지 1 중량% 포함하는 구충 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 푸어-온 (pour-on) 또는 스폿-온 (spot-on) 제제인 구충 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 추가로 동일 또는 상이한 작용 방향을 갖는 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 온혈 동물에 있는 기생충을 방제하기 위한 복합 제제.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 구충 효과가 있는 화합물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에 있는 기생충 방제법.
  18. 제17항에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 국소 투여를 포함하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 숙주 동물을 기준으로 0.01 내지 800 mg/kg 체중의 용량으로 투여하는 방법.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 온혈 동물에 있는 기생충 방제법에서의 용도.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 기생충에 대한 수의학 제제 제조에서의 용도.
  22. 하기 화학식 XX의 화합물.
    <화학식 XX>
    상기 식에서,
    R1은 수소이거나, 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, (C1-C4알킬)2아미노, 알콕시카르보닐, C1-C4알킬술포닐 및 아릴술포닐 중의 동일 또는 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-C4알킬, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐, C1-C4알킬술포닐, 아릴, 아릴술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-치환된 C1-C6알킬 중의 라디칼이고,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 전자 끄는 라디칼, 바람직하게는 시아노, 니트로 또는 C1-C6할로알킬카르보닐, 특히 CO-CF3이며,
    T는 R1이거나 또는 U와 함께 비치환 또는 라디칼 R1로 치환된 C1-C4알킬렌 가교를 형성하거나, T 및 U가 -N-C-N-기와 함께 추가의 헤테로원자 O 또는 S, 또는헤테로기 -N(C1-C6알킬)-을 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    U는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    R2'은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소이다.
  23. 적절한 염기가 존재하는 비양자성, 유리하게는 극성 용매 중의 화학식 IX의 화합물을 비교적 낮은 온도에서 화합물 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제22항에 따른 화학식 XX의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    화학식 XX, IX 및 VI에서 치환체 R1, R2, R2', X, Y, T 및 U 는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, W는 이탈기이며, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐이다.
  24. 제22항에 따른 화학식 XX의 화합물의 구충제 제조에서의 용도.
  25. 제22항에 따른 화학식 XX의 화합물 및 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는 구충 조성물.
  26. 제22항에 따른 화학식 XX의 구충 효과가 있는 화합물을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에 있는 기생충 방제법.
  27. 제22항에 따른 화학식 XX의 화합물의, 온혈 동물에 있는 기생충 방제법에서의 용도.
  28. 제22항에 따른 화학식 XX의 화합물의, 기생충에 대한 수의학 제제 제조에서의 용도.
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