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Erfindungsgebiet
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Diese
Erfindung betrifft eine allgemeine und konvergente Synthese von α-Aryl-β-ketonitrilen.
Die baseninduzierte Isomerisierung von 3-unsubstituierten 4-Arylisoxazolen mit
anschließender
Ansäuerung
der entstandenen Enolate liefert die Titel-α-aryl-β-ketonitrile. Die korrespondierenden
3-unsubstituierten 4-Arylisoxazole wurden durch Kreuzkupplungsreaktion
von 4-Jod-5-substituierten Isoxazolen oder 4-Brom-5-substituierten Isoxazolen mit
Arylboronsäuren
unter Einfluss eines geeigneten Katalysators hergestellt. Die nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten α-Aryl-β-ketonitrile
dienen als synthetische Zwischenprodukte bei der Herstellung einer
Reihe biologisch wichtiger Moleküle
wie Corticotropin Releasing Factor(CRF)-Rezeptorantagonisten.
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Hintergrund
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α-Aryl-β-ketonitrile
sind wichtige Bausteine bei der Konstruktion komplizierter molekularer
Systeme, wozu Naturprodukte und biologisch wichtige Moleküle zählen. Sie
werden im allgemeinen durch Kondensation von α-Arylacetonitrilen mit dem korrespondierenden
Alkylcarboxylat in Anwesenheit einer Base wie Natriumethoxid (Schema
1) hergestellt (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3763; J. Med. Chem.
1991, 34, 1721). α-Arylacetonitrile,
die normalerweise durch Cyanierung der korrespondierenden Benzylhalogenide
hergestellt werden, sind jedoch manchmal wegen des Substitutionsmusters
an dem korrespondierenden aromatischen Ring nicht einfach zugänglich.
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3-unsubstituierte
Isoxazole können
durch Basen gespalten werden (Advances in Heterocyclic Chemistry,
1979, 25, 147; Tandem Organic Reactions, 1992, 288; Tetrahedron
Lett. 1986, 27, 2027; J. Org. hem. 1996, 61, 5435). Claisen zeigte,
dass die Behandlung von 5-Phenylisoxazol mit Natriumethoxid in absolutem Ethanol
oder mit wässrigem
Natriumhydroxid bei Raumtemperatur, nach Ansäuerung, ω-Cyanoacetophenon ergibt (Ber. 1891,
24, 130). Das Isoxazol selbst wird in das Natriumsalz des Cyanoacetaldehyds
gespalten (Ber. 1903, 36, 3664). Die Isomerisie rung 3-unsubstituierter
Isoxazole zu α-Cyanocarbonylverbindungen
unter dem Einfluß von
Basen findet leicht bei Raumtemperatur statt (Schema 2).
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Kinetische
Studien zur Isomerisierung von 3-unsusbstituierten Isoxazolen haben
nachgewiesen, dass die Reaktion zweiter Ordnung ist (erster Ordnung
bei der Base und beim Substrat) und dass der Reaktionsmechanismus
zu einem konzertierten einstufigen E2-Typ und nicht zu einem zweistufigen
E1cB-Typ gehört (Schema
3) (Gazz. Chim. Ital. 1960, 90, 356; Chim. Ind. (Milan), 1966, 48,
491; Gazz. Chim. Ital. 1967, 97, 185). Die effektive Isolierung
des α-Cyanoketons
hängt jedoch
von der Stabilität
der letzten Verbindung ab, die oft instabil ist und leicht dimerisiert
und/oder polymerisiert (Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 543; Ger. Offen. 2,623,170;
Chem. Abstr. 1978, 88, 62159).
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Chemical
Abstracts, 1959, 53 (1959), Ktsuta and De Munro et al.: J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 2, 1977; 9 diskutiert die Synthese beziehungsweise
Reaktivität
von 4,5-disubstituierten Isoxazolen.
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J.
Org. Chem. 1993, 58, 3194–3195
beschreibt, dass eine Kombination von N-Jodsuccinimid und Trifluoressigsäure für die Jodierung
von gemäßigt deaktivierten
Arenen benutzt werden kann.
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Die α-Aryl-β-ketonitrile
der vorliegenden Erfindung dienen als synthetische Zwischenprodukte
bei der Herstellung einer Reihe biologisch wichtiger Moleküle wie Corticotropin
Releasing Factor (CRF)-Rezeptorantagonisten. Die vorliegende Erfindung
beschreibt ein Verfahren zur Herstellung 3-unsubstituierter 4-Arylisoxazole
und ihre Verwendung zur Herstellung von α-Aryl-β-ketonitrilen. Obwohl Verfahren
zur Herstellung einiger substituierter Isoxazole zur Verfügung stehen,
sind selektive Verfahren mit hoher Ausbeute, die reine Rohzwischenprodukte
zur Herstellung 3-unsubstituierter
4-Arylisoxazole erzeugen, in der Technik unbekannt.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt eine konvergente Herstellung substituierter α-Aryl-β-ketonitrile (I).
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Das
Verfahren umfasst die Reaktion eines substituierten Isoxazols mit
einem Halogenierungsmittel, was ein Haloisoxazol ergibt (Schema
4).
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Die
Literatur lehrt die Synthese von 4-Jod-5-methylisoxazol durch Jodierung
von 5-Methylisoxazol mit I2 in Anwesenheit
eines Oxidationsmittels wie konzentrierte Salpetersäure, ergibt
aber eine schlechte Umsetzung unter den angegebenen optimierten
Bedingungen.
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Die
vorliegende Erfindung beinhaltet auch ein effizientes und regioselektives
aromatisches Bromierungsverfahren zur effektiven Herstellung der
bromierten aromatischen Verbindung. Eine Phenylgruppe, die eine
Elektronendonor-Funktionalität
im aromatischen Ring enthält,
lässt man
zuerst mit N-Bromsuccinimid reagieren, dann lässt man das Lithiumsalz des
Produktes mit einem Alkylborat in situ reagieren, was nach Säurehydrolyse
ein Phenylboron-Derivat ergibt (Schema 5). Dieses Zwischenprodukt
wird direkt mit dem Halogenisoxal gekoppelt, was den Isomerisierungsvorläufer ergibt
(Schema 6).
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Schließlich wird
eine sehr effiziente Vorgehensweise für die Isomerisierung 4-arylsubstituierter
Isoxazole in die korrespondierenden α-Aryl-β-ketonitrile unter dem Einfluß einer
Base wie Natriummethoxid beschrieben (Schema 7). Wegen der Effizienz
der vorangegangenen Reaktion kann ein rohes Kreuzkupplungsprodukt
zur Durchführung
dieser baseninduzierten Isomerisierungsreaktion verwendet werden,
wodurch die korrespondierenden α-Aryl-β-ketonitrile
direkt mit außergewöhnlicher
Reinheit zur Verfügung
gestellt werden, was für
die Herstellung des Arzneimittelwirkstoffs im großen Maßstab vorteilhaft
ist.
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Das
allgemein erteilte U.S. Patent Nr. 6, 124, 289 offenbart 2,4,7,8-tetrasubstituierte
Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-Derivate und ihre Verwendung bei der
Behandlung CRF-bezogener Abnormitäten. Durch Verbesserung der
Synthese der Kern-Struktur wurde eine konvergente und daher effizientere
Synthese entwickelt. Dieses allgemeine Syntheseverfahren wurde bei
der Synthese im großen
Maßstab
dieser wichtigen Klasse von Corticotropin Releasing Factor (CRF)-Rezeptorantagonisten
erfolgreich eingesetzt.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen ein Verfahren zur
Umwandlung von α-Aryl-β-ketonitrilen
in Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinderivate zum Zwecke der Herstellung
von Verbindungen, die geeignete Antagonisten des Corticotropin Releasing
Factor(CRF)-Rezeptors sind und von deren Zwischenprodukten. Diese
Verbindungen könnten
zur Behandlung von (CRF)-bezogenen Abnormitäten wie Depression und Angstzustände verwendet
werden. Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel (I), (III), (IV) und (VI):
worin:
r
für eine
ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
R
1 bei
jedem Auftreten unabhängig
ausgewählt
ist unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl,
-NR
1cR
1d, -OR
1e und -SR
1e;
R
1c und R
1d bei jedem
Auftreten unabhängig
ausgewählt
sind unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl;
oder
R
1c und R
1d gemeinsam
einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter:
Piperidin,
Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin und Thiomorpholin,
wobei jeder heterocyclische Ring gegebenenfalls mit 1 bis 3 C
1-C
4-Alkylgruppen substituiert
ist;
R
1e bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl
und C
4-C
6-Cycloalkylalkyl;
R
2 ausgewählt
ist unter:
H, C
2-C
4-Alkenyl,
C
2-C
4-Alkinyl, C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
10-Cycloalkylalkyl,
C
1-C
4-Hydroxyalkyl, C
1-C
4-Halogenalkyl und C
1-C
4-Alkyl, das mit 0 bis 5 Resten R
2a substituiert ist;
R
2a bei
jedem Auftreten unabhängig
ausgewählt
ist unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl,
Halogen, CN, C
1-C
4-Halogenalkyl,
-OR
2e und -SR
2e;
und
R
2e bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl
und C
4-C
6-Cycloalkylalkyl;
wobei
das Verfahren folgende Schritte beinhaltet:
- (1)
in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel,
wobei man eine Verbindung der Formel (III) erhält;
- (2) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (III) mit Alkylborat
in Gegenwart einer starken Base, die einen Halogen-Metall-Austausch
in einer Halogenphe nylgruppe bewirkt, wobei man nach Säurehydrolyse eine
Verbindung der Formel (IV) erhält;
- (3) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (IV) mit einer
Verbindung der Formel (V) in Gegenwart eines Katalysators und einer
schwachen Base, die unter Lithium-, Natrium-, Kaliumbicarbonat und
Puffern, die die Lösung
auf einen pH von 6–10
puffern können,
ausgewählt
ist, wodurch man eine Verbindung der Formel (VI) erhält; und
- (4) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (VI) mit einer
Isomerisierungsbase, wodurch man eine Verbindung der Formel (I)
oder eine pharmazeutisch akzeptable Salzform davon erhält.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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In
einer ersten Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel (I):
oder eine pharmazeutisch
akzeptable Salzform davon;
worin:
r für eine ganze Zahl von 0 bis
4 steht;
R
1 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl,
-NR
1cR
1d, -OR
1e und -SR
1e;
R
1c und R
1d bei jedem
Auftreten unabhängig
ausgewählt
sind unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl;
oder
R
1c und R
1d gemeinsam
einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter:
Piperidin,
Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin und Thiomorpholin,
wobei jeder heterocyclische Ring gegebenenfalls mit 1 bis 3 C
1-C
4-Alkylgruppen substituiert
ist;
R
1e bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl
und C
4-C
6-Cycloalkylalkyl;
R
2 ausgewählt
ist unter:
H, C
2-C
4-Alkenyl,
C
2-C
4-Alkinyl, C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
10-Cycloalkylalkyl,
C
1-C
4-Hydroxyalkyl, C
1-C
4-Halogenalkyl und C
1-C
4-Alkyl, das mit 0 bis 5 Resten R
2a substituiert ist;
R
2a bei
jedem Auftreten unabhängig
ausgewählt
ist unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl,
Halogen, CN, C
1-C
4-Halogenalkyl,
-OR
2e und -SR
2e;
und
R
2e bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl
und C
4-C
6-Cycloalkylalkyl;
wobei
das Verfahren folgende Schritte beinhaltet:
- (1)
in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (II): mit einem Halogenierungsmittel,
wobei man eine Verbindung der Formel (III) erhält: worin X für eine aus dem Halogenierungsmittel
stammendes Halogen steht;
- (2) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (III) mit einer
starken Base, die einen Halogen-Metall-Austausch in einer Halogenphenylgruppe
bewirkt, worauf man ein Alkylborat zugibt und eine Verbindung der Formel
(IV) erhält:
- (3) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (IV) mit einer
Verbindung der Formel (V): worin Y für ein zweites Halogen steht;
in
Gegenwart eines Katalysators und einer schwachen Base, die unter
Lithium-, Natrium-, Kaliumbicarbonat und Puffern, die die Lösung auf
einen pH von 6–10
puffern können,
ausgewählt
ist, wodurch man eine Verbindung der Formel (VI) erhält: und
- (4) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (VI) mit einer
Isomerisierungsbase, wodurch man eine Verbindung der Formel (I)
oder eine pharmazeutisch akzeptable Salzform davon erhält.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
steht r für
eine ganze Zahl von 0–3;
X für Brom;
Y für Jod;
R1 wird bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt unter
Wasserstoff, Methyl und Methoxy; und R2 steht
für Methyl.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
ist das Halogenierungsmittel im Schritt 1 N-Bromsuccinimid ist und
X steht für
Brom;
ist im Schritt 2 das Alkylborat ausgewählt unter:
Trimethylborat,
Triethylborat, Tripropylborat, Triisopropylborat, Tributylborat,
Triisobutylborat, Tri-sec-butylborat und Tri-t-butylborat;
ist
die starke Base ausgewählt
unter:
Isobutyllithium, n-Hexyllithium, n-Outyllithium, n-Butyllithium,
s-Butyllithium, t-Butyllithium, Phenyllithium und Triphenylmethyllithium;
ist
im Schritt 3 die schwache Base ein Phosphatpuffer mit einem pH von
7 bis 10 oder Natriumbicarbonat;
steht Y für Iod;
ist der Katalysator
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) oder [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid;
und
ist im Schritt 4 die Isomerisierungsbase ausgewählt unter:
Lithiummethoxid,
Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Lithiumethoxid, Natriumethoxid,
Kaliumethoxid, Lithium-tert-butoxid, Natium-tert-butoxid und Kalium-tert-butoxid.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ist das Halogenierungsmittel N-Bromsuccinimid, das Alkylborat Triisopropylborat,
die starke Base n-Butyllithium,
der Katalysator (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid,
die schwache Base Natriumbicarbonat, die Isomerisierungsbase Natriummethoxid
und die Verbindung der Formel (I):
oder eine pharmazeutisch
akzeptable Salzform davon.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
wird die Verbindung der Formel (V) durch in Kontaktbringen einer
Verbindung der Formel (VII):
mit einem zweiten Halogenierungsmittel
hergestellt, wodurch man eine Verbindung der Formel (V) erhält.
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In
einer dritten Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (I):
oder einer pharmazeutisch
akzeptablen Salzform davon;
worin:
r für eine ganze Zahl von 0 bis
4 steht;
R
1 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl,
-NR
1cR
1d, -OR
1e und -SR
1e;
R
1c und R
1d bei jedem
Auftreten unabhängig
ausgewählt
sind unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl;
oder
R
1c und R
1d gemeinsam
einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter:
Piperidin,
Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin und Thiomorpholin,
wobei jeder heterocyclische Ring gegebenenfalls mit 1 bis 3 C
1-C
4-Alkylgruppen
substituiert ist;
R
1e bei jedem Auftreten
unabhängig
ausgewählt
ist unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl
und C
4-C
6-Cycloalkylalkyl;
R
2 ausgewählt
ist unter:
H, C
2-C
4-Alkenyl,
C
2-C
4-Alkinyl, C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
10-Cycloalkylalkyl,
C
1-C
4-Hydroxyalkyl, C
1-C
4-Halogenalkyl und C
1-C
4-Alkyl, das mit 0 bis 5 Resten R
2a substituiert ist;
R
2a bei
jedem Auftreten unabhängig
ausgewählt
ist unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl,
Halogen, CN, C
1-C
4-Halogenalkyl,
-OR
2e und -SR
2e;
und
R
2e bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl
und C
4-C
6-Cycloalkylalkyl;
wobei
das Verfahren folgende Schritte beinhaltet:
- (1)
in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IV): mit einer Verbindung der
Formel (V): worin Y für ein Halogen steht;
in
Gegenwart eines Katalysators und einer schwachen Base, die unter
Lithium-, Natrium-, Kaliumbicarbonat und Puffern, die die Lösung auf
einen pH von 6–10
puffern können,
ausgewählt
ist, wodurch man eine Verbindung der Formel (VI) erhält: und
- (2) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (VI) mit einer
Isomerisierungsbase, wodurch man eine Verbindung der Formel (I)
oder eine pharmazeutisch akzeptable Salzform davon erhält.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
steht r für
eine ganze Zahl von 0–3;
Y für Jod;
R1 wird bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt unter
Wasserstoff, Methyl und Methoxy; und R2 steht
für Methyl.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
ist im Schritt 1 die schwache Base Natriumbicarbonat oder ein Phosphatpuffer
mit einem pH von 7–10;
ist
der Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) oder [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid;
und
ist im Schritt 2 die Isomerisierungsbase ausgewählt unter:
Lithiummethoxid,
Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Lithiumethoxid, Natriumethoxid,
Kaliumethoxid, Lithium-tert-butoxid, Natium-tert-butoxid und Kalium-tert-butoxid.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ist die schwache Base Natriumbicarbonat, der Katalysator ist [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid
und die Isomerisierungsbase ist Natriummethoxid:
In einer vierten
Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (VI):
oder einer pharmazeutisch
akzeptablen Salzform davon;
worin:
r für eine ganze Zahl von 0 bis
4 steht;
R
1 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl,
-NR
1cR
1d, -OR
1e und -SR
1e;
R
1c und R
1d bei jedem
Auftreten unabhängig
ausgewählt
sind unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl;
oder
R
1c und R
1d gemeinsam
einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter:
Piperidin,
Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin und Thiomorpholin,
wobei jeder heterocyclische Ring gegebenenfalls mit 1 bis 3 C
1-C
4-Alkylgruppen
substituiert ist;
R
1e ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl
und C
4-C
6-Cycloalkylalkyl;
R
2 ausgewählt
ist unter:
H, C
2-C
4-Alkenyl,
C
2-C
4-Alkinyl, C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
10-Cycloalkylalkyl,
C
1-C
4-Hydroxyalkyl, C
1-C
4-Halogenalkyl und C
1-C
4-Alkyl, das mit 0 bis 5 Resten R
2a substituiert ist;
R
2a bei
jedem Auftreten unabhängig
ausgewählt
ist unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl,
C
2-C
10-Alkinyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
4-C
12-Cycloalkylalkyl,
Halogen, CN, C
1-C
4-Halogenalkyl,
-OR
2e und -SR
2e;
und
R
2e bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist
unter:
H, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
6-Cycloalkyl
und C
4-C
6-Cycloalkylalkyl;
das
Verfahren umfasst das in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel
(IV):
mit einer Verbindung der
Formel (V):
in Gegenwart von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid,
Natriumbicarbonat und einem geeigneten Lösungmittel, wodurch man eine
Verbindung der Formel (VI) erhält.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist R2 Methyl, das geeignete Lösungsmittel
ist tert-Butylmethylether und die Verbindung der Formel (IV) ist:
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Definitionen
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Die
Reaktionen der hierin beanspruchten Syntheseverfahren werden in
geeigneten Lösungsmitteln, die
von Fachleuten der organischen Synthese leicht ausgewählt werden
können,
durchgeführt,
wobei die genannten geeigneten Lösungsmittel
im allgemeinen jedes Lösungsmittel
sein können,
das im wesentlichen mit den Ausgangsmaterialien (Reaktanten), den
Zwischenprodukten oder Produkten bei den Temperaturen, bei denen
die Reaktionen ausgeführt
werden, d.h. Temperaturen, die von der Gefriertemperatur des Lösungsmittels
bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels
reichen, nicht reagiert. Eine bestimmte Reaktion kann in einem Lösungsmittel
oder einem Gemisch aus mehr als einem Lösungsmittel ausgeführt wer den.
Abhängig
von dem jeweiligen Reaktionsschritt können geeignete Lösungsmittel
für den
jeweiligen Reaktionsschritt ausgewählt werden.
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Die
folgenden Ausdrücke
und Abkürzungen
werden hierin verwendet und sind wie folgt definiert. Die Abkürzung: „THF" wie hierin verwendet
bedeutet Tetrahydrofuran, „DMF" wie hierin verwendet
bedeutet N,N-Dimethylformamid, „TBME" wie hierin verwendet bedeutet Tertiärbutylmethylether, „HPLC" wie hierin verwendet
bedeutet Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
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Zu
geeigneten halogenierten Lösungsmitteln
zählen:
Tetrachlorkohlenstoff, Bromdichlormethan, Dibromchlormethan, Bromoform,
Chloroform, Bromchlormethan, Dibrommethan, Butylchlorid, Dichlormethan,
Tetrachlorethylen, Trichlorethylen, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan,
1,1-Dichlorethan, 2-Chlorpropan, Hexafluorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol,
o-Dichlorbenzol, Chlorbenzol, Fuorbenzol, Fluortrichlormethan, Chlortrifluormethan,
Bromtrifluormethan, Tetrafluorkohlenstoff, Dichlorfluormethan, Chlordifluormethan,
Trifluormethan, 1,2-Dichlortetrefluorethan und Hexafluorethan.
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Zu
geeigneten Etherlösungsmitteln
zählen:
Dimethoxymethan, Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Furan,
Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether,
Diethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldiethylether, Triethylenglykoldimethylether,
Anisol oder t-Butylmethylether.
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Zu
geeigneten protischen Lösungsmitteln
können
zählen:
Wasser, Methanol, Ethanol, 2-Nitroethanol, 2-Fluorethanol, 2,2,2-Trifluorethanol,
Ethylenglykol, 1-Propanol,
2-Propanol, 2-Methoxyethanol, 1-Butanol, 2-Butanol, i-Butylalkohol,
t-Butylalkohol,
2-Ethoxyethanol, Diethylenglykol, 1-, 2-, oder 3-Pentanol, Neopentylalkohol,
t-Pentylalkohol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether,
Cyclohexanol, Benzylalkohol, Phenol oder Glycerin.
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Zu
geeigneten aprotischen Lösungsmitteln
können
zählen:
Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid
(DMAC), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
(DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Formamid,
N-Methylacetamid, N-Methylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid,
Propionitril, Ethylformiat, Methylacetat, Hexachloraceton, Aceton,
Ethylmethylketon, Ethylacetat, Sulfolan, N,N-Dimethylpropionamid,
Tetramethylharnstoff, Nitromethan, Nitrobenzol oder Hexamethylphosphoramid.
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Zu
geeigneten Kohlenwasserstofflösungsmitteln
zählen:
Benzol, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Toluol, Cycloheptan, Methylcyclohexan,
Heptan, Ethylbenzol, m-, o- oder
p-Xylol, Octan, Indan, Nonan oder Naphthalin.
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Wie
hierin verwendet sind „mit
Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel" jegliche Lösungsmittel, die in der Technik
der organischen Synthese als für
die wässrige
Aufarbeitung geeignet bekannt sind, mit Wasser nicht mischbar sind
und fähig
sind organische Bestandteile zu lösen. Zu Beispielen zählen chlorierte
Kohlenwasserstoff-, Ether- und Kohlenwasserstofflösungsmittel.
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Zu
den hierin verwendeten „wässrigen
Säuren" zählen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Lithium-,
Kalium- und Natriumbisulfat und Ammoniumchlorid.
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Zu
den hierin verwendeten „organischen
Säuren" zählen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluorsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Propiolsäure, Buttersäure, 2-Butinsäure, Vinylessigsäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure und
Decansäure.
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„Schwache
Base", wie hierin
verwendet, bezieht sich auf Lithium-, Natrium- und Kaliumbicarbonate und Puffer, die
geeignet sind die Lösung
auf pH 6–10
zu Puffern, beispielsweise aber nicht ausschließlich Phosphatpuffer und Boratpuffer.
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„Isomerisierungsbase", wie hierin verwendet,
bedeutet jede Base, die geeignet ist einen 3-unsubstituierten Isoxazolring
zu öffnen,
was ein Betaketonitril ergibt. Zu Beispielen solcher Basen zählen: Lithium-,
Natrium- und Kaliumsalze von Methyl-, Ethyl und t-Butyloxiden und
Lithium-, Natrium- und Kaliumhydride.
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Der
Ausdruck „starke
Base", wie hierin
verwendet, bezieht sich auf jedes Agens, das einen Halogen-Metall-Austausch
in einer Halogenphenylgruppe bewirkt. Zu Beispielen solcher starker
Basen zählen
Alkyllithium, Metallamide, Metallhydride, Metalldialkylamide und
Arylamine, worin: zu Alkoxiden Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze
von Methyl-, Ethyl- und t-Butyloxiden zählen; zu Alkyllithium Isobutyllithium,
n-Hexyllithium, n-Octyllithium, n-Butyllithium, s-Butyllithium,
t-Butyllithium, Phenyllithium und Triphenyllithium zählen; zu Metallamiden
Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid zählen; zu Metallhydriden Natriumhydrid,
Kaliumhydrid und Lithiumhydrid zählen;
und zu Metalldialkylamiden Natrium- und kaliumsalze von Methyl-,
Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Trimethylsilyl-
und Cyclohexyl-substituierten Amiden zählen.
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„Halogenierungsmittel", wie hierin verwendet,
sind diejenigen in der Technik der organischen Synthese bekannten
Mittel, die geeignet sind, ein Halogen an ein aromatisches System
wie Isoxazol oder Phenyl abzugeben. Zu solchen Agentien zählen Chlor,
Brom Jod, N-Jodsuccinimid, N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid.
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„Katalysator", wie hierin verwendet,
sind diejenigen in der Technik der organischen Synthese bekannten,
die eine Kupplungsreaktion zwischen einer Halogenarylgruppe und
einer Phenylborsäure
erleichtern. Zu Beispielen solcher Katalysatoren zählen Palladiumkatalysatoren
wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (Pd(PPh3)q),
[1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid
(Pd(dppf)2Cl2),
[1,2'-Bis(diphenylphosphino)ethan]palladium(II)chlorid
(Pd(dppe)2Cl2),
[1,3'-Bis(diphenylphosphino)propan]palladium(II)chlorid (Pd(dppp)2Cl2), [1,4'-Bis(diphenylphosphino)butan]palladium(II)chlorid
(Pd(dppb)2Cl2).
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„Alkylborat", wie hierin verwendet,
bedeutet jede Verbindung, die C1-10 Alkylgruppen,
die durch einen Sauerstoff an Bor gebunden sind, enthält, was
als Formel (Alkyl-O-)3B (einen Borsäureester)
ergibt, wobei die Alkylgruppe eine verzweigte oder gerade Kette
ist. Zu Beispielen zählen
Trimethyl-, Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl-, Tributyl-, Triisobutyl-,
tri-sec-Butyl- und tri-t-Butylborat.
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Die
hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren
haben. Wenn nicht anders angegeben, umfasst die vorliegende Erfindung
alle chiralen, diastereomeren und racemischen Formen. In den hierin
beschriebenen Verbindungen kann es auch viele geometrische Isomere
von Olefinen, C=N-Doppelbindungen geben, und von der vorliegenden
Erfindung werden alle diese stabilen Isomere umfasst. Es versteht sich,
dass Verbindungen, die asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome
enthalten, in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden
können.
Verfahren, wie man optisch aktive Formen aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien
herstellt, sind in der Technik bekannt wie z.B. Trennung der racemischen
Formen oder durch Synthese. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen
Formen und alle geometrisch-isomeren Formen einer Struktur sind
gemeint.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst alle Isotope von Atomen, die in den
Zwischenprodukten oder Endverbindungen vorkommen. Zu Isotopen zählen die
Atome, die die gleiche Ordnungszahl aber unterschiedliche Massenzahl
haben. Zu Isotopen von Wasserstoff zählen Tritium und Deuterium.
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Wenn
irgendeine Variable (beispielsweise aber nicht ausschließlich R1, -OR1e, usw.) mehr
als ein Mal in irgendeinem Bestandteil oder in irgendeiner Formel
vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von
ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Folglich, zum Beispiel,
wenn eine Gruppe als mit 0–3 R1 substituiert abgebildet ist, dann kann
die besagte Gruppe gegebenenfalls mit bis zu drei R1 substituiert
sein, und R1 ist bei jedem Auftreten unabhängig aus
der definierten Liste möglicher
R1 ausgewählt.
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Kombinationen
von Substituenten und/oder Variablen sind nur dann erlaubt, wenn
solche Kombinationen stabile Verbindungen ergeben. Mit stabiler
Verbindung oder stabiler Struktur ist hierin eine Verbindung gemeint,
die ausreichend stabil ist, um die Isolierung aus der Reaktionsmischung
in einem brauchbaren Reinheitsgrad und die Formulierung in ein wirksames
therapeutisches Mittel zu überstehen.
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Der
Ausdruck „substituiert", wie hierin verwendet,
bedeutet, dass irgendein einzelnes oder mehr Wasserstoff(afom) an
dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe
ersetzt ist, vorausgesetzt, dass die normale Valenz des angegebenen
Atoms nicht überschritten
wird, und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn
ein Substituent oder Substituenten in einer Struktur mit der Innenseite
eines Phenylringes verbunden zu sein scheinen, können diese Substituenten jede
Position, die als eine Bindungsstelle am Phenylring chemisch möglich ist,
annehmen.
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„Alkyl", wie hierin verwendet,
soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen
mit angegebener Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen; zum Beispiel
zu C1-C4-Alkyl Methyl,
Ethyl, n-Propyl, i-Propyl,
n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl und t-Butyl; zum Beispiel zählen zu
C1-C10-Alkyl zählen C1-C4-Alkyl, Pentyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und die Isomere davon.
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Wie
hierin verwendet soll jede Kohlenstoffspanne wie „Cx-Cy" ein Minimum von „x" Kohlenstoffatomen und
ein Maximum von „y" Kohlenstoffatomen
bedeuten, was die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen im Substituenten,
auf den es sich bezieht, angibt. Zum Beispiel kann „C4-C10-Cycloalkylalkyl" ein Kohlenstoffatom
im „Alkyl" und drei in der
Cycloalkylgruppe enthalten, was eine Gesamtanzahl von vier Kohlenstoffatomen
ergibt; oder eine größere Anzahl
von Kohlenstoffatomen für
jede Alkylgruppe oder einen größeren Ring,
wobei eine Gesamtanzahl von zehn nicht überschritten wird.
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„Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten
von entweder gerader oder verzweigter Anordnung und mit einer oder
mehr ungesättigten
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen,
die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, umfassen,
beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl,
3-Butenyl, 1,3-Butadienyl
und dergleichen. „Alkynyl" soll Kohlenwasserstoffketten
von entweder gerader oder verzweigter Anordnung und mit einer oder
mehr Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen,
die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, umfassen,
beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dergleichen.
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Wie
hierin verwendet soll „Cycloalkyl" gesättigte Ringgruppen,
zu denen mono-, bi- oder polycyclische Ringsysteme zählen, umfassen,
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl und Adamantyl. „Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet,
bedeutet eine über
eine Alkylbrücke
angelagerte Cycloalkylgruppe.
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Wie
hierin verwendet bezieht sich „Halo" oder „Halogen" auf Fluor, Chlor,
Brom, Jod. „Haloalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die eine angegebene Anzahl von
Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogenen substituiert
sind, enthält.
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Wie
hierin verwendet bezieht sich „pharmazeutisch
akzeptables Salz" auf
Derivate der beschriebenen Verbindungen, in denen die Zwischenprodukte
oder Endverbindung so modifiziert sind, dass sie saure oder basische
Salze der Zwischenprodukte oder Endverbindungen darstellen. Zu Beispielen
pharmazeutisch akzeptabler Salze zählen Salze basischer Reste
wie Amine mit Mineralsäuren
oder organischen Säuren;
Alkali- oder organische Salze saurer Reste wie Carbonsäuren.
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Die
pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Zwischenprodukte oder Endverbindungen
umfassen die üblichen,
nicht-toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze nicht-toxischer
anorganischer oder organischer Säuren.
Solche üblichen,
nicht-toxischen Salze umfassen zum Beispiel solche, die sich von
anorganischen Säuren
ableiten wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure; und
die Salze, hergestellt aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure.
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Die
pharmazeutisch akzeptablen Salze werden im allgemeinen durch Reaktion
der freien Base oder Säure
mit stöchiometrischen
Mengen oder mit einem Überschuss
der erwünschten
salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten
Lösungsmittel
oder verschiedenen Kombinationen von Lösungsmitteln hergestellt.
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Die
pharmazeutisch akzeptablen Salze der Säuren der Zwischenprodukte oder
Endverbindungen werden durch Zugabe einer geeigneten Menge einer
Base wie ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. des Natriums,
Kaliums, Lithiums, Calciums oder des Magnesiums, oder einer organischen
Base wie ein Amin, z.B. Dibenzylethylendiamin, Trimethylamin, Piperidin,
Pyrrolidin, Benzylamin und dergleichen, oder einem quaternären Ammoniumhydroxid
wie Tetramethylammoniumhydroxid hergestellt.
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Wie
oben diskutiert können
pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen durch
Reaktion der freien Säure-
oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen
Menge der geeigneten Base beziehungsweise Säure in Wasser oder in einem
organischen Lösungsmittel
oder in einem Gemisch aus den beiden hergestellt werden; im allgemeinen
werden nicht-wässrige
Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril
bevorzugt. Listen geeigneter Salze findet man in Reminaton's Pharmaceutical
Sciences 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.
1418, auf dessen Offenbarung hiermit Bezug genommen wird.
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Die
vorliegende Erfindung ist so gedacht, dass sie mindestens im Multigramm-Maßstab, Kilogramm-Maßstab, Multikilogramm-Maßstab oder
industriellen Maßstab
durchgeführt
werden kann. Ein Multigramm-Maßstab,
wie hierin verwendet, ist bevorzugt der Maßstab, bei dem mindestens von
einem Ausgangsmaterial 10 Gramm oder mehr vorhanden sind, besonders
bevorzugt mindestens 50 Gramm oder mehr, ganz besonders bevorzugt
mindestens 100 Gramm oder mehr. Multikilogramm-Maßstab,
wie hierin verwendet, meint den Maßstab, bei dem mehr als ein
Kilogramm von mindestens einem Ausgangsmaterial verwendet wird.
Industrieller Maßstab,
wie hierin verwendet, meint einen Maßstab, der anders als ein Labormaßstab ist, und
der ausreichend ist, um ausreichend Produkt für entweder klinische Tests
oder den Vertrieb an Verbraucher zu liefern.
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Die
Verfahren der vorliegenden Erfindung können weiterhin mit Bezug auf
Schema 8 verstanden werden. Schema 8 betrifft das allgemeine Syntheseschema
für die
Synthese von Verbindungen der Formel (I).
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Synthese
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In
Stufe 1 unterzieht man ein Phenylderivat einer regioselektiven Bromierung.
Das Halogenierungsmittel ist bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst.
Die Menge des Halogenierungsmittels beträgt bevorzugt etwa 1,0 bis 1,2 Äquivalente.
Zu bevorzugten Lösungsmitteln
zählen
polare aprotische Lösungsmittel,
wie N,N-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid. N,N-Dimethylformamid ist
besonders bevorzugt. Die Menge des Lösungsmittels beträgt bevorzugt
etw 3 ml bis 7 ml pro Gramm des Ausgangsmaterials. Das Phenylderivat
wird bevorzugt tropfenweise bei einer Temperatur von etwa –25°C bis 40°C zu dieser Lösung gegeben.
Besonders bevorzugt ist etwa 20°C
bis 30°C.
Man hält
die Reaktionstemperatur während der
Zugabe des Substrates bevorzugt unter etwa 20°C bis 70°C. Die entstandene Reaktionsmischung
wird bei der bevorzugten Temperatur etwa 30 Minuten bis vorzugsweise
2 Stunden gerührt.
Besonders bevorzugt sind etwa 45 Minuten bis 90 Minuten. Die Reaktion
wird vorzugsweise als vollständig
betrachtet, wenn das Ausgangsmaterial verbraucht ist, wie durch
HPLC nachgewiesen. Eine Chromatographie aller Reaktionen der vorliegenden
Erfindung kann man mittels Durchführung einer Analyse eines Aliquots
der Reaktion, das bevorzugt in einem der Eluenten gelöst ist,
erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise durch die Zugabe von Wasser
und eines geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels
gequencht. Zu bevorzugten Lösungsmitteln
zählen
Kohlenwasserstoffe und Ether. Besonders bevorzugt ist Heptan. Man
extrahiert vorzugsweise die wässrige
Phase mit dem organischen Lösungsmittel
der Wahl und vereinigt vorzugsweise die organischen Phasen. Die
organische Phase wäscht
man vorzugsweise mit Wasser, um etwaige Rückstände des polaren aprotischen
Lösungsmittels
zu entfernen. Die organische Phase wird vorzugsweise mit einer wässrigen
Salzlösung
wie wässriges
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wird vorzugsweise getrocknet
und eingeengt. Zahlreiche Trocknungsverfahren sind geeignet, wozu
die Zugabe von Trocknungsmitteln wie Natrium- oder Magnesiumsulfat
und azeotrope Destillation zählen.
Nach der Zugabe eines Trocknungsmittels folgt vorzugsweise eine
Filtration. Das Lösungsmittel
kann im Vakuum entfernt werden, und das Produkt durch Umkristallisation
oder Destillation gereinigt werden, wobei der Fachmann die Wahl
aus seiner Sachkenntnis leicht treffen wird.
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In
Stufe 2 unterzieht man das Produkt von Stufe 1 einem Halogenaustausch.
Das Salz des erzeugten Anions läßt man mit
einer Alkylboratspezies reagieren, wodurch man einen Boronatester
erhält,
der das Borsäurederivat
ergibt, wenn er hydrolysiert wird. Das Produkt aus Stufe 1 löst man vorzugsweise
in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel. Es sind zwar zahlreiche
Lösungsmittel
möglich,
Ether und Kohlenwasserstoffe werden jedoch bevorzugt. Tetrahydrufuran
ist besonders bevorzugt. Die bevorzugte Menge Lösungsmittel beträgt etwa
3 ml bis 10 ml pro Gramm des Ausgangsmaterials. Vorzugsweise kühlt man
die Lösung
und behandelt sie tropfenweise mit einer Lösung einer starken Base in
einem geeigneten Lösungsmittel.
Zu bevorzugten Basen zählen
Alkyllithiumbasen. Butyllithium ist besonders bevorzugt. Die bevorzugte
Menge Base beträgt
etwa 1,0 Äquivalente
bis 1,2 Äquivalente.
Die Konzentration der Base in dem Lösungsmittel ist etwa 1,0 molar
bis etwa 2,6 molar. Besonders bevorzugt ist etwa 2,4 molar bis 2,6
molar. Bevorzugte Zugabetemperaturen sind etwa –78°C bis –50°C. Besonders bevorzugt ist etwa –70°C bis –60°C. Vorzugsweise
rührt man
die entstandene Reaktionsmischung bei der bevorzugten niedrigen
Temperatur über
eine Zeitdauer, die ausreicht, um das Phenylanion zu er zeugen, was
etwa 10 Minuten bis 60 Minuten ist. Besonders bevorzugt ist etwa
15 Minuten bis 40 Minuten. Vorzugsweise behandelt man die Reaktion
tropfenweise mit einer Alkylboratspezies. Besonders bevorzugt ist
Tri-Isopropylborat. Die bevorzugte Menge an Alkylborat beträgt etwa
1,0 Äquivalent bis
1,3 Äquivalente.
Besonders bevorzugt ist etwa 1,1 Äquivalente bis 1,3 Äquivalente.
Vorzugsweise rührt man
die Reaktionsmischung eine zusätzliche
Zeit bei der niedrigen Temperatur. Bevorzugt ist etwa 30 Minuten bis
90 Minuten. Vorzugsweise quencht man die Reaktion mit einer wässrigen
Säure bei
der niedrigen Temperatur. Die bevorzugte Säure ist gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung. Vorzugsweise
erwärmt
man die entstandene Mischung innerhalb etwa 30 Minuten bis 90 Minuten
auf etwa –10°C bis 10°C und erwärmt sie dann
vorzugsweise auf etwa 25°C.
Vorzugsweise trennt man die Phasen und extrahiert vorzugsweise die wässrige Phase
mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel.
Das bevorzugte Lösungsmittel
ist Ethylacetat. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Ethylacetat
und Tetrahydrofuran. Vorzugsweise vereinigt man die organischen
Phasen und wäscht
sie mit einer wässrige
Salzlösung
wie wässriges
Natriumchlorid. Die organische Lösung
wird vorzugsweise getrocknet und eingeengt. Zahlreiche Trocknungsverfahren
sind geeignet, wozu die Zugabe von Trocknungsmitteln wie Natrium-
oder Magnesiumsulfat und azeotrope Destillation zählen. Nach
der Zugabe eines Trocknungsmittels folgt vorzugsweise eine Filtration.
Das Lösungsmittel
kann im Vakuum entfernt werden, und das Produkt durch Umkristallisation
oder Destillation gereinigt werden, wobei der Fachmann die Wahl
aus seiner Sachkenntnis leicht treffen wird.
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In
Stufe 3 wird ein Isoxazol selektiv halogeniert. Es können zwar
verschiedene Halogenierungsmittel verwendet werde, Jod in Gegenwart
eines Silberkatalysators, N-Jodsussinimid (NIS) und N-Bromsuccinimid (NBS)
sind jedoch bevorzugt. Falls N-Bromsuccinimid
verwendet wird, wird das Agens vorzugsweise in einem geeigneten
Lösungsmittel,
unter denen polare aprotische bevorzugt sind, gelöst. N,N-Dimethylformamid
und Dimethylsulfoxid sind besonders bevorzugt. N,N-Dimethylformamid
ist ganz besonders bevorzugt. Falls N-Jodsuccinimid verwendet wird,
wird das Agens vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
unter denen Trifluoressig- und Trifluorsulfonsäure bevorzugt sind, gelöst. Wenn
Jod verwendet wird, verwendet man halogenierte Lösungsmittel, unter denen Chloroform
bevorzugt ist. Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ist vorzugsweise
etwa 3 ml bis 10 ml Lösungsmittel
pro Gramm des Halogenierungsmittels. Man behandelt die Lösung vorzugsweise
mit dem Substrat Isoxazol bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur
bis hin zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Besonders bevorzugt
führt man
die Zugabe bei einer Reaktionstemperatur von etwa 25°C bis 30°C durch.
Die Reaktionstemperatur beeinflusst die Reaktionsgeschwindigkeit,
was für
Fachleute leicht zu verstehen ist. Man betrachtet die Reaktion als
vollständig, wenn
das Ausgangsmaterial, wie durch HPLC nachgewiesen, verbraucht ist.
Beispielsweise ist die Bromierung von 5-Methylisoxazol unter Verwendung
von NBS nach etwa 20 Stunden bis 25 Stunden bei der bevorzugten Temperatur
vollständig.
Die Jodierung unter Verwendung von NIS in Trifluoressigsäure ist
nach etwa 2 Stunden bis 3 Stunden bei der bevorzugten Temperatur
vollständig.
Die Jodierung unter Verwendung von Jod und Trifluorsilberacetat
ist nach etwa 4 bis 5 Stunden bei der bevorzugten Temperatur vollständig. Die
Halogenierung erfolgt regioselektiv an der C-4-Position des Isoxazolderivates.
Außerdem
ergeben 5-Methylisoxazole unter den vorliegenden Bedingungen keine
an Seitenketten bromierten Produkte. Das rohe Halogenierungsprodukt
gewinnt man vorzugsweise durch wässrige
Aufarbeitung. Man quencht die Reaktion vorzugsweise mit einer geeigneten
Menge Wasser und einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel.
Zahlreiche organische Lösungsmittel
sind möglich,
unter denen chlorierte, Ether- und Kohlenwasserstofflösungsmittel
bevorzugt sind. Heptan ist besonders bevorzugt. Die Reaktion kann
Succinimid erzeugen, was bevorzugt in der wässrigen Phase gelöst ist.
Wenn ein polares aprotisches Lösungsmittel
oder eine organische Säure
in der Reaktion verwendet wird, wird es/sie vorzugsweise durch wiederholtes
wässriges
Waschen aus der organischen Phase entfernt. Man extrahiert die wässrige Phase
vorzugsweise mit dem organischen Lösungsmittel der Wahl und vereinigt
vorzugsweise die organischen Phasen. Die organische Phase kann man mit
einer wässrigen
Salzlösung
wie wässriges
Natriumchlorid waschen. Die organische Lösung wird vorzugsweise getrocknet
und eingeengt. Zahlreiche Trocknungsverfahren sind geeignet, wozu
die Zugabe von Trocknungsmitteln wie Natrium- oder Magnesiumsulfat
und azeotrope Destillation zählen.
Die Zugabe von Magnesiumsulfat ist bevorzugt, danach wird filtriert.
Das Lösungsmittel
kann im Vakuum entfernt werden und das Produkt kann vorzugsweise
durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden,
wobei der Fachmann die Wahl aus seiner Sachkenntnis leicht treffen
wird.
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In
Stufe 4 kuppelt man das Produkt aus Stufe 2 und Stufe 3 in Gegenwart
eines Katalysators, wobei man ein Phenylisoxazolsystem erhält. Ein
Gemisch des in Stufe 3 hergestellten Isoxazolderivates und des in Stufe
2 hergestellten Boronsäurederivates
mischt man vorzugsweise mit einer geeigneten wässrigen Base in einem geeigneten
Lösungsmittel.
Die Menge des Boronsäurederivates
beträgt
vorzugsweise etwa 1,0 Äquivalente
bis 1,2 Äquivalente.
Man kann zahlreiche Lösungsmittel
verwenden, Kohlenwasserstoffe und Ether sind jedoch bevorzugt zusammen
mit Wassergemischen dieser bevorzugten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt sind
Wassergemische mit Toluol, Dimethoxyethan (DME), Acetonitril und
Tetrahydrofuran. Dimethoxyethan und Wasser ist ganz besonders bevorzugt.
Gemische von Lösungsmitteln
enthalten vorzugsweise etwa gleiche Mengen jeder Komponente, mit
einer bevorzugten Gesamtmenge von etwa 5 bis 20 ml pro Gramm jedes Ausgangsmaterials.
Als Base wird ein Phosphatpuffer mit einem pH von etwa 7 bis 10
oder Natriumbicarbonat bevorzugt. Die Menge der Base kann sich in
dem bevorzugten Bereich von etwa 1,0 Äquivalenten bis 5,0 Äquivalenten
bewegen. Etwa 2,0 bis 4,0 ist besonders bevorzugt. Ganz besonders
bevorzugt ist Natriumbicarbonat, das auf einen pH von etwa 8 bis
9 gepuffert ist. Man kann zusätzliches
Wasser zugeben. Das Gefäß kann durch
Spülen
mit einem inerten Gas entgast werden. Man behandelt die Lösung dann
bevorzugt mit einem geeigneten Katalysator bei etwa 20°C bis 30°C. Zu bevorzugten
Katalysatoren zählen
solche, die gemäß dem Stand
der Technik bekanntermaßen
eine Suzuki-Kupplung erleichtern, wie Palladium(0)Katalysatoren.
Besonders bevorzugt ist Pd(dppf)2Cl2 oder Pd(PPh3)4. Ganz besonders bevorzugt ist Pd(dppf)2Cl2. Die Reaktionsrate wird
durch die Menge des verwendeten Katalysators beeinflusst, was für Fachleute
leicht zu verstehen ist. Die Menge des Katalysators kann von etwa
0,1 Gewichts% bis 10 Gewichts% betragen. Besonders bevorzugt ist etwa
0,5 Gewichts% bis 1,0 Gewichts%. Die entstandene Reaktionsmischung
kann entgast werden. Man erwärmt
die Lösung
vorzugsweise auf etwa 60°C
bis 100°C.
Besonders bevorzugt ist etwa 75°C
bis 90°C.
Die Reaktion wird vorzugsweise als vollständig betrachtet, wenn das Ausgangsmaterial,
wie durch HPLC nachgewiesen, verbraucht ist. Man kühlt die
Reaktionstemperatur dann vorzugsweise auf Raumtemperatur ab, dann behandelt
man vorzugsweise mit gleichen Volumina an Wasser und einem geeigneten
nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Man kann zwar
viele Lösungsmittel
verwenden, Ether wie Diethylether, t-Butylether, t-Butylmethylether
oder Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Hexan, Pentan oder Toluol sind
jedoch bevorzugt. besonders bevorzugt ist t-Butylmethylether. Vorzugsweise trennt
man die beiden Phasen und extrahiert die wässrige Phase mit einem nicht
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Vorzugsweise extrahiert
man die wässrige
Phase mit dem organischen Lösungsmittel
und vereinigte vorzugsweise die organischen Phasen. Man kann die
organische Phase mit einer wässrigen
Salzlösung
wie wässriges
Natriumchlorid waschen. Die organische Lösung wird vorzugsweise getrocknet
und eingeengt. Zahlreiche Trocknungsverfahren sind geeignet, wozu
die Zugabe von Trocknungsmitteln wie Natrium- oder Magnesiumsulfat und azeotrope
Destillation zählen.
Die Zugabe von Magnesiumsulfat mit anschließender Filtration ist bevorzugt.
Man kann im Vakuum das Lösungsmittel
entfernen und das Produkt bevorzugt durch Umkristallisation in einem
geeigneten Lösungsmittel,
dessen Auswahl für
Fachleute leicht ersichtlich ist, reinigen.
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In
Stufe 5 wird das Isoxazolsystem mit einer Isomerisierungsbase geöffnet, wodurch
man ein α-Aryl-β-Ketonitril
erhält.
Das Rohmaterial kann direkt in der folgenden baseninduzierten Isomerisierungsreaktion
verwendet werden. Man löst
das Produkt von Stufe 4 vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel. Bevorzugt
sind Methanol, Ethanol und Isopropanol. Besonders bevorzugt ist
Methanol. Vorzugsweise behandelt man die Lösung tropfenweise mit einer
Lösung
einer Base. Alkoxidbasen werden bevorzugt, wobei Natriummethoxid
besonders bevorzugt wird. Die Menge der Base beträgt vorzugsweise
etwa 1,0 bis 1,4 Äquivalente.
Besonders bevorzugt ist etwa 1,2 bis 1,4 Äquivalente. Vorzugsweise löst man die
Base in einem komplementären
Lösungsmittel,
um eine Gewichtsprozent-Konzentration von etwa 10% bis 50% zu erhalten.
Besonders bevorzugt ist etwa 20% bis 30%. Ganz besonders bevorzugt
ist eine Lösung
von etwa 25% Natriummethoxid in Methanol. Vorzugsweise rührt man
die Lösung
bei etwa 20°C
bis 30°C.
Vorzugsweise rührt
man die entstandene Reaktionsmischung etwa 1 Stunde bis 8 Stunden
bei dieser Temperatur. Besonders bevorzugt ist etwa 2 bis 5 Stunden.
Die Reaktion wird vorzugsweise als vollständig betrachtet, wenn das Ausgangsmaterial, wie
durch HPLC nachgewiesen, verbraucht ist. Vorzugsweise quencht man
die Reaktion durch die Zugabe gleicher Volumina Wasser und eines
geeigneten organischen Lösungsmittels.
Zwar können
zahlreiche Lösungsmittel
verwendet werden, Ether sind jedoch bevorzugt. Besonders bevorzugt
ist t-Butylmethylether. Vorzugsweise trennt man die beiden Phasen
und man kann die wässrige
Phase mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
extrahieren. Man kann die wässrige
Phase kühlen
und behandelt sie vorzugsweise tropfenweise mit einer wässrigen
Säure.
Zahlreiche wässrige
Säuren
können
verwendet werden, Salzsäure
mit einer Konzentration von etwa 1 N bis 6 N ist jedoch bevorzugt.
Vorzugsweise überwacht
man bei der Zugabe der Säure
den pH der Lösung.
Die Zugabe ist abgeschlossen, wenn der pH vorzugsweise etwa 5 bis
6 beträgt.
Vorzugsweise extrahiert man die Lösung mit dem organischen Lösungsmittel
und vereinigt die vereinigten organischen Extrakte. Man kann die
organische Phase mit einer wässrigen
Salzlösung
wie wässriges
Natriumchlorid waschen. Die organische Lösung wird vorzugsweise getrocknet
und eingeengt. Zahlreiche Trocknungsverfahren sind geeignet, wozu
die Zugabe von Trocknungsmitteln wie Natrium- oder Magnesiumsulfat
und azeotrope Destillation zählen.
Die Zugabe von Magnesiumsulfat mit anschließender Filtration ist bevorzugt.
Man kann das Lösungsmittel
im Vakuum entfernen und das Produkt vorzugsweise durch Umkristallisation
in einem geeigneten Lösungsmittel,
dessen Auswahl für
Fachleute leicht ersichtlich ist, reinigen.
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Die
vorliegende Erfindung kann durch Bezug auf Schema 9 weiter veranschaulicht
werden, jedoch ohne Beschränkung
darauf.
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Man
behandelt eine Lösung
von NIS (200 g, 0,888 mol, 1,0 Äquiv.)
in CF3CO2H (340
ml) tropfenweise mit 5-Methylisoxazol (1, 70,26 g, 0,846 mol) bei
25 °C unter
N2. Man hielt die Reaktionstemperatur während der Zugabe
von 5-Methylisoxazol
unter 55°C.
Man rührte
die entstandene Reaktionsmischung weitere 30 Min. bei Raumtemperatur
und behandelte sie dann mit H2O (1000 ml)
und Heptan (1000 ml). Man trennte die beiden Phasen und extrahierte
die wässrige
Phase mit Heptan (200 ml). Man wusch die vereinigten organischen
Extrakte mit H2O (3 × 500 ml), gesättigter
NaHCO3 (500 ml) und gesättigter NaCl (500 ml), trocknete über MgSO4 und engte im Vakuum ein. Man erhielt das
Rohprodukt (2, 164,2 g, 176,8 g theoretisch, 92,9%) als gelbes bis braunes Öl, das sich
bei Raumtemperatur verfestigte.
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Beispiel
2 4-Jod-5-methylisoxazol
(2)
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Man
behandelte eine Lösung
von CF3CO2Ag (11,0
g, 50 mmol, 1,0 Äquiv.)
in CHCl3 (100 ml) mit 5-Methylisoxazol (1,
45,15 g, 50 mmol), und behandelte die entstandene Reaktionsmischung
mit einer Lösung
von I2 (12,7 g, 50 mmol, 1,0 Äquiv.) in
CHCl3 (100 ml) bei 25°C unter N2.
Die Reaktionsmischung wurde dann 4 h auf 40–45°C erwärmt. Man filtrierte die gekühlte Reaktionsmischung
und wusch die Feststoffe mit CH2Cl2 (2 × 50
ml). Man wusch die Filtrate dann mit Wasser (2 × 50 ml) und gesättigter
wässriger
NaCl-Lösung
(50 ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Man erhielt
das Rohprodukt (2, 10,04 g, 10,45 g theoretisch, 96%) als zähes Öl.
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Beispiel
3 4-Brom-5-methylisoxazol
(3)
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Man
behandelt eine Lösung
von NBS (97,9 g, 0,55 mol, 1,1 Äquiv.)
in DMF (500 ml) tropfenweise mit 5-Methylisoxazol (1, 41,5 g, 0,5
mol) bei 25°C
unter N2. Man rührt die entstandene Reaktionsmischung
weitere 24 h bei Raumtemperatur und behandelt sie dann mit H2O (1000 ml) und Heptan (1000 ml). Man extrahierte die
wässrige
Phase mit Heptan (500 ml) und wusch die vereinigten organischen
Extrakte mit H2O (4 × 400 ml) und gesättigter
NaCl-Lösung
(400 ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Man erhielt
das Rohprodukt (3, 71,4 g, 81,0 g theoretisch, 88,1%) als blassgelbes Öl.
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Beispiel
4 4-Brom-2,5-dimethylanisol
(5)
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Man
behandelte eine Lösung
von NBS (306,9 g, 1,724 mol, 1,1 Äquiv.) in DMF (850 ml) tropfenweise mit
2,5-Dimethylanisol (4, 213,2 g, 229,9 ml, 1,567 mol) bei 25°C unter N2. Man hielt die Reaktionstemperatur während der
Zugabe des 2,5-Dimethylanisols
unter 60°C.
Man rührte
die entstandene Reaktionsmischung 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur
und behandelte sie dann mit H2O (2000 ml)
und Heptan (1000 ml). Die beiden Phasen wurden getrennt und die
wässrige
Phase mit Heptan (500 ml) extrahiert. Man wusch die vereinigten
organischen Extrakte mit H2O (4 × 800 ml)
und gesättigter
NaCl-Lösung
(500 ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Man erhielt
das Rohprodukt (5, 329,8 g, 336,9 g theoretisch, 97,9%) als blassgelbes Öl.
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Beispiel
5 2,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure (6)
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Man
behandelte ein Lösung
von 4-Brom-2,5-dimethylanisol (5, 172 g, 0,8 mol) in trockenem THF
(800 ml) tropfenweise mit einer Lösung von n-Butyllithium (2,5
M Lösung
in Hexan, 352 ml, 0,88 mol, 1,1 Äquiv.)
in Hexan bei –60––65°C unter N2. Man rührte
die entstandene Reaktionsmischung weitere 30 Min. bei –60 bis –65°C und behandelte
sie dann tropfenweise mit B(OiPr)3 (165,44
g, 203,2 ml, 0,88 mol, 1,1 Äquiv.)
bei –60 bis –65°C. Man rührte die
Reaktionsmischung 1 weitere Stunde bei –60 bis –65°C. Dann quenchte man die Reaktion
mit gesättigter
wässriger
NH4Cl-Lösung (750
ml) bei –60
bis –65°C und erwärmte die
entstandene Mischung zuerst 1 h nach und nach auf 0°C und anschließend auf
Raumtemperatur. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase
wurde mit EtOAc/THF (1 : 1, 400 ml) extrahiert. Man wusch die vereinigten
organischen Extrakte mit H2O (400 ml) und
gesättigter
NaCl-Lösung
(400 ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Den als weißen Feststoff
erhaltenen Rückstand
suspendierte man dann in Heptan (500 ml) und rührte die entstandene Suspension
30 Min. bei Raumtemperatur. Man filtrierte die Feststoffe und wusch
mit Heptan (2 × 200
ml), trocknete im Vakuum über
Nacht bei 40–45°C. Man erhielt
das Rohprodukt (6, 116,7 g, 144,0 g theoretisch, 81%) als weißes Pulver.
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Beispiel
6 4-Methoxy-2-methylbenzolboronsäure (8)
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Man
behandelte eine Lösung
von 4-Brom-3-methylanisol (7,92 g, 0,457 mol) in trockenem THF (400 ml)
tropfenweise mit einer Lösung
von n-Butyllithium (2,5 M Lösung
in Hexan, 201 ml, 0,503 mol, 1,1 Äquiv.) in Hexan bei –60––65°C unter N2. Die entstandene Reaktionsmischung rührte man
weitere 30 Min. bei –60––65°C und behandelte
sie dann tropfenweise mit B(OiPr)3 (94,56
g, 116 ml, 0,503 mol, 1,1 Äquiv.)
bei –60––65°C. Man rührte die
Reaktionsmischung 1 weitere Stunde bei –60––65°C. Dann quenchte man die Reaktion
mit gesättigter
wässriger
NH4Cl-Lösung
(400 ml) bei –60––65°C und erwärmte die
entstandene Mischung 1 h nach und nach auf 0°C und anschließend auf
Raumtemperatur. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase
mit EtOAc/THF (1 : 1, 200 ml) extrahiert. Man wusch die vereinigten
organischen Extrakte mit H2O (200 ml) und
gesättigter
wässriger
NaCl- Lösung (200
ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Den als Rückstand
erhaltenen weißen
Feststoff suspendierte man dann in Heptan (400 ml) und rührte die
entstandene Suspension 30 Min. bei Raumtemperatur. Man filtrierte
die Feststoffe und wusch mit Heptan (2 × 100 ml), trocknete im Vakuum über Nacht
bei 40–45°C. Man erhielt
das Rohprodukt (8, 57,9 g, 75,86 g theoretisch, 76,3%) als weißes Pulver.
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Beispiel
7 (2,5-Dimethyl-4-methoxy)phenyl-5-methylisoxazol
(9)
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Eine
Mischung aus 4-Jod-5-methylisoxazol (2, 4,18 g, 20 mmol), 2,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure (6,
3,96 g, 22 mmol, 1,1 Äquiv.)
und NaHCO3 (5,04 g, 60 mmol, 3,0 Äquiv.) in
DME (15 ml) und H2O (15 ml) behandelte man
mit Pd(dppf)2Cl2 (163,2
mg, 0,2 mmol, 1% Äquiv.)
bei 25°C
unter N2, und entgaste die entstandene Reaktionsmischung
drei Mal. Man erwärmte
die entstandene Reaktionsmischung 4 Stunden auf 80–85°C, kühlte sie
dann zuerst auf Raumtemperatur ab und behandelte sie dann mit TBME
(40 ml) und H2O (40 ml). Die beiden Phasen
wurden getrennt und die wässrige
Phase mit TBME (2 × 30
ml) extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Extrakte mit
H2O (2 × 20
ml) und gesättigtem
wässrigen
NaCl (20 ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Den Rückstand
reinigte man dann durch flash-Chromatographie (SiO2,
5–15%
EtOAc-Hexan Gradienten-Elution),
wodurch man das erwünschte
Suzuki-Kupplungsprodukt (9, 3,52 g, 4,34 g theoretisch, 81,1%) als
farbloses Öl
erhielt.
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Beispiel
8 (4-Methoxy-2-methyl)phenyl-5-methylisoxazol
(11)
-
Eine
Mischung aus 4-Jod-5-methylisoxazol (2, 2,09 g, 10 mmol), 4-Methoxy-2-methylbenzolboronsäure (8,
1,826 g, 11 mmol, 1,1 Äquiv.)
und NaHCO3 (2,52 g, 30 mmol, 3,0 Äquiv.) in
DME (8 ml) und H2O (8 ml) behandelte man
mit Pd(dppf)2Cl2 (82
mg, 0,1 mmol, 1% Äquiv.)
bei 25°C
unter N2 und entgaste die entstandene Reaktionsmischung
drei Mal. Man erwärmte
die entstandene Reaktionsmischung 4 h auf 80–85°C, kühlte sie dann zuerst auf Raumtemperatur
ab und behandelte sie danach mit TBME (40 ml) und H2O
(40 ml). Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase
wurde mit TBME (2 × 20
ml) extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Extrakte mit
H2O (2 × 20
ml) und gesättigtem
wässrigen
NaCl (20 ml), trocknete über MgSO4 und engte im Vakuum ein. Den Rückstand
reinigte man dann durch Flash-Chromatographie (SiO2, 5–15% EtOAc-Hexan
Gradienten-Elution), wodurch man das erwünschte Suzuki-Kupplungsprodukt
(11, 1,71 g, 2,03 g theoretisch, 84,2%) als farbloses Öl erhielt.
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Beispiel
9 α-Acetyl-α-(2,5-dimethyl-4-methoxy)phenylacetonitril
(13)
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Eine
Lösung
von reinem 4-(2,5-Dimethyl-4-methoxy)phenyl-5-methylisoxazol (9,
1,085 g, 5 mmol) in MeOH (10 ml) behandelte man tropfenweise mit
einer Lösung
von MeONa (25% w/w Lösung
in Methanol, 1,62 g, 1,7 ml, 7,5 mmol, 1,5 Äquiv.) bei Raumtemperatur unter
N2. Man rührte die entstandene Reaktionsmischung 4
h bei Raumtemperatur und behandelte sie dann mit H2O
(20 ml) und TBME (20 ml). Die entstandene Mischung rührte man
dann 10 Min. bei Raumtemperatur. Die beiden Phasen wurden getrennt
und die wässrige Phase
wurde mit TBME (10 ml) extrahiert. Dann kühlte man die wässrige Phase
auf 10–15°C ab und
stellte sie dann zuerst bei 10–15°C tropfenweise
mit 4 N wässriger
HCl-Lösung
auf einen pH von 5–6
ein und extrahierte sie danach mit TBME (2 × 30 ml). Man wusch die vereinigten
organischen Extrakte mit H2O (20 ml), gesättigter wässriger
NaHCO3-Lösung
(10 ml) und gesättigter
wässriger
NaCl-Lösung
(10 ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Man erhielt
das erwünschte
Rohprodukt (13, 1,0 g, 1,085 g theoretisch, 92%) als gelbes bis
braunes Öl,
was sich als ein Gemisch der Keto- und Enolform (etwa 4 zu 7 in
CDCl3) in Lösung herausstellte.
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Beispiel
10 α-Acetyl-α-(2,5-dimethyl-4-methoxy)phenyl-acetonitril
(13)
-
Eine
Mischung aus 4-Jod-5-methylisoxazol (2, 52,25 g, 0,25 mol), 2,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure (6,
49,5 g, 0,275 mmol, 1,1 Äquiv.)
und NaHCO3 (63 g, 0,75 mol, 3,0 Äquiv.) in
DME (175 ml) und H2O (175 ml) behandelte
man mit Pd(dppf)2Cl2 (2,04
g, 2,5 mmol, 1% Äquiv.)
bei 25°C
unter N2 und entgaste zuerst die entstandene
Reaktionsmischung drei Mal und erwärmte sie danach 4 h auf 80–85°C. Man kühlte die Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur ab und behandelte sie dann mit TBME (300 ml)
und H2O (300 ml). Die beiden Phasen wurden
getrennt und die wässrige
Phase wurde mit TBME (200 ml) extrahiert. Man wusch die vereinigten
organischen Extrakte mit H2O (2 × 150 ml)
und gesättigtem
wässrigen
NaCl (150 ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Das rohe
braune Öl
wurde bei der folgenden baseninduzierten Isomerisierungsreaktion
direkt verwendet. Das aus der Suzuki-Kupplungsreaktion erhaltene
rohe braune Öl
löste man
in MeOH (300 ml) und behandelte es tropfenweise mit einer Lösung von
MeONa (25% w/w Lösung
in Methanol, 70,2 g, 74 ml, 0,325 mol, 1,3 Äquiv.) bei Raumtemperatur unter
N2. Man rührte die entstandene Reaktionsmischung
4 h bei Raumtemperatur und behandelte sie dann mit H2O
(300 ml) und TBME (300 ml). Die entstandene Mischung wurde dann
10 Min. bei Raumtemperatur gerührt.
Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit TBME
(100 ml) extrahiert. Man kühlte
die wässrige
Phase dann auf 10–15°C ab und
stellte sie zuerst bei 10–15°C tropfenweise
mit wässriger
4 N HCl-Lösung
(88 ml, 0,35 mol, 1,4 Äquiv.) auf
einen pH von 5–6
ein und extrahierte sie dann mit TBME (2 × 300 ml). Man wusch die vereinigten
organischen Extrakte mit H2O (2 × 150 ml),
gesättigter
wässriger
NaHCO3-Lösung
(100 ml) und gesättigter
wässriger NaCl-Lösung (100
ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Man erhielt
das erwünschte
Rohprodukt (13, 44,6 g, 54,25 g theoretisch, 82,2% für zwei Stufen)
als gelbes bis braunes Öl.
-
Beispiel
11 α-Acetyl-α-(4-methoxy-2-methyl)phenylacetonitril
(14)
-
Eine
Lösung
von reinem 4-(4-Methoxy-2-methyl)phenyl-5-methylisoxazol (11, 2,03
g, 10 mmol) in MeOH (20 ml) behandelte man tropfenweise mit einer
Lösung
von MeONa (25% w/w Lösung
in Methanol, 3,24 g, 3,4 ml, 15 mmol, 1,5 Äquiv.) bei Raumtemperatur unter
N2. Man rührte die entstandene Reaktionsmischung 4
h bei Raumtemperatur und behandelte sie dann mit H2O
(40 ml) und TBME (40 ml). Die entstandene Mischung rührte man
dann 10 Min. bei Raumtemperatur. Die beiden Phasen wurden getrennt
und die wässrige Phase
mit TBME (20 ml) extrahiert. Man kühlte die wässrige Phase dann auf 10–15°C ab und
stellte sie zuerst bei 10–15°C tropfenweise
mit wässriger
4 N HCl-Lösung
auf einen pH von 5–6
ein und extrahierte sie dann mit TBME (2 × 50 ml). Man wusch die vereinigten
organischen Extrakte mit H2O (30 ml), gesättigter
wässriger NaHCO3-Lösung
(20 ml) und gesättigter
wässriger
NaCl-Lösung
(20 ml), trocknete über
MgSO4 und engte im Vakuum ein. Man erhielt
das erwünschte
Rohprodukt (14, 1,91 g, 2,03 g theoretisch, 94,1%) als gelbes bis braunes Öl, was sich
als ein Gemisch der Keto- und Enolform (etwa 5 zu 1 in CDCl3) in Lösung
herausstellte.
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Beispiel
12 α-Acetyl-α-(4-methoxy-2-methyl)phenylacetonitril
(14)
-
Eine
Mischung von 4-Jod-5-methylisoxazol (2, 41,8 g, 0,2 mol), 4-Methoxy-2-methylbenzolboronsäure (8,36,52
g, 0,22 mmol, 1,1 Äquiv.)
und NaHCO
3 (50,4 g, 0,6 mol, 3,0 Äquiv.) in
DME (140 ml) und H
2O (140 ml) behandelte
man mit Pd(dppf)
2Cl
2 (1,633
g, 2,0 mmol, 1% Äquiv.)
bei 25°C
unter N
2 und entgaste zuerst die entstandene
Reaktionsmischung drei Mal und erwärmte sie dann 4 h auf 80–85°C. Man kühlte die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und behandelte sie dann
mit TBME (250 ml) und H
2O (250 ml). Die
beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit TBME
(200 ml) extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Extrakte
mit H
2O (2 × 100 ml) und gesättigtem
wässrigen
NaCl (100 ml), trocknete über MgSO
4 und engte im Vakuum ein. Das rohe braune Öl wurde
bei der folgenden baseninduzierten Isomerisierungsreaktion direkt
verwendet. Das aus der Suzuki-Kupplungsreaktion erhaltene rohe braune Öl löste man
in MeOH (250 ml) und behandelte es tropfenweise mit einer Lösung von
MeONa (25% w/w Lösung
in Methanol, 56,16 g, 59 ml, 0,26 mol, 1,3 Äquiv.) bei Raumtemperatur unter
N
2. Man rührte die entstandene Reaktionsmischung
4 h bei Raumtemperatur und behandelte sie dann mit H
2O
(250 ml) und TBME (250 ml). Die entstandene Mischung wurde dann
10 Min. bei Raumtemperatur gerührt.
Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit TBME
(100 ml) extrahiert. Man kühlte
die wässrige
Phase dann auf 10–15°C ab und stellte
sie zuerst bei 10–15°C tropfenweise
mit wässriger
4 N HCl-Lösung
(70 ml, 0,28 mol, 1,4 Äquiv.)
auf einen pH von 5–6
ein und extrahierte sie dann mit TBME (2 × 250 ml). Man wusch die vereinigten
organischen Extrakte mit H
2O (150 ml), gesättigter
wässriger
NaHCO
3-Lösung
(100 ml) und gesättigter
wässriger
NaCl-Lösung
(100 ml), trocknete über
MgSO
4 und engte im Vakuum ein. Man erhielt
das erwünschte
Rohprodukt (14, 33,3 g, 40,6 g theoretisch, 82% für zwei Stu fen)
als gelbes bis braunes Öl,
das sich als rein genug für
die Durchführung
der nächsten
Reaktion herausstellte. HPLC-Bedingungen
(MF 002DE):
| Säule: | 25
cm × 4,6
mm id. Ultracarb 5 C8 (Phenomenex) |
| Mobile
Phase: | A:
0,1% Trifluoressigsäure
in Wasser mit HPLC-Qualität
B:
0,1% Trifluoressigsäure
in Acetonitril mit HPLC-Qualität |
| Gradient: | t
= 0 Min. 60% A 40% B
t = 5 Min. 60% A 40% B
t = 10 Min.
60% A 40% B
t = 15 Min. 55% A 45% B
t = 20 Min. 50% A
50% B
t = 25 min. 0% A 100% B
t = 30 min. 0% A 100% B |
| Flußrate: | 1,0
ml/Min. |
| Injektionsvolumen: | 5
Mikroliter |
| Stoppzeit: | 30
Minuten |
| Nachlauf: | 5
Minuten |
| Ofentemperatur: | Umgebungstemperatur |
| Detektor: | UV
(220 nm) |
Probenvorbereitung: Lösen von 25 mg Probe (Gewicht
des trockenen Feststoffs) in einem geeigneten Lösungsmittel, Einstellen der
Konzentration auf etwa 1 mg/ml. Die Probenkonzentration kann angepasst
werden, um die richtige Menge sicherzustellen.
worin X für eine aus dem Halogenierungsmittel stammendes Halogen steht;
und
worin Y für ein Halogen steht; in Gegenwart eines Katalysators und einer schwachen Base, die unter Lithium-, Natrium-, Kaliumbicarbonat und Puffern, die die Lösung auf einen pH von 6–10 puffern können, ausgewählt ist, wodurch man eine Verbindung der Formel (VI) erhält:
und
in Gegenwart von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid, Natriumbicarbonat und einem geeigneten Lösungmittel, wodurch man eine Verbindung der Formel (VI) erhält.
mit einem Halogenierungsmittel in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (III) erhält:
worin X für ein aus dem Halogenierungsmittel stammendes Halogen steht; (2) die Verbindung der Formel (III) mit einer starken Base in Kontakt bringt, die einen Halogen-Metall-Austausch in einer Halogenphenylgruppe bewirkt, worauf man ein Alkylborat zugibt und eine Verbindung der Formel (IV) erhält:
(3) die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
worin Y für ein zweites Halogen steht, in der Gegenwart eines Katalysators und einer schwachen Base in Kontakt bringt, die unter Lithium-, Natrium-, Kaliumbicarbonat und Puffern, die die Lösung auf einen pH von 6–10 zu puffern vermögen, ausgewählt ist, wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält:
und (4) die Verbindung der Formel (VI) mit einer Isomerisierungsbase in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch akzeptable Salzform davon erhält.
mit einer Verbindung der Formel (V):
worin Y für ein Halogen steht; in Gegenwart eines Katalysators und einer schwachen Base in Kontakt bringt, die unter Lithium-, Natrium-, Kaliumbicarbonat und Puffern, die die Lösung auf pH 6 bis 10 zu puffern vermögen, ausgewählt ist, wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält:
und (2) die Verbindung der Formel (VI) mit einer Isomerisierungsbase in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch akzeptable Salzform davon erhält.
mit einer Verbindung der Formel (V)
in Gegenwart von [1,1'-Bis(diphenyl-phosphino)ferrocen]palladium(II)-chlorid, Natriumbicarbonat und eines geeigneten Lösungsmittels in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält.
