KR20010042401A - α-아릴-β-케토니트릴의 수렴 합성 - Google Patents

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KR20010042401A
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지쳉 주
리네트 메이 오
필립 마
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블레어 큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니
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Abstract

본 발명은, 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체 길항제와 같은 일련의 생물학적으로 중요한 분자의 제조에서 합성 중간체로서 작용하는, α-아릴-β-케토니트릴의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

α-아릴-β-케토니트릴의 수렴 합성 {A Convergent Synthesis of α-Aryl-β-Ketonitriles}
α-아릴-β-케토니트릴은 천연 산물 및 생물학적으로 중요한 분자를 포함한 복잡한 분자계의 구조에서 중요한 구성 단위이다. 이것은 일반적으로 에톡시화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서 α-아릴 아세토니트릴과 상응하는 알킬 카르복실레이트의 축합으로부터 제조된다 (하기 반응식 1) (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3763; J. Med. Chem. 1991, 34, 1721). 그러나, 상응하는 벤질 할라이드의 시안화로부터 통상 제조되는 α-아릴아세토니트릴은, 때때로 상응하는 방향족 고리상의 치환 패턴으로 인해 쉽게 얻을 수 없다.
3-비치환된 이속사졸은 염기에 의해 분열될 수도 있다 (문헌; Advances in Heterocyclic Chemistry, 1979, 25, 147; Tandem Organic Reactions, 1992, 288; Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2027; J.Org.Chem. 1996, 61, 5435). 클레이젠 (Claisen)은, 실온에서 5-페닐이속사졸을 무수 에탄올중의 에톡시화 나트륨으로 처리하거나 또는 수성 수산화나트륨으로 처리하면, 산성화 후에, ω-시아노-아세토페논이 수득되는 것을 보여주었다 (Ber. 1891, 24, 130). 이속사졸 자체는 시아노아세트알데히드의 나트륨염으로 분열된다 (Ber. 1903, 36, 3664). 염기의 영향하에서 3-비치환된 이속사졸의 α-시아노 카르보닐 화합물로의 이성질화는 실온에서 쉽게 일어난다 (하기 반응식 2).
3-비치환된 이속사졸의 이성질화에 대한 속도론적 연구는, 이 반응이 2 차 반응이고 (염기 및 기질에서 1 차), 반응의 메카니즘이 2-단계 E1cB 유형보다는 연합 1-단계 E2 유형에 속한다는 것을 나타내었다 (하기 반응식 3) (문헌; Gazz. Chim. Ital. 1960, 90, 356; Chim. Ind. (Milan), 1966, 48, 491; Gazz, Chim. Ital. 1967, 97, 185). 그러나, α-시아노케톤의 효과적인 단리는, 종종 불안정하고 쉽게 이량화 및(또는) 중합되는 상기 화합물의 안정화에 의존된다 (문헌; Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 543; Ger. Offen. 2, 623, 170; Chem. Abstr. 1978, 88, 62159).
본 발명의 α-아릴-β-케토니트릴은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체 길항제와 같은 일련의 생물학적으로 중요한 분자의 제조에서 합성 중간체로서 작용한다. 본 발명은 3-비치환 4-아릴-이속사졸의 제조 방법 및 α-아릴-β-케토니트릴의 제조에서의 그의 용도를 개시한다. 이 방법이 일부 치환된 이속사졸의 제조를 위해서 이용될 수 있지만, 3-비치환 4-아릴이속사졸의 제조를 위해 순수한 조 중간체를 생성하는 선택적인 고-수율의 방법은 당 기술분야에 공지되어 있지 않다.
본 발명은 치환된 α-아릴-β-케토니트릴(I)의 수렴 제조의 방법을 개시한다.
본 방법은 치환된 이속사졸을 할로겐화제와 반응시켜 할로이속사졸을 수득하는 것을 포함한다 (하기 반응식 4).
문헌은, 진한 질산과 같은 산화제의 존재하에서 5-메틸이속사졸과 I2와의 요오드화 반응에 의한 4-요오도-5-메틸이속사졸의 합성을 교시하고 있으나, 이는 보고된 최적 조건하에서 불량한 전환율을 제공한다. 본 발명은, 트리플루오로아세트산과 같은 강한 유기 산성 매질 중에서 상업적으로 입수가능한 5-메틸이속사졸을 NIS로의 처리에 의한 4-요오도-5-메틸이속사졸의 효과적인 합성을 개시하고 있으며, 이에 의해 통상적인 약품 제조를 위해 중요한 예상치 못한 수율 및 순도가 얻어진다.
본 발명은 또한 브롬화 방향족 화합물의 효과적인 제조를 위한 효율적이고 위치선택적인 방향족 브롬화 방법을 개시한다. 방향족 고리에 전자 공여 작용기를 함유하는 페닐기를 N-브로모숙신이미드와 반응시킨 다음, 생성물의 리튬 염을 동일반응계내에서 알킬보레이트와 반응시켜, 산성 가수분해후에 붕산 페닐을 생성한다 (하기 반응식 5). 이 중간체를 할로이속살과 직접 커플링시켜 이성질화 전구체를 수득한다 (하기 반응식 6).
마지막으로, 메톡시화 나트륨과 같은 염기의 영향하에서, 4-아릴 치환된 이속사졸을 상응하는 α-아릴-β-케토니트릴로 이성질화하기 위한 매우 효율적인 프로토콜을 개시한다 (하기 반응식 7). 선행 반응의 효율성으로 인해, 이러한 염기-촉진 이성질화 반응을 수행하기 위해 조 가교 커플링 생성물을 사용할 수 있으며, 이에 의해 상응하는 α-아릴-β-케토니트릴이 약물 물질의 대규모 제조를 위해 유리한 특별한 순도로 직접 제공된다.
공동 양도된 미국 가출원 제08/899,242호 (1997년 7월 23일 출원)은, 2,4,7,8-테트라-치환된 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 유도체 및 CRF-관련 이상의 치료에서의 그의 용도를 개시하고 있다. 코어 구조 합성을 개선함으로써, 수렴성이고 따라서 더욱 효율적인 합성이 개발되었다. 이러한 일반적인 합성 방법은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체 길항제의 중요한 부류의 대규모 합성에서 성공적으로 사용되었다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로, 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체의 유용한 길항제인 화합물 및 그의 중간체를 제조하기 위하여, α-아릴-β-케토니트릴을 피라졸로 [1,5-a]-1,3,5-트리아진 유도체로 전환하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 우울증 및 불안증과 같은 (CRF) 관련 이상의 치료를 위해 사용될 수도 있다. 본 발명은 화학식 I, III, IV, V 및 VI의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계들:
(1) 하기 화학식 II의 화합물을 적절한 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키고;
(2) 강염기의 존재하에 화학식 III의 화합물을 알킬보레이트와 접촉시켜 산성 가수분해 후에 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
(3) 촉매 및 적절한 약염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
(4) 화학식 VI의 화합물을 이성질화 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 수득하는 것을 포함한다.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
r은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R1e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 α-아릴-β-케토니트릴의 일반적인 수렴 합성에 관한 것이다. 3-비치환-4-아릴이속사졸을 염기-촉진 이성질화한 다음, 얻어진 에놀레이트를 산성화하면 표제의 α-아릴-β-케토니트릴이 제공된다. 상응하는 3-비치환-4-아릴이속사졸은, 적절한 촉매의 영향하에, 4-요오도-5-치환 이속사졸 또는 4-브로모-5-치환 이속사졸 및 아릴붕산의 가교 커플링 반응으로부터 제조되었다. 본 발명의 α-아릴-β-케토니트릴은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체 길항제와 같은 일련의 생물학적으로 중요한 분자의 제조에서 합성 중간체로서 작용한다.
첫번째 실시태양에서, 본 발명은 하기 단계들:
(1) 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키고;
(2) 화학식 III의 화합물을 강염기와 접촉시킨 다음, 알킬보레이트를 첨가하여 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
(3) 촉매 및 약염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하고;
(4) 화학식 VI의 화합물을 이성질화 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 제조 방법을 제공한다.
〈화학식 I〉
〈화학식 II〉
〈화학식 III〉
〈화학식 IV〉
〈화학식 V〉
〈화학식 VI〉
상기 식들에서,
r은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R1e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고,
X는 할로겐화제로부터 유래된 할로겐이며,
Y는 제2의 할로겐이다.
바람직한 실시태양에서, r은 0 내지 3의 정수이고, X는 브롬이고; Y는 요오드이고; R1은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 메틸 및 메톡시로 구성된 군에서 선택되고; R2은 메틸이다.
다른 바람직한 실시태양에 있어서, 단계 1에서, 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드이고, X는 브롬이며;
단계 2에서, 알킬보레이트는 트리메틸보레이트, 트리에틸보레이트, 트리프로필보레이트, 트리이소프로필보레이트, 트리부틸보레이트, 트리이소부틸보레이트, 트리-sec-부틸보레이트, 및 트리-t-부틸보레이트로 구성된 군에서 선택되며;
강염기는 이소부틸리튬, n-헥실리튬, n-옥틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 및 트리페닐메틸리튬으로 구성된 군에서 선택되고;
단계 3에서, 약염기는 pH 약 7 내지 약 10의 인산염 완충액 또는 중탄산나트륨이고;
Y는 요오드이고;
촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드이고;
단계 4에서, 이성질화 염기는 메톡시화 리튬, 메톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 에톡시화 리튬, 에톡시화 나트륨, 에톡시화 칼륨, t-부톡시화 리튬, t-부톡시화 나트륨, 및 t-부톡시화 칼륨으로 구성된 군에서 선택된다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드이고, 알킬보레이트는 트리이소프로필보레이트이고, 강염기는 n-부틸리튬이고, 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)클로라이드이고, 약염기는 중탄산나트륨이고, 이성질화 염기는 메톡시화 나트륨이고, 화학식 I의 화합물은 화학식
의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 제2의 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득함으로써 제조된다.
두번째 실시태양에서, 본 발명은, 하기 화학식 VII의 화합물을 유기산 중에서 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 개시한다.
〈화학식 VII〉
〈화학식 V〉
상기 식에서,
Y는 할로겐이고;
R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2a은 독립적으로 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
R2e은 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 실시태양에서, R2은 메틸이고, 할로겐화제는 N-요오도숙신이미드이고, 유기산은 트리플루오로아세트산이다.
세번째 실시태양에서, 본 발명은 하기 단계들:
(1) 하기 화학식 IV의 화합물을 촉매 및 약염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
(2) 화학식 VI의 화합물을 이성질화 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
〈화학식 I〉
〈화학식 IV〉
〈화학식 V〉
〈화학식 VI〉
상기 식들에서,
r은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R1e은 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고,
Y는 할로겐이다.
바람직한 실시태양에서, r은 0 내지 3의 정수이고, Y는 요오드이고, R1은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 메틸 및 메톡시로 구성된 군에서 선택되고, R2은 메틸이다.
다른 바람직한 실시태양에 있어서, 단계 1에서, 약염기는 pH 약 7 내지 약 10의 인산염 완충액 또는 중탄산나트륨이고;
촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드이며;
단계 2에서, 이성질화 염기는 메톡시화 리튬, 메톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 에톡시화 리튬, 에톡시화 나트륨, 에톡시화 칼륨, t-부톡시화 리튬, t-부톡시화 나트륨, 및 t-부톡시화 칼륨으로 구성된 군에서 선택된다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 약염기는 중탄산나트륨이고, 촉매는 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드이고, 이성질화 염기는 메톡시화 나트륨이다.
네번째 실시태양에서, 본 발명은, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드, 중탄산나트륨 및 적절한 용매의 존재하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
〈화학식 IV〉
〈화학식 V〉
〈화학식 VI〉
상기 식에서,
r은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R1e은 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 실시태양에서, R2는 메틸이고, 적절한 용매는 t-부틸 메틸 에테르이고, 화학식 IV의 화합물은 화학식
의 화합물이다.
다섯번째 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 개시한다.
〈화학식 VI〉
상기 식에서,
r은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R1e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
여섯번째 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
r은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R1e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
정의
본 명세서에서 특허청구된 합성 방법들의 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적절한 용매중에서 수행되며, 상기 적절한 용매는 일반적으로 반응이 수행되는 온도, 다시말해서 용매의 동결점 내지 용매의 비점의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 반응되지 않는 임의의 용매이다. 소정의 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수도 있다. 특정한 반응 단계에 의존하여, 특정한 반응 단계를 위해 적절한 용매를 선택할 수 있다.
본 명세서에서 하기 용어 및 약어가 사용되며, 이는 다음과 같이 정의된다. 약어: "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "TBME"는 tert-부틸 메틸 에테르를 의미하고, "HPLC"는 고 성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
적절한 할로겐화 용매는 사염화탄소, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 플루오로트리클로로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 브로모트리플루오로메탄, 사플루오르화탄소, 디클로로플루오로메탄, 클로로디플루오로메탄, 트리플루오로메탄, 1,2-디클로로테트라플루오로에탄 및 헥사플루오로에탄을 포함한다.
적절한 에테르 용매는 디메톡시메탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔 또는 t-부틸 메틸 에테르를 포함한다.
적절한 양성자성 용매는, 비제한적으로 예를 들자면, 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2- 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알콜, 페놀 및 글리세롤을 포함한다.
적절한 비양성자성 용매는, 비제한적으로 예를 들자면, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 술포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠 또는 헥사메틸포스포르아미드를 포함한다.
적절한 탄화수소 용매는 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난 또는 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수 불혼화성 유기 용매"는, 물과 혼화되지 않으면서 유기 성분들을 용해시킬 수 있는 수성 후처리를 위해 적절한 것으로 유기 합성 분야에서 공지된 임의의 용매이다. 그의 예는 염소화 탄화수소, 에테르 및 탄화수소 용매들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "수성 산"은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 중황산리튬, 칼륨 및 나트륨 및 염화암모늄을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "유기산"은, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 트리플루오로술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 프로피올산, 부티르산, 2-부틴산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "약염기"는, 중탄산 리튬, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 및 용액을 pH 6∼10으로 완충시킬 수 있는 완충액, 비제한적으로 예를 들자면 인산염 완충액 및 붕산염 완충액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "이성질화 염기"는, β-케토니트릴을 수득하기 위해 3-비치환된 이속사졸린 고리를 개환시킬 수 있는 임의의 염기를 의미한다. 이러한 염기의 예는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨염, 및 수소화 리튬, 나트륨 및 칼륨을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "강염기"란 할로페닐 기에서 할로겐 금속 교환을 일으키는 임의의 시약을 말한다. 이러한 강염기의 예는 알킬리튬, 금속 아미드, 금속 수소화물, 금속 디알킬아미드 및 아릴아민을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기에서 알콕시드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 산화물의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고; 알킬리튬은 이소부틸리튬, n-헥실리튬, n-옥틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 및 트리페닐메틸리튬을 포함하고; 금속 아미드는 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하고; 금속 수소화물은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬을 포함하며; 금속 디알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트리메틸실릴 및 시클로헥실 치환된 아미드의 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "할로겐화제"는 이속사졸 또는 페닐과 같은 방향족 계에 할로겐을 공여할 수 있는 것으로 유기 합성 분야에서 공지된 것이다. 이러한 시약은 염소, 브롬, 요오드, N-요오도숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-브로모숙신이미드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "촉매"는 할로아릴 기와 페닐붕산 사이의 결합 반응을 촉진하기 위하여 유기 합성 분야에서 공지된 것을 포함한다. 이러한 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppf)2Cl2), [1,2'-비스(디페닐포스피노)에탄] 팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppe)2Cl2), [1,3'-비스(디페닐포스피노)프로판] 팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppp)2Cl2), [1,4'-비스(디페닐포스피노)부탄] 팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppp)2Cl2)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "알킬보레이트"는, 식 (알킬-O-)3B (보로네이트 에스테르)를 수득하기 위해, 산소를 통해 붕소에 결합된 C1-10알킬 기를 함유하는 임의의 화합물을 의미하며, 상기 알킬기는 분지쇄이거나 직쇄 기이다. 그의 예는 트리메틸, 트리에틸, 트리프로필, 트리이소프로필, 트리부틸, 트리이소부틸, 트리-sec-부틸 및 트리-t-부틸보레이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수도 있다. 다른 언급이 없는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 다수의 기하 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수도 있는 것으로 이해된다. 예컨대 라세미 형태의 분할 또는 합성에 의한 것과 같이, 광학적 활성 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 당 기술분야에 공지되어 있다. 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 구조의 모든 기하 이성질 형태가 의도된다.
본 발명은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위체를 포함한다. 동위체는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량 수를 갖는 원자들을 포함한다. 일반적인 비제한적 예로서, 수소의 동위체는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
임의의 성분 또는 임의의 화학식에서 어떠한 변수 (예를 들면, 이에 한정되지는 않지만 R1, -OR1e등)가 한번 이상 일어나는 경우, 각각의 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와는 무관하다. 즉, 예를 들면, 기가 0 내지 3개의 R1으로 치환되는 것을 나타낸다면, 상기 기는 3개 이하의 R1으로 임의로 치환될 수도 있으며, 각각의 경우에 R1은 가능한 R1의 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다.
치환기 및(또는) 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 때에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조란, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리하고, 효능이 있는 치료제로 제형하는 것을 견디기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"이란, 지시된 원자상에서 하나 이상의 수소가, 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환에 의해 안정한 화합물이 얻어지는 조건하에, 표시된 기 중에서 선택된 기로 치환되는 것을 의미한다. 치환기 또는 치환기들이 페닐 고리의 내부에 연결되는 구조에 나타날 때, 이러한 치환기들은 페닐 고리상의 결합 점으로서 화학적으로 실현가능한 임의의 위치를 취할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소를 모두 포함하는 것을 의미하며; 예를 들면 C1∼C4알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함하고; 예를 들면 C1∼C10알킬은 C1∼C4알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 그의 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "Cx∼Cy"와 같은 임의의 탄소 범위는, 그것이 언급하는 치환기에서 탄소의 총 수를 나타내는 것으로서 최소 "x" 개의 탄소를 갖고 최대 "y"개의 탄소를 갖는 것을 의미하는 것이다. 예를 들면 "C4∼C10시클로알킬알킬"은 "알킬"에 대해 하나의 탄소를 함유할 수 있고 시클로알킬 기에 대해 3개의 탄소를 가지므로 총 4개의 탄소를 가질 수 있거나; 또는 각각의 알킬기에 대해 더욱 큰 수의 탄소를 갖거나 더욱 큰 고리를 함유할 수 있지만 총 10개의 탄소를 초과하지 않는다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 배열 및 사슬을 따라 임의의 안정한 위치에서 일어날 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합의 탄화수소 사슬을 포함하는 것을 의미하며, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐 등이다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 배열 및 사슬을 따라 임의의 안정한 위치에서 일어날 수 있는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합의 탄화수소 사슬을 포함하는 것을 의미하며, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이다.
본 명세서에서 사용된 "시클로알킬"은, 일-, 이- 또는 다중-시클릭 고리계를 포함한 포화 고리 기를 포함하는 것을 의미하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸이다. 본 명세서에서 사용된 "시클로알킬알킬"은 알킬 다리를 통해 결합된 시클로알킬 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 뜻한다. 본 명세서에서 사용된 "할로알킬"은 임의로 할로겐으로 치환된 특정한 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 뜻한다.
본 명세서에서 사용된 "제약학적으로 허용가능한 염"은, 중간체 또는 최종 화합물의 산 또는 염기 염을 형성시킴으로써 중간체 또는 최종 화합물을 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 말한다.
제약학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
중간체 또는 최종 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비-독성 염 또는 비-독성 무기 또는 유기산으로부터의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상적인 비-독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글리탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 유리 염기 또는 산을 적절한 용매 또는 각종 용매의 조합중에서 원하는 염-형성 무기 또는 유기산 또는 염기와 화학양론적 양으로 또는 과량으로 반응시킴으로써 제조된다.
중간체 또는 최종 화합물의 산의 제약학적으로 허용가능한 염은 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리토 금속 수산화물, 예를들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 염기, 예컨대 아민, 예를들어 디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등, 또는 4급 암모늄 수산화물, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드 등의 적절한 양과의 조합에 의해 제조된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은, 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들의 혼합물 중에서 각각 적절한 염기 또는 산의 화학양론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비 수성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 제17판, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418)에 나타나 있으며, 이의 개시 내용은 본 명세서에서 참고로 인용된다.
본 발명은 적어도 멀티그램 규모, 킬로그램 규모, 멀티킬로그램 규모 또는 공업적 규모로 실행되는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용된 멀티그램 규모는 바람직하게는 적어도 하나의 출발 물질이 10 그램 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 50 그램 이상, 더욱 더 바람직하게는 적어도 100 그램 이상으로 존재하는 규모이다. 본 명세서에서 사용된 멀티킬로그램 규모는 적어도 하나의 출발 물질이 1 킬로그램 이상으로 사용되는 규모를 의미하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 공업적 규모는 실험실 규모와는 다르고, 임상 시험을 위해 또는 소비자에게 배분을 위해 충분한 제품을 공급하기에 충분한 규모를 의미하는 것이다.
본 발명의 방법은 비제한적으로 예를 들면 하기 반응식 8을 참고로 하여 더욱 이해될 수 있을 것이다. 반응식 8은 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 일반적인 합성 체계를 제공한다.
합성
단계 1에서, 페닐 유도체는 위치선택적 브롬화시킨다. 할로겐화제를 바람직하게는 적절한 용매에 용해시킨다. 할로겐화제의 양은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.2 당량이다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 디메틸아세트아미드와 같은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. N,N-디메틸포름아미드가 가장 바람직하다. 용매의 양은 바람직하게는 출발 물질 그램당 약 3 mL 내지 약 7 mL이다. 페닐 유도체를 약 -25 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 이 용액에 적가하는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃이다. 기질의 첨가 동안에 반응 온도를 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃로 유지시킨다. 얻어진 반응 혼합물을 바람직한 온도에서 약 30 분 내지 약 2 시간동안 교반하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 약 45 분 내지 약 90 분이다. HPLC로 확인시에 출발 물질이 소모되었을 때 반응이 바람직하게 완결된 것으로 간주된다. 본 발명에서 모든 반응의 크로마토그래피는, 바람직하게는 용리액중의 하나에 용해시킨 반응의 분취량에 대해 분석을 수행함으로써 수득될 수 있다. 반응은 바람직하게는 물 및 적절한 수 불혼화성 유기 용매의 첨가에 의해 억제된다. 바람직한 용매는 탄화수소 및 에테르를 포함한다. 가장 바람직한 것은 헵탄이다. 수성층을 바람직하게는 선택된 유기 용매로 추출하고, 유기층을 바람직하게는 합한다. 유기층을 바람직하게는 물로 세척하여 임의의 잔류하는 극성 비양성자성 용매를 제거한다. 유기층을 바람직하게는 염화나트륨 수용액과 같은 염 수용액으로 세척한다. 유기 용액을 바람직하게 건조 및 농축시킨다. 황산나트륨 또는 황산마그네슘과 같은 건조제의 첨가 및 공비 증류를 포함한 다수의 건조 방법이 적절하다. 건조제의 첨가 후에 여과하는 것이 바람직하다. 감압하에 용매를 제거할 수도 있고, 재결정화 또는 증류에 의해 생성물을 정제할 수 있으며, 이들의 선택은 당업자에 의해 쉽게 이해될 수 있다.
단계 2에서, 단계 1의 생성물을 할로겐 교환시킨다. 생성된 음이온의 염을 알킬보레이트 종과 반응시켜 보로네이트 에스테르를 수득하고, 이는 가수분해시에 붕산 유도체를 생성한다. 단계 1로부터의 생성물을 적절한 비양성자성 용매에 용해시키는 것이 바람직하다. 다수의 용매가 가능하지만, 에테르 및 탄화수소가 바람직하다. 테트라히드로푸란이 가장 바람직하다. 용매의 바람직한 양은 출발 물질 그램당 약 3 mL 내지 약 10 mL이다. 용액을 바람직하게는 냉각시키고, 적절한 용매 중의 강염기의 용액으로 적가하여 처리한다. 바람직한 염기는 알킬리튬 염기를 포함한다. 부틸리튬이 가장 바람직하다. 염기의 바람직한 양은 약 1.0 당량 내지 약 1.2 당량이다. 용매 중의 염기의 농도는 약 1.0 몰 내지 약 2.6 몰이다. 더욱 바람직한 것은 약 2.4 몰 내지 약 2.6 몰이다. 바람직한 첨가 온도는 약 -78 ℃ 내지 약 -50 ℃를 포함한다. 더욱 바람직한 것은 약 -70 ℃ 내지 약 -60 ℃이다. 얻어진 반응 혼합물을 바람직한 감소된 온도에서 페닐 음이온을 생성하기에 충분한 시간 동안, 즉 약 10 분 내지 약 60 분 동안 교반하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 약 15 분 내지 약 40 분이다. 반응을 바람직하게는 알킬보레이트 종으로 적가하여 처리한다. 가장 바람직한 것은 트리-이소프로필보레이트이다. 알킬보레이트의 바람직한 양은 약 1.0 당량 내지 약 1.5 당량이다. 가장 바람직한 것은 약 1.1 당량 내지 약 1.3 당량이다. 반응 혼합물을 바람직하게는 감소된 온도에서 추가의 시간 동안 교반한다. 약 30 분 내지 약 90 분이 바람직하다. 반응을 바람직하게는 감소된 온도에서 수성 산으로 억제시킨다. 바람직한 산은 포화 염화 암모늄 수용액이다. 얻어진 혼합물을 바람직하게는 약 30 분 내지 약 90 분 동안 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃로 서서히 가온한 다음, 바람직하게는 약 25 ℃로 가온한다. 층을 바람직하게는 분리하고, 수성 층을 바람직하게는 적절한 수 불혼화성 유기 용매로 추출한다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다. 더욱 바람직한 것은 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합물이다. 유기층을 바람직하게는 합하고 염화나트륨 수용액과 같은 염 수용액으로 세척한다. 유기 용액을 바람직하게는 건조 및 농축시킨다. 황산나트륨 또는 황산마그네슘과 같은 건조제의 첨가 및 공비 증류를 포함한 다수의 건조 방법이 적절하다. 건조제의 첨가 이후에 여과하는 것이 바람직하다. 용매를 진공하에 제거할 수 있고, 생성물을 재결정화 또는 증류에 의해 정제할 수도 있으며, 이들의 선택은 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다.
단계 3에서, 이속사졸을 선택적으로 할로겐화시킨다. 몇가지 할로겐화제를 사용할 수도 있으나, 은 촉매하의 요오드, N-요오도숙신이미드(NIS), 및 N-브로모숙신이미드(NBS)가 바람직하다. N-브로모숙신이미드가 사용될 때, 시약을 바람직하게는 적절한 용매에 용해시키며, 극성 비양성자성 용매가 바람직하다. N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드가 더욱 바람직하다. N,N-디메틸포름아미드가 가장 바람직하다. N-요오도숙신이미드가 사용될 때, 시약을 바람직하게는 적절한 유기산 용매에 용해시키고, 이중에서 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로술폰산이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 트리플루오로아세트산이다. 요오드가 사용된다면, 할로겐화 용매, 특히 클로로포름이 바람직하다. 사용되는 용매의 양은 바람직하게는 할로겐화제 그램당 약 3 내지 약 10 mL의 용매이다. 용액을 바람직하게는 실온에서 또는 사용되는 용매의 비점 이하의 승온에서 기질 이속사졸로 처리한다. 더욱 바람직한 것은 약 25 ℃ 내지 약 30 ℃의 반응 온도에서 첨가를 수행하는 것이다. 반응 온도는 반응 속도에 영향을 미치며, 이는 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다. HPLC에 의해 확인시 출발 물질이 소모되었을때 반응이 바람직하게 완결된 것으로 간주된다. 그러나, 일례로서, NBS를 사용한 5-메틸이속사졸의 브롬화는 바람직한 온도에서 약 20 시간 내지 약 25 시간내에 완결된다. 트리플루오로아세트산 중의 NIS를 사용한 요오드화는 바람직한 온도에서 약 2 시간 내지 약 3 시간내에 완결된다. 요오드 및 트리플루오로은 아세테이트를 사용한 요오드화는 바람직한 온도에서 약 4 내지 약 5 시간내에 완결된다. 할로겐화는 이속사졸 유도체의 C-4 위치에서 위치선택적으로 일어난다. 또한 5-메틸이속사졸은 현 조건하에서 측쇄 브롬화 생성물을 제공하지 않는다. 조 할로겐화 생성물은 바람직하게는 수성 처리에 의해 회수된다. 반응은 바람직하게는 적절한 양의 물 및 적절한 수 불혼화성 유기 용매로 억제된다. 다수의 유기 용매가 가능하며, 이중에서 염소화된 에테르 및 탄화수소 용매가 바람직하다. 헵탄이 가장 바람직하다. 반응은 수성층에서 바람직하게 용해되는 숙신이미드를 발생시킬 수 있다. 극성 비양성자성 용매 또는 유기산이 반응에서 사용된다면, 반복된 수성 세척에 의해 이것을 유기층으로부터 제거하는 것이 바람직하다. 수성층을 바람직하게는 선택된 유기 용매로 추출하고, 유기층을 바람직하게는 합한다. 유기층을 염화나트륨 수용액과 같은 염 수용액으로 세척할 수도 있다. 유기 용액을 바람직하게는 건조 및 농축시킨다. 황산나트륨 또는 마그네슘과 같은 건조제의 첨가 및 공비 증류를 포함한 다수의 건조 방법이 적절하다. 황산마그네슘의 첨가 이후에 여과하는 것이 바람직하다. 용매를 진공하에 제거할 수도 있고, 생성물을 바람직하게는 적절한 용매중의 재결정화에 의해 정제할 수도 있으며, 이것의 선택은 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다.
단계 4에서, 단계 2 및 단계 3으로부터의 생성물을 촉매의 존재하에 결합시켜 페닐-이속사졸 계를 수득한다. 단계 3에서 생성된 이속사졸 유도체의 혼합물 및 단계 2에서 생성된 붕산 유도체를 바람직하게는 적절한 용매중에서 적절한 수성 염기와 혼합한다. 바람직하게는, 붕산 유도체의 양은 약 1.0 당량 내지 약 1.2 당량이다. 다수의 용매가 사용될 수도 있으나, 탄화수소 및 에테르가 바람직하며, 이러한 용매들의 물 혼합물이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 톨루엔, 디메톡시에탄 (DME), 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과의 물 혼합물이다. 디메톡시에탄 및 물이 가장 바람직하다. 바람직하게는, 용매의 혼합물은 각각의 성분들을 거의 동일한 양으로 함유하며, 총 량은 바람직하게는 각각의 출발 물질 그램당 약 5 내지 약 20 mL이다. pH 약 7 내지 약 10의 인산염 완충액 또는 중탄산나트륨이 염기로서 바람직하다. 염기의 양은 넓은 범위에서 변할 수 있으며, 약 1.0 당량 내지 약 5.0 당량이 바람직하다. 약 2.0 내지 약 4.0 당량이 더욱 바람직하다. 더욱 더 바람직한 것은 인산염 완충액으로 약 8 내지 약 9의 pH로 완충된 중탄산나트륨이다. 추가의 물을 첨가할 수도 있다. 불활성 가스로 퍼지함으로써 용기를 탈기시킬 수도 있다. 이어서, 용액을 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃에서 적절한 촉매로 처리한다. 바람직한 촉매는 팔라듐 (0) 촉매와 같이 스즈끼 결합을 촉진시키는 것으로 당 기술분야에 공지된 것을 포함한다. 더욱 바람직한 것은 Pd(dppf)2Cl2또는 Pd(PPh3)4이다. 가장 바람직한 것은 Pd(dppf)2Cl2이다. 반응 속도는 사용되는 촉매의 양에 의해 영향을 받게되며, 이는 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다. 촉매의 양은 약 0.1 중량% 내지 10 중량%일 수도 있다. 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%이다. 가장 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 1.0 중량%이다. 얻어진 반응 혼합물을 탈기할 수도 있다. 용액을 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃로 가온한다. 더욱 바람직한 온도는 약 75 ℃ 내지 약 90 ℃이다. HPLC로 확인시에 출발 물질이 소모되었을 때 반응이 바람직하게 완결된 것으로 간주된다. 이어서, 동일 부피의 물 및 적절한 수 불혼화성 유기 용매로 바람직하게 처리하게 전에, 반응 온도를 바람직하게는 실온으로 낮춘다. 많은 용매들이 사용될 수도 있으나, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르 또는 헵탄, 헥산, 펜탄 및 톨루엔과 같은 탄화수소가 바람직하다. 가장 바람직한 것은 t-부틸 메틸 에테르이다. 2개의 층을 바람직하게 분리하고, 수성층을 수 불혼화성 유기 용매로 추출한다. 수성층을 바람직하게는 유기 용매로 추출하고 유기층을 바람직하게는 합한다. 유기층을 염화나트륨 수용액과 같은 염 수용액으로 세척할 수도 있다. 유기 용액을 바람직하게는 건조 및 농축시킨다. 황산나트륨 또는 황산마그네슘과 같은 건조제의 첨가 및 공비 증류를 포함한 다수의 건조 방법이 적절하다. 황산마그네슘의 첨가 이후에 여과하는 것이 바람직하다. 용매를 진공하에 제거할 수도 있고, 생성물을 바람직하게는 적절한 용매중에서 재결정화에 의해 정제할 수도 있으며, 이것의 선택은 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다.
단계 5에서, 이속사졸 계를 이성질화 염기로 개환하여 α-아릴-β-케토니트릴을 수득한다. 조 물질을 이후의 염기-촉진된 이성질화 반응에서 직접 사용할 수도 있다. 단계 4의 생성물을 바람직하게는 양성자성 용매중에 용해시킨다. 바람직한 것은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이다. 가장 바람직한 것은 메탄올이다. 용액을 바람직하게는 염기 용액으로 적가 처리한다. 알콕시드 염기가 바람직하며, 메톡시화 나트륨이 가장 바람직하다. 염기의 양은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.5 당량이다. 더욱 바람직한 것은 약 1.2 내지 약 1.4 당량이다. 염기를 바람직하게는 적합한 용매에 용해시켜 약 10 % 내지 약 50 %의 중량% 농도를 수득한다. 더욱 바람직한 것은 약 20 % 내지 약 30 %이다. 가장 바람직한 것은 메탄올 중의 약 25 % 메톡시화 나트륨 용액이다. 용액을 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃에서 교반한다. 얻어진 반응 혼합물을 바람직하게는 이 온도에서 약 1 시간 내지 약 8 시간 동안 교반한다. 더욱 바람직한 것은 약 2 내지 약 5 시간이다. HPLC로 확인시에 출발 물질이 소모되었을때 반응이 바람직하게 완결된 것으로 간주한다. 동일한 부피의 물 및 적절한 유기 용매를 첨가하여 반응을 바람직하게 억제한다. 다수의 용매가 사용될 수도 있으나, 에테르가 바람직하다. 가장 바람직한 것은 t-부틸메틸 에테르이다. 2개의 층을 바람직하게 분리하고, 수성층을 수 불혼화성 유기 용매로 추출할 수도 있다. 수성층을 냉각할 수도 있고, 바람직하게는 수성산으로 적가 처리한다. 다수의 산이 사용될 수도 있으나, 약 1 노르말 내지 약 6 노르말의 농도를 갖는 염산이 바람직하다. 용액의 pH를 탐지함으로써 산의 첨가를 바람직하게 수행한다. pH가 바람직하게는 약 5 내지 약 6 일때 첨가가 완료된다. 용액을 바람직하게는 유기 용매로 추출하고, 유기 추출물을 합한다. 유기층을 염화나트륨 수용액과 같은 염 수용액으로 세척할 수도 있다. 유기 용액을 바람직하게는 건조 및 농축한다. 황산나트륨 또는 황산마그네슘과 같은 건조제의 첨가 및 공비 증류를 포함한 다수의 건조 방법이 적절하다. 황산 마그네슘의 첨가 이후에 여과하는 것이 바람직하다. 용매를 진공하에 제거할 수도 있고 생성물을 바람직하게는 적절한 용매 중의 재결정화에 의해 정제할 수도 있으며, 이것의 선택은 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다.
본 발명은 하기 반응식 9를 참고로 하여 비제한적으로 더욱 예시화될 수도 있다.
실시예 1
4-요오도-5-메틸이속사졸 (2)
CF3CO2H (340 mL)중의 NIS (200 g, 0.888 몰, 1.0 당량)의 용액을 25 ℃에서 N2하에 5-메틸-이속사졸 (1, 70.26 g, 0.846 몰)로 적가 처리하였다. 반응 온도를 5-메틸이속사졸의 첨가 동안에 55 ℃로 유지시켰다. 얻어진 반응 혼합물을, H2O (1000 mL) 및 헵탄 (1000 mL)로 처리하기 전에, 실온에서 추가의 30 분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 헵탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (3 ×500 mL), 포화 NaHCO3(500 mL) 및 포화 NaCl (500 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물 (2, 164.2 g, 이론치 176.8 g, 92.9 %)을 황색 내지 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 실온에서 고형화되었다.
실시예 2
4-요오도-5-메틸이속사졸 (2)
CHCl3(100 mL)중의 CF3CO2Ag (11.0 g, 50 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 5-메틸이속사졸 (1, 45.15 g, 50 밀리몰)로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 25 ℃에서 N2하에 CHCl3(100 mL)중의 I2(12.7 g, 50 밀리몰, 1.0 당량)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4 시간동안 40 ∼ 45 ℃로 가온하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 CH2Cl2(2 ×50 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 물 (2 ×50 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물 (2, 10.04 g, 이론치 10.45 g, 96 %)을 농후한 오일로서 수득하였다.
실시예 3
4-브로모-5-메틸이속사졸 (3)
DMF (500 mL)중의 NBS (97.9 g, 0.55 몰, 1.1 당량)의 용액을 25 ℃에서 N2하에 5-메틸이속사졸 (1, 41.5 g, 0.5 몰)로 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2O (1000 mL) 및 헵탄 (1000 mL)로 처리하기 전에, 실온에서 추가의 24 시간동안 교반하였다. 수성층을 헵탄 (500 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (4 ×400 mL) 및 포화 NaCl 용액 (400 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물 (3, 71.4 g, 이론치 81.0 g, 88.1 %)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 4
4-브로모-2,5-디메틸아니솔 (5)
DMF (850 mL)중의 NBS (306.9 g, 1.724 몰, 1.1 당량)의 용액을 25 ℃에서 N2하에 2,5-디메틸아니솔 (4, 213.2 g, 220.9 mL, 1.567 몰)로 적가 처리하였다. 반응 온도를 2,5-디메틸아니솔의 첨가 동안에 60 ℃로 유지시켰다. 얻어진 반응 혼합물을, H2O (2000 mL) 및 헵탄 (1000 mL)로 처리하기 전에, 실온에서 추가의 1 시간동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 헵탄 (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (4 ×800 mL), 포화 NaCl 용액 (500 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물 (5, 329.8 g, 이론치 336.9 g, 97.9 %)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 5
2,5-디메틸-4-메톡시벤젠붕산 (6)
무수 THF (800 mL)중의 4-브로모-2,5-디메틸아니솔 (5, 172 g, 0.8 몰)의 용액을 -60 ∼ -65 ℃에서 N2하에 헥산중의 n-부틸 리튬 (헥산중의 2,5 M 용액, 352 mL, 0.88 몰, 1.1 당량)의 용액으로 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을, -60 ∼ -65 ℃에서 B(OiPr)3(165.44 g, 203.2 mL, 0.88 몰, 1.1 당량)으로 적가 처리하기 전에, 추가로 30 분 동안 -60 ∼ -65 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 1 시간동안 -60 ∼ -65 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응을 -60 ∼ -65 ℃에서 포화 NH4Cl 수용액 (750 mL)으로 억제하고, 얻어진 혼합물을 1 시간동안 서서히 0 ℃로 가온한 다음, 이어서 실온으로 가온하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc/THF (1:1, 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (400 mL) 및 포화 NaCl 용액 (400 mL)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔류 백색 고형물을 헵탄 (500 mL)에 현탁시키고, 얻어진 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (2 ×200 mL)으로 세척하고, 40 ∼ 45 ℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 조 생성물 (6, 116.7 g, 이론치 144.0 g, 81 %)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 6
4-메톡시-2-메틸벤젠붕산 (8)
무수 THF (400 mL)중의 4-브로모-3-메틸아니솔 (7, 92 g, 0.457 몰)의 용액을 -60 ∼ -65 ℃에서 N2하에 헥산중의 n-부틸 리튬 (헥산중의 2.5 M 용액, 201 mL, 0.503 몰, 1.1 당량)의 용액으로 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을, -60 ∼ -65 ℃에서 B(OiPr)3(94.56 g, 116 mL, 0.503 몰, 1.1 당량)으로 적가 처리하기 전에, 추가로 30 분 동안 -60 ∼ -65 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 1 시간동안 -60 ∼ -65 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응을 -60 ∼ -65 ℃에서 포화 NH4Cl 수용액 (400 mL)으로 억제하고, 얻어진 혼합물을 1 시간동안 서서히 0 ℃로 가온한 다음, 이어서 실온으로 가온하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc/THF (1:1, 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (200 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (200 mL)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔류 백색 고형물을 헵탄 (400 mL)에 현탁시키고, 얻어진 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (2 ×100 mL)으로 세척하고, 40 ∼ 45 ℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 조 생성물 (8, 57.9 g, 이론치 75.86 g, 76.3 %)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 7
(2,5-디메틸-4-메톡시)페닐-5-메틸이속사졸 (9)
DME (15 mL) 및 H2O (15 mL)중의 4-요오도-5-메틸이속사졸 (2, 4.18 g, 20 밀리몰), 2,5-디메틸-4-메톡시벤젠붕산 (6, 3.96 g, 22 밀리몰, 1.1 당량) 및 NaHCO3(5.04 g, 60 밀리몰, 3.0 당량)의 혼합물을 25 ℃에서 N2하에 Pd(dppf)2Cl2(163.2 mg, 0.2 밀리몰, 1 % 당량)으로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 3 회 탈기시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 4 시간동안 80 ∼ 85 ℃로 가온한 다음, TBME (40 mL) 및 H2O (40 mL)로 처리하기 전에 이것을 실온으로 냉각시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 TBME (2 ×30 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 H2O (2 ×20 mL) 및 포화 수성 HCl (20 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 5 ∼ 15 % EtOAc-헥산 구배 용출)에 의해 정제하여 원하는 스즈끼 결합 생성물 (9, 3.52 g, 이론치 4.34 g, 81.1 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 8
(4-메톡시-2-메틸)페닐-5-메틸이속사졸 (11)
DME (8 mL) 및 H2O (8 mL)중의 4-요오도-5-메틸이속사졸 (2, 2.09 g, 10 밀리몰), 4-메톡시-2-메틸벤젠붕산 (8, 1.826 g, 11 밀리몰, 1.1 당량) 및 NaHCO3(2.52 g, 30 밀리몰, 3.0 당량)의 혼합물을 25 ℃에서 N2하에 Pd(dppf)2Cl2(82 mg, 0.1 밀리몰, 1 % 당량)으로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 3 회 동안 탈기시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 80 ∼ 85 ℃에서 4 시간동안 가온한 다음, TMBE (40 mL) 및 H2O (40 mL)로 처리하기 전에 실온으로 냉각시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 TBME (2 ×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 ×20 mL) 및 포화 수성 NaCl (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 5∼15 % EtOAc-헥산 구배 용출)에 의해 정제하여 목적하는 스즈끼 결합 생성물 (11, 1.71 g, 이론치 2.03 g, 84.2 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 9
α-아세틸-α-(2,5-디메틸-4-메톡시)페닐아세토니트릴 (13)
MeOH (10 ml)중의 순수한 4-(2,5-디메틸-4-메톡시)페닐-5-메틸이속사졸 (9, 1.085 g, 5 밀리몰)의 용액을 실온에서 N2하에 MeONa (메탄올중 25 % w/w 용액, 1.62 g, 1.7 ml, 7.5 밀리몰, 1.5 당량)의 용액으로 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2O (20 ml) 및 TBME (20 ml)로 처리하기 전에 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 TBME (10 ml)로 추출하였다. 이어서, 수성층을 10 ∼ 15 ℃로 냉각시키고, TBME (2 × 30 ml)로 추출하기 전에 10 ∼ 15 ℃에서 4N HCl 수용액으로 pH 5 ∼ 6까지 적가 처리하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (20 ml), 포화 NaHCO3수용액 (10 ml) 및 포화 NaCl 수용액 (10 ml)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 원하는 조 생성물(13, 1.0 g, 이론치 1.085 g, 92 %)을 황색 내지 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 용액중의 케토 및 에놀 형태 (CDCl3중의 약 4 내지 7)의 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 10
α-아세틸-α-(2,5-디메틸-4-메톡시)페닐아세토니트릴 (13)
DME (175 ml) 및 H2O (175 ml)중의 4-요오도-5-메틸이속사졸 (2, 52.25 g, 0.25 몰), 2,5-디메틸-4-메톡시벤젠붕산 (6, 49.5 g, 0.275 밀리몰, 1.1 당량) 및 NaHCO3(63 g, 0.75 몰, 3.0 당량)의 혼합물을 25 ℃에서 N2하에 Pd(dppf)2Cl2(2.04 g, 2.5 밀리몰, 1 % 당량)으로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 80 ∼ 85 ℃에서 4 시간동안 가온하기 전에 3 회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 TBME (300 ml) 및 H2O (300 mL)로 처리하기 전에 실온으로 냉각시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 TBME (200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 × 150 ml) 및 포화 수성 NaCl (150ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 갈색 조 오일을 이후의 염기-촉진된 이성질화 반응에서 직접 사용하였다. 스즈끼 결합 반응으로부터 수득된 조 갈색 오일을 MeOH (300 ml)중에 용해시키고, 실온에서 N2하에 MeONa (메탄올중 25 % w/w 용액, 70.2 g, 74 mL, 0.325 몰, 1.3 당량)용액으로 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2O (300 mL) 및 TBME (300 mL)로 처리하기 전에 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 TBME (100 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성층을 10∼15 ℃로 냉각시키고, TBME (2 ×300 mL)로 추출하기 전에 10∼15 ℃에서 pH 5∼6 까지 4 N HCl 수용액 (88 mL, 0.35 몰, 1.4 당량)으로 적가 처리하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 ×150 mL), 포화 NaHCO3수용액 (100 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 목적하는 조 생성물 (13, 44.6 g, 이론치 54.25 g, 2 단계에 대해 82.2 %)을 황색 내지 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 11
α-아세틸-α-(4-메톡시-2-메틸)페닐아세토니트릴 (14)
MeOH (20 mL)중의 순수한 4-(4-메톡시-2-메틸)페닐-5-메틸이속사졸 (11, 2.03 g, 10 밀리몰)의 용액을 실온에서 N2하에 MeONa (메탄올중의 25 % w/w 용액, 3.24 g, 3.4 mL, 15 밀리몰, 1.5 당량)의 용액으로 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2O (40 mL) 및 TBME (40 mL)로 처리하기 전에 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 TBME (20 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성층을 10∼15 ℃로 냉각시키고, TBME (2 ×50 mL)로 추출하기 전에 10∼15 ℃에서 pH 5∼6 까지 4 N HCl 수용액으로 적가 처리하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (30 mL), 포화 NaHCO3수용액 (20 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 목적하는 조 생성물 (14, 1.91 g, 이론치 2.03 g, 94.1 %)을 황색 내지 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 용액중에서 케토 및 에놀 형태 (CDCl3중의 약 5 내지 1)의 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 12
α-아세틸-α-(4-메톡시-2-메틸)페닐아세토니트릴 (14)
DME (140 mL) 및 H2O (140 mL)중의 4-요오도-5-메틸이속사졸 (2, 41.8 g, 0.2 몰), 4-메톡시-2-메틸벤젠붕산 (8, 36.52 g, 0.22 밀리몰, 1.1 당량) 및 NaHCO3(50.4 g, 0.6 몰, 3.0 당량)의 혼합물을 25 ℃에서 N2하에 Pd(dppf)2Cl2(1.633 g, 2.0 밀리몰, 1 % 당량)으로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 4 시간동안 80∼85 ℃로 가온하기 전에 3 회 동안 탈기시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 TMBE (250 mL) 및 H2O (250 mL)로 처리하기 전에 실온으로 냉각시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 TBME (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 ×100 mL) 및 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 갈색 조 오일을 이후의 염기-촉진 이성질화 반응에서 직접 사용하였다. 스즈끼 결합 반응으로부터 수득된 갈색 조 오일을 MeOH (250 mL)에 용해시키고, 실온에서 N2하에 MeONa (메탄올중 25 % w/w 용액, 56.16 g, 59 mL, 0.26 몰, 1.3 당량)의 용액으로 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2O (250 mL) 및 TBME(250 mL)로 처리하기 전에 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 TBME(100 mL)로 추출하였다. 수성층을 10∼15 ℃로 냉각시키고, TBME (2 ×250 mL)로 추출하기 전에 10∼15 ℃에서 pH 5∼6 까지 4 N HCl 수용액 (70 mL, 0.28 몰, 1.4 당량)으로 적가 처리하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (150 mL), 포화 NaHCO3수용액 (100 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 목적하는 조 생성물 (14, 33.3 g, 이론치 40.6 g, 2 단계에 대해 82 %)을 황색 내지 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 이후의 반응을 수행하기에 충분히 순수한 것으로 밝혀졌다.
HPLC 조건 (MF002DE)
컬럼: 25 cm ×4.6 mm id. Ultracarb (울트라카르브) 5 C8 (페노메넥스 (Phenomenex))
이동상: A: HPLC 등급 수중의 0.1 % 트리플루오로아세트산
B: HPLC 등급 아세토니트릴중의 0.1 % 트리플루오로아세트산
구배: t=0 분, 60 % A 40 % B
t=5 분, 60 % A 40 % B
t=10 분, 60 % A 40 % B
t=15 분, 55 % A 45 % B
t=20 분, 50 % A 50 % B
t=25 분, 0% A 100 % B
t=30 분, 0 % A 100 % B
유량: 1.0 mL/분
주입 용량: 5 마이크로리터
마침 시간 (Stop Time): 30 분
사후 시간 (Post Time): 5 분
오븐 온도: 주변온도
검출: UV (220 nm)
시료 조제: 25 mg의 시료 (건조 고형물 중량)를 적절한 용매에 용해시키고, 농도를 약 1mg/ml로 조절한다. 시료 농도를 조절하여 적절한 정량화를 이룰 수 있다.

Claims (16)

  1. (1) 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키고;
    (2) 화학식 III의 화합물을 강염기와 접촉시킨 다음, 알킬보레이트를 첨가하여 화학식 IV의 화합물을 형성하고;
    (3) 화학식 IV의 화합물을 촉매 및 약염기의 존재하에 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하고;
    (4) 화학식 VI의 화합물을 이성질화 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 제조 방법.
    〈화학식 I〉
    〈화학식 II〉
    〈화학식 III〉
    〈화학식 IV〉
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VI〉
    상기 식들에서,
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
    R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R1e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
    R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    X는 할로겐화제로부터 유래된 할로겐이며,
    Y는 제2의 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, r은 0 내지 3의 정수이고;
    X는 브롬이고;
    Y는 요오드이고;
    R1은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 메틸 및 메톡시로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 메틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 1에서, 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드이고; X는 브롬이며;
    단계 2에서, 알킬보레이트는 트리메틸보레이트, 트리에틸보레이트, 트리프로필보레이트, 트리이소프로필보레이트, 트리부틸보레이트, 트리이소부틸보레이트, 트리-sec-부틸보레이트, 및 트리-t-부틸보레이트로 구성된 군에서 선택되며; 강염기는 이소부틸리튬, n-헥실리튬, n-옥틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 및 트리페닐메틸리튬으로 구성된 군에서 선택되고;
    단계 3에서, 약염기는 pH 약 7 내지 약 10의 인산염 완충액 또는 중탄산나트륨이고; Y는 요오드이고; 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드이고;
    단계 4에서, 이성질화 염기는 메톡시화 리튬, 메톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 에톡시화 리튬, 에톡시화 나트륨, 에톡시화 칼륨, t-부톡시화 리튬, t-부톡시화 나트륨, 및 t-부톡시화 칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    단계 1에서 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드이고;
    단계 2에서 알킬보레이트는 트리이소프로필보레이트이고, 강염기는 n-부틸리튬이며; 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)클로라이드이고, 약염기는 중탄산나트륨이고,
    단계 4에서 이성질화 염기는 메톡시화 나트륨인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식
    의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 화학식 VII의 화합물을 제2의 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득함으로써 제조되는 방법.
    〈화학식 VII〉
  7. 하기 화학식 VII의 화합물을 유기산 중에서 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 형성 방법.
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VII〉
    상기 식들에서,
    Y는 할로겐이고;
    R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2a은 독립적으로 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
    R2e은 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, R2은 메틸이고, 할로겐화제는 N-요오도숙신이미드이고, 유기산은 트리플루오로아세트산인 방법.
  9. (1) 하기 화학식 IV의 화합물을 촉매 및 약염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
    (2) 화학식 VI의 화합물을 이성질화 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
    〈화학식 I〉
    〈화학식 IV〉
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VI〉
    상기 식에서,
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
    R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R1e은 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
    R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    Y는 할로겐이다.
  10. 제9항에 있어서,
    r은 0 내지 3의 정수이고;
    Y는 요오드이고;
    R1은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 메틸 및 메톡시로 구성된 군에서 선택되고;
    R2은 메틸인 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    단계 1에서, 약염기는 pH 약 7 내지 약 10의 인산염 완충액 또는 중탄산나트륨이고; 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드이며;
    단계 2에서, 이성질화 염기는 메톡시화 리튬, 메톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 에톡시화 리튬, 에톡시화 나트륨, 에톡시화 칼륨, t-부톡시화 리튬, t-부톡시화 나트륨, 및 t-부톡시화 칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 약염기는 중탄산나트륨이고, 촉매는 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드이고, 이성질화 염기는 메톡시화 나트륨인 방법.
  13. 하기 화학식 IV의 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드, 중탄산나트륨 및 적절한 용매의 존재하에서 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 제조 방법.
    〈화학식 IV〉
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VI〉
    상기 식에서,
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
    R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R1e은 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
    R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  14. 제13항에 있어서,
    R2는 메틸이고;
    적절한 용매는 t-부틸 메틸 에테르이며;
    화학식 IV의 화합물이 화학식
    의 화합물인 방법.
  15. 하기 화학식 VI의 화합물.
    〈화학식 VI〉
    상기 식에서,
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
    R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R1e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
    R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  16. 하기 화학식 I의 화합물.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, -NR1cR1d, -OR1e, 및 -SR1e로 구성된 군에서 선택되고;
    R1c및 R1d은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C12시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1c및 R1d은 함께 결합하여, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 구성된 군에서 선택되고 각각 임의로 1 내지 3개의 C1∼C4알킬기로 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R1e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2은 H, C2∼C4알케닐, C2∼C4알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C10시클로알킬알킬, C1∼C4히드록시알킬, C1∼C4할로알킬, 및 0∼5개의 R2a로 치환된 C1∼C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2a은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C12시클로알킬알킬, 할로, CN, C1∼C4할로알킬, -OR2e, 및 -SR2e로 구성된 군에서 선택되며;
    R2e은 독립적으로 각각의 경우에 H, C1∼C10알킬, C3∼C6시클로알킬, 및 C4∼C6시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된다.
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