SK14432000A3

SK14432000A3 - Spsob konvergentnej syntzy alfa-aryl-beta-ketonitrilov

Info

Publication number: SK14432000A3
Application number: SK1443-2000A
Authority: SK
Inventors: Jicheng Zhou; Lynette May Oh; Philip Ma
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2001-09-11
Also published as: US6107508A; CA2326846A1; HUP0101798A2; PT1066250E; CA2326846C; KR20010042401A; DE69923958T2; NO20004956L; WO1999051568A3; CN1296473A; EP1066250B1; BR9909427A; DK1066250T3; EP1066250A2; EA200001017A1; PL343610A1; NO20004956D0; JP2002510670A; AU3213599A; ES2235472T3

Description

Spôsob konvergentnej syntézy alfa-aryl-beta-ketonitri lov

Oblasť techniky

Tento vynález sa oe-aryl - p-ketón i tri lov. izoxazolov, pôsobením enolátov poskytuje týka všeobecných a konvergentných syntéz Izomérizácia 3-nenasýtených-4-arylbázy, nasledovaná okyslením získaných v názve uvedené ot-aryl -p-ketón i tri ly.

3- nenasýtené-4-arylizoxazoly boli pripravené krížovou kupiováciou reakciou medzi 4-jód-5-substituovaným izoxazolom alebo

4- bróm-5-substituovaným izoxazolom a arylboritými kyselinami pri vplyve vhodného katalyzátora. ot-Aryl-p-ketoni tri ly podľa predloženého vynálezu slúžia ako syntetické medziprodukty pri príprave mnohých biologicky dôležitých molekúl, ako sú receptoroví antagonisti faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF).

Doterajší stav techniky oe-Aryl-p-ketoni tri ly sú dôležitými stavebnými blokmi pri konštrukcii zložitých systémov, vrátane prírodných produktov a biologicky dôležitých molekúl. Všeobecne sa pripravujú z kondenzácie ce-arylacetoni tr i 1 ov s príslušnými alkylkarboxylátmi v prítomnosti bázy, ako je etoxid sodný (Schéma 1) (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3763: J. Med. Chem. 1991, 34, 1721). Avšak oe-aryl acetón i tri ly, ktoré sú obvykle pripravené kyanáciou príslušných benzylhalogénidov, nie sú ľahko dostupné vzhľadom na substitučný model na príslušnom aromatickom kruhu.

Schéma 1

MCN CM = Na alebo K) Ar^X -1) RCO₂R'. báza

2) H*

R

Ar • · · · · · • · • ··· • · ·· · · • ··· · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ···

3-Nesubstituované izoxazoly môžu byt štiepené bázami íAdvances in Heterocyclic Chemistry, 1979, 25, 147; Tandem Organic Reactions, 1992, 288; Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2027; J. Org. Chem. 1996, 61, 5435). Claisen dokladá, že spracovanie 5-fenylizoxazolu s etoxidom sodným v absolútnom etanole alebo s yodným hydroxidom sodným pri teplote miestnosti poskytne, po okyslení, omega-kyanoacetofenón (Ber. 1891, 130). Izoxazol sám o sebe je štiepený na sodnú soľ kyanoacetaldehydu ÍBer. 1903, 36, 3664). Izomerizácia 3-nesubstituovaných izoxazolov na «-kyanokarbonylové zlúčeniny pri pôsobení báz nastáva ľahšie pri teplote miestnosti (Schéma 2).

Schéma 2 ,R \'

R'

1) Báza

2) H*

a substráte) a že jednostupňovému E2 (Gazz. Chim. Ital. 491; Gazz. Chim

Kinetické štúdie izomerizácie 3-nesubstituovaných izoxazolov stanovili, že reakcia je druhého stupňa (prvého stupňa je v báze mechanizmus reakcie patri skôr k súčinnému typu ako dvojstupňovému ElcB typu (Schéma 3) 1960, 90, 356; Chim. Ind. (Milan), 1966, 48,

Ital. 1967, 97, 185). Účinná izolácia ct-kyanoketónu však závisí od stability tejto zlúčeniny, ktorá je často nestabilná a ľahko tvorí diméry a/alebo polymerizuje (Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 543; Ger. Offen. 1 623 170; Chem. Abstr. 1978, 88. 62159).

Schéma 3

N

R* ·· ···· ·· • · · · · | ··· · ···· · 4 • · · · · ··· I e * * * * · · · • ·· ·· ··· ·· vynálezu slúžia ako mnohých biologicky receptora faktora e-Aryl-p-ketonitrily podľa predloženého syntetické medziprodukty pri príprave dôležitých molekúl, ako antagonisti uvoľňujúceho kortlkotropín (CRF). Predložený vynález popisuje spôsob prípravy 3-nesubstituovaných 4-arylizoxazolov a ich použitie pri príprave or-aryl-p-ketonitri lov. Aj keď sú dostupné postupy prípravy niektorých substituovaných izoxazolov, selektívne metódy s vysokými výťažkami, -ktoré produkujú čisté surové medziprodukty na prípravu 3-nesubstituovaných

4-arylizoxazolov, nie sú v stave techniky známe.

Predložený vynález popisuje konvergentnú prípravu substituovaných cr-aryl-p-ketoni tri lov všeobecného vzorca (I)

Postup zahrnuje reakciu substituovaného izoxazolu s halogénizačným činidlom za získania halogénizoxazolu (Schéma 4).

Schéma 4

X = Br. I

V literatúre sa popisuje syntéza 4-jód-5-metylizoxazolu jodáciou 5-metylizoxazolu s Iz v prítomnosti oxidačného činidla, ako je koncentrovaná kyselina dusičná, ale tá poskytuje nízku konverziu pri popísaných optlmalizovaných podmienkach. Predložený vynález popisuje účinnú syntézu 4-jód-5-metylizoxazolu spracovaním komerčne dostupného 5-metylizoxazolu s NIS v silne kyslom organickom prostredí, ako je kyselina trifluóroctová.

• · ·· · · · · · · • · · · · · · ··· · · ··· · · • ··· · · · · • · ·« ·· ktorá rezultuje v neočakávanom výťažku a čistote, ktorá je rozhodujúca pre komerčné liečivé prípravky.

Predložený vynález tiež popisuje účinnú a rádioselektívne aromatickú bromačnú metódu na vysokoefektívnu produkciu brómovaných aromatických zlúčenín. Fenylová skupina, obsahujúca funkčnosť darujúci elektrón v aromatickom kruhu,

N-brómsukcínimidom, nasleduje reakcia lltnej soli alkylborátom in situ za vzniku fenylborátu po kyslej (Schéma 5). Tento medziprodukt je kuplovaný reaguje s produktu s hydrolýze pr i amo s halogénizoxazolom za získania prekurzora izomerizácie (Schéma 6).

Schéma 5

—ŕR

NBS

báza

-ŕR

~ŕR

1) B(OR-)3

2) H*

Schéma 6

(0H)_z

-ŕR¹

Pd (kat.) báza

Br alebo I

Napokon je popísaný veľmi účinný protokol izomerizácie 4-arylsubstituovaných izoxazolov na príslušné ot-aryl-p-ketonitri ly pri pôsobení bázy, ako je metoxid sodný (Schéma 7). Vďaka efektívnosti predchádzajúcej reakcie môže byť surový krížovo kuplovaný produkt použitý na realizáciu tejto izomérizačnej reakcie urýchľovanej bázou, za poskytnutia príslušných oe-aryl-p-ketoni tri lov priamo, s výnimočnou čistotou, ktorá je veľkoobjemových prípravách liečivých substanci í.

Schéma 7

1) báza

2) H*

• · ·· ···

Normálne podaná predbežná prihláška US 08/899 242, podaná

7/23/97, popisovala deriváty 2,4,7,8-tetrasubstituovaných pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazínov a ich použitie pri liečení ··· abnormalít spojených s CRF bola vyvinutá konvergentná, Táto všeobecná syntetická veľkoobjemovej syntéze tejto

Zlepšením syntézy štruktúry jadra a teda oveľa účinnejšia, syntéza, metóda bola úspešne použitá vo dôležitej triedy receptorových antagonistov faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF).

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka všeobecne postupov konverzie ec-aryl-p-ketoni tri lov na pyrazolol 1,5-a] -1,3, 5-triazínové deriváty s cieľom prípravy zlúčenín, a ich medziproduktov, ktoré sú vhodnými antagonistami kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) receptora. Tieto zlúčeniny môžu byt použité na liečenie abnormalít vztiahnutých na (CRF), ako je depresia a úzkosť. Týmto vynálezom je poskytnutý spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), ( III) , (IV) , ( V) a ( VI) :

(I) (III)

B(OH)₂ fS(R¹)_r (IV) • ·

·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· · (V) kde

(VI) r je celé čislo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybraný v každom výskyte zo skupiny zloženej z:

H, Ci-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR¹® a -SR¹®;

R^1<= a R^ld sú nezávisle vybrané v každom výskyte zo skupiny zloženej zH, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R^lc a R^ld dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej zpiperidínu, pyrolidínu, piperazínu, N-metylpiperazínu, morfolinu a tiomorfolinu, každý heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 alkylskupinámi;

R^le je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej zH, Ci-Cjo alkylu

C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu:

t,

R² je vybraný 20 skupiny zloženej z s

H, C3-C4 alkenylu, C3-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hy.droxyalkylu, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a, kde

R^2a je nezávisle vybraný skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, alkinylu, C3-C6 cykloalkylalkylu, halogénalkylu, -0R^2e v každom mieste výskytu zo

C3-C10 alkenylu, Cz-Cio cykloalkylu, C4-C13 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®;

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

uvedený postup zahrnuje kroky:

(1) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (II):

(II)

R² s vhodným halogénizačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (III);

(2) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (III) s alkylborátom v prítomnosti silnej bázy za získania zlúčeniny vzorca (IV) po kyslej hydrolýze;

(3) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (IV) so zlúčeninou vzorca (V) v prítomnosti katalyzátora a vhodnej slabej bázy za získania zlúčeniny vzorca (VI); a ·· • · · • · • · • · (4) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (VI) s izomerizačnou bázou zazÍskanía zlúčeniny vzorca (Ί), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

·· ··· • · · • ·· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · · ···

Podrobný popis vynálezu

V prvej realizácii poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I)s

(I) alebo ich formy farmaceutický prijateľnej soli;

kde r je celé číslo od O do 4:

R¹ je nezávisle vybraný v každom výskyte zo skupiny zloženej z^:

H, Ci-Cio alkylu, C2*Cio alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR¹®R^ld, -OR¹® a -SR¹®;

R¹® a R¹*¹ sú nezávisle vybrané v každom výskyte zo skupiny zloženej si

H, Ci-Cto alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C.4-C12 cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R¹® a R-¹*¹ dokopy heterocykl ický kruh vybraný zo skupiny zloženej z:

piperidínu, piperazinu, pyrolidínu, ttorfolínu piperazínu, N-metyla tiomorfolínu, každý • · heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 a1kylskúpínami;

R¹® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, Ci-Cio alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybraný zo skupiny zloženej z:

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3Ce cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyal kyl u, Cj-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a, kde

R2a je nezávisle vybraný skupiny zloženej z:

H, Ci-Cto alkylu, alkinylu, C3-C6 cykloalkylalkylu, halogénalkylu, -OR²® v každom mieste výskytu zo

C2-C10 alkenylu, C2-C10 cykloalkylu, C4-C12 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®; a

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C0 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

uvedený postup zahrnuje kroky:

(1) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (II):

(II)

I -ŕ(R')r s halogénizačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (III);

(III) kde X je halogén odvodený od halogén i začné ho činidla • · ··· ·· ···· • · • · · • · • · • · (2) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (III) so silnou bázou, po ktorom nasleduje 'pridanie alkyl bor átu za vzniku zlúčeniny vzorca ( IV):

• · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·

(IV) (3) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (IV) so zlúčeninou vzorca (V)^:

Y kde Y je druhý halogén:

v prítomnosti katalyzátora a slabej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (VI):

(VI) (4) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (VI) s izomérizačnou bázou za získania zlúčeniny vzorca (I), alebo jej formy farmaceutický prijateľnej soli.

Vo výhodnej realizácii r je celé číslo od 0 do 3: X je bróm: Y je jód: R¹ je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z vodíka, metylu a metoxyskupiny; a R² je metyl.

V inej výhodnej realizácii v kroku 1 je halogénizačným činidlom N-brómsukcínimid a X je bróm:

»· ·· ·· ···· • · · · _ _ ··· · ···· · · • ··· · ··· · • · · · · · · ·· ·· ··· sa v kroku 2 je alkylborát vybraný zo skupiny zloženej z:

trimetylboráLu, trietylborátu, tripropylborátu, triizopropylborátu, tributylborátu, triizobuty)borátu, tri-sek.butylborátu, a tri-terc.butylborátu;

silná báza je vybraná zo skupiny zloženej z^: izobutyl11tia, n-hexyl11tia, n-oktyl1 itia, n-butyl1 ítia, s-butyl11tia, t-butyl11tia, fenyllítia a trifenylmetyl1itia:

v kroku 3 je slabou bázou fosfátový pufer majúci pH asi 7 až asi 10 alebo hydrogenuhličitan sodný;

Y je jód;

katalyzátorom je tetrakis(trifenylfosfín)paládium (O) [1,1’-bisídifenylfosfino)ferocén]paládium (II) chlorid: a alebo v kroku 4 je izomérizačná báza vybraná zo skupiny zloženej z:

metoxidu lítneho, etoxidu lítneho, terc.butox i du a terc.butoxidu draselného.

metoxidu sodného, metoxidu draselného, etoxidu sodného, etoxidu draselného, lítneho, terc.butoxidu sodného,

V ešte výhodnejšej realizácii N-brómsukcínimid, alkylborátom je bázou je n-butyl1itium, fosf ino)ferocénlpaládium hydrogenuhli ó i tan sodný, je halogénizadným činidlom tri izopropylborát, si Inou katalyzátorom je [1,1*-bis(difenyl(II) chlorid, slabou bázou je izomérizačnou bázou je metoxid sodný a

(I) ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · • · ·· · • ·· ·· · • ··· • · · · • · · ··· ·· alebo jej forma farmaceutický prijateľnej soli.

V,

V inej výhodnej realizácii je zlúčenina vzorca (V) pripravená uvedením do kontaktu zlúčeniny vzorca (VII) *

(VII) s druhým halogénizačným činidlom za získania zlúčeniny vzorca (V) .

V druhej realizácii popisuje predložený prípravy zlúčeniny vzorca (V):

vynález spôsob

(V)

R²

Y je halogén:

R² je vybraný zo skupiny zloženej z =

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkýlu, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného O až 5 R^2a, kde

R^2a je nezávisle vybraný zo skupiny zloženej z·

H, C1-C10	alkylu,	C2-C10 alkenylu,	C2-C10
alkinylu,	C3-C6	cykloalkylu.	C4-C12
cykloalkylalkylu,	halogénu, CN,	Ci-C4
halogénalkylu, -OR²®	a -SR²®: a
je vybraný zo	skupiny	zloženej z^:
H, C1-C10	alkylu.	C₃-Ce cykloalkylu	a C4-C6

cykloalkylalkylu:

posLup zahrnuje uvedenie do kontaktu zlúdeniny vzorca (VII):

·· ·· ···· ·· ··· : ::.. ::

• · · · · • · ...

·· ... ·.

• ··

N—Q (VII) s halogénizadným činidlom v organickej kyseline za vzniku zlúčeniny vzorca (V).

Vo výhodnej realizácii R² je metyl, halogénizadným činidlom je N-jódsukcinimid a organickou kyselinou je tri fluóroctová kyselina.

V tretej realizácii popisuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I):

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde r je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybraný v každom výskyte zo skupiny zloženej zH, Ct-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^leR^ld, -OR¹® a -SR¹®;

R¹® a R^ld sú nezávisle vybrané v každom výskyte zo skupiny zloženej zH, Cj-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

·· ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· alternatívne tvorí R^le a R¹*¹ dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej z:

··· • · • · ·· • · a • · • · · • · ·· · piperidínu, pyrolidínu, piperazinu, N-metylpiperazínu, morfolínu a t ioiporfol í nu, každý heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 a1kylskúpinami;

R^le je vybraný zo skupiny zloženej z^:

H, Cj-Cio alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu:

R² je vybraný zo skupiny zloženej z·'

H, C2-C4 alkenylu, Cz-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyal kyl u, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a, _Rza j e nezáv i s1e vybraný skupiny zloženej z:

C2“Cto alkenylu, Cz-Cto cykloalkylu, C4-C12 halogénu, CN, C1-C4 a -SR^2e; a

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

a postup zahrnuje kroky:

(1) uvedenie do kontaktu zlúSeniny vzorca (IV):

B(OH)₂

Ítt(r’), (IV) ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · ···· · ·

··· ·· ·· ··· ·· · so zlúčeninou vzorca (V):

(V) kde Y je halogén:

v prítomnosti katalyzátora a slabej bázy' za získania zlúčeniny vzorca (VI) :

n-ÍR’lr (VI) (2) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (VI) s izomérizačnou bázou za získania zlúčeniny vzorca (I), alebo jej formy farmaceutický prijateľnej soli.

Vo výhodnej realizácii r je celé číslo od O do 3, Y je jód, R¹ je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z vodíka, metylu a metoxyskupiny a R² je metyl.

V inej výhodnej realizácii, v kroku 1 je slabou bázou hydrogénuhličitan sodný alebo fosfátový pufer s pH asi 7 až asi 10:

katalyzátorom je tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0) alebo [1,1 * -bis(difenylfosfino)ferocénlpaládium (II) chlorid a v kroku skupiny zloženej z:

sodného, metoxidu draselného, sodného, etoxidu draselného, terc.butoxidu sodného je izomérizačná báza vybraná zo metoxidu lítneho, metoxidu etoxidu lítneho, etoxidu terc.butoxidu lítneho, a terc.butoxidu draselného.

Vo výhodnejšej realizácii je slabou bázou hydrogénuhl iči tan • · · · · · · I • · · · ··· · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··· sodný, katalyzátorom je [1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]paládium (II) chlorid a izomérizadnou bázou je metoxid sodný.

V štvrtej realizácii poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (VI):

(VI) alebo jej formy farmaceutický prijateľnej soli, kde r je celé číslo od 0 do 4i

R¹ je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z^:

H, Ci-Cio alkylu, C3-C10 alkenylu, C3-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR¹® a -SR¹®:

R^lc a R^ld sú nezávisle vybrané v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, Cz^-Cio alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R^lc a R^ld dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej zpiperidínu, pyrolidínu, piperazínu, morfolínu piperazínu, N-metyla tiomorfolInu, každý heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 alkylskupinámi;

• ·· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • ··· · · ··· · · · ··· ·· ·*> *^**· * * · · ·

R¹® je vybraný 20 skupiny zloženej z'·

H, C1-C10 alkylu'^-, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybraný zo skupiny zloženej z'·

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, Cj-C4 hydroxyalkylu, C|-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného O až 5 R²»,

R^2a je nezávisle vybraný skupiny zloženej z^:

H, C1-C10 alkylu, alkinylu, C3-C6 cykloalkylalkylu, halogénalkylu, -OR²® v každom mieste výskytu zo

C2-C10 alkenylu, C3-C10 cykloalkylu, C4-CÍ3 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®; a

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloa1kylalkylu;

postup zahrnuje uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (IV):

(IV) so zlúčeninou vzorca (V) ^:

I v prítomnosti [1,1*-bisídifenylfosfino)ferocén]paládium (II) chloridu, hydrogénuhličitanu sodného a vhodného rozpúšťadla za získania zlúčeniny vzorca (VI).

·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · ···· · ·

Vo výhodnej realizácii R² je metyl, vhodným rozpúšťadlom je terc.butyl-metyléter a zlúčeninou vzorca (IV) je:

··· ·· ·· ··· ·· ·

(IV)

V piatej realizácii popisuje predložený vynález zlúčeninu vzorca (VI):

ri-(R’), (VI) kde je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z=

H, Ci-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C3-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^leR^ld, -OR¹® a -SR¹®;

R¹*³ a R^ld sú nezávisle vybrané v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C10 alkenylu, Cz-Cio alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C13 cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R^lc a R^ld dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej z*· piperidinu, piperazínu, pyrolidínu, morfolinu piperazínu, N-metyla tiomorfolinu, každý • · · ······ «· · ··· ··· ···· ···· · · Μ· · · · ·· ·«· · ··· · · • · · ·· · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ··· heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 a1kýlskúpinami;

R¹® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z^:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu:

R² je vybraný zo skupiny zloženej z:

H, C3-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a,

R^2a je nezávisle vybraný skupiny zloženej zH, C1-C10 alkylu, alkinylu, C3-C6 cykloalkylalkylu, halogénalkylu, -OR²® v každom mieste výskytu zo

C2-C10 alkenylu, C2-C10 cykloalkylu, C4-C12 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®; a

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej zH, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu.

V šiestej vzorca ( I):

realizácii popisuje predložený vynález zlúčeninu kde je celé číslo od O do 4:

(I)

	20	• ··· • · · · ·	• e ··· · · ·· ··· ·· ·
je nezávisle vybraný v	l každom	mieste výskytu	zo skupiny
zloženej s-
H, C1-C10 alkylu.	C2“ClO	alkenylu, C2-C10	alkinylu,
C3-Ce cykloalkylu.	C4Ct2	cykloalkylalkylu,	-NR^leR^ld,

-OR¹® a -SR¹®;

R^lc a R^ld sú nezávisle	vybrané v	každom mieste výskytu zo
skupiny zloženej z:
H, Ct-Cio	alkylu,	C2-C10 alkenylu,	C2-C10
alkinylu,	C3-C6	cykloalkylu a	C4-C12

cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R^lc a R^ld dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej z:

piperidínu, pyrolidinu, piperazínu, N-metylpiperazínu, morfolínu a tiomorfolínu, každý heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 alkylskupinami;

R¹® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybraný zo skupiny zloženej z^:

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a,

R2a j_e nezávisle vybraný skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, alkinylu, C3-C6 v každom mieste výskytu zo

C2-C10 alkenylu, C2-C10 cykloalkylu. C4-C12 cykloalkylalkylu halogénu.

CN. C1-C4 ·· ···«·· ·· • · · · · · · • · » · ···· · · ·· ··· ·· ·· · halogónalkylu, -OR²® a -SR²®» a

X»

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z·

H, Ci-Cto alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu.

Def inlcie

Reakcie nárokovaných metód syntéz sa uskutočňujú vo vhodných rozpúšťadlách, ktoré odborník zo stavu techniky ľahko vyberie z organických syntéz, pričom uvedeným vhodným rozpúšťadlom je obvykle akékoľvek rozpúšťadlo, ktoré je v podstate nereaktívne s východiskovými materiálmi (reaktantmi), medziproduktmi alebo produktmi pri teplotách, pri ktorých reakcie prebiehajú, napr. teplotách, ktoré môžu ležať v rozmedzí od teploty mrznutia rozpúšťadla do teploty varu rozpúšťadla. Uvedená reakcia môže prebiehať v rozpúšťadle alebo zmesi viac ako jedného rozpúšťadla. V závislosti od konkrétneho reakčného kroku môžu byť vybrané vhodné rozpúšťadlá pre konkrétny reakčný krok.

Nasledujúce termíny a skratky, ktoré sa tu používajú, sú definované takto. Skratka THF¹*, ako sa tu používa, znamená tetrahydrofurán. DMF, ako sa tu používa, znamená N, N-dimetylformamid, TBME”, ako sa tu používa, znamená terc.butyl-metyléter, “HPLC, ako sa tu používa, znamená vysokovýkonná kvapalinová chromatografia.

brómdich1órmetán, brómch1órmetán, tetrachlóretylén,

Vhodné halogén i zované činidlá zahrnujú*· tetrachlórmetán, dibrómchlórmetán, bromoform, chloroform, dibrómmetán, butylchlorid, dichlórmetán, trichlóretylén, 1,1,1 - trichlóretán, 1,1,2-trichlóretán, 1, 1-dichlóretán, 2-chlórpropán, hexafluórbenzén, 1,2,4-trichlórbenzén, o-dichlórbenzén, chlórbenzén, fluórbenzén, fluórtrichlórmetán, chlórtri fluórmetán, brómtri fluórmetán, tetraf luórmetán, d i chlór f luórmetán, chlórdi f luórmetán, trifluórmetán, 1,2-dichlórtetrafluóretán a hexafluóretán.

• m ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · ··· · · ·· ·· · ·· ···

Vhodné éterové rozpúšťadlá zahrnujú: dimetoxymetán, tetrahydrofurán, 1,3-dioxán, 1,4-dioxán, furán, dietyléter, etylénglykoldimetyléter, etylénglykoldietyléter, dietylénglykol di metyl éter , dietylénglykoldietyléter, . trietylénglykoldimetyléter, anizol, alebo terc.butylmetyléter.

Vhodné protické rozpúšťadlá môžu zahrnovať, napríklad a bez obmedzenia: vodu, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluóretanol, 2,2,2-tri fluóretanol, etylénglykol, 1-propanol, 2-propanol,

1- butanol, 2-butanol, i-butylalkohol,

2- etoxyetanol, dietylénglykol, 1-, 2-, alebo terc.pentylalkohol, dietyléncyklohexanol,

2- metoxyetanol, terc.butylalkohol,

3- pentanol, neo-pentylalkohol, glykolmonomety1éter, dietylénglykolmonoetyléter, benzylalkohol, fenol, alebo glycerol.

Vhodné aprotické rozpúšťadlá môžu obsahovať, príkladne a bez obmedzenia: tetrahydrofurán (THF), dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMAC), 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)pyrimidinón (DMPU), 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón (DMI), Nmetylpyrolidinón (NMP), formamid, N-metylacetamid, Nmetylformámid, acetonitril, dimetylsulfoxid, propionitri 1, etylformiát, metylacetát, hexachlóracetón, acetón, sulfónan, N,N-dimetylpropiónamid.

etylmetylketón, tetrámety1močov i nu, hexamety1fosforam i d.

etylacetát, nitrometán, ni trobenzén, alebo

Vhodné uhľovodíkové rozpúšťadlá zahrnujú: benzén, cyklohexán, pentán, hexán, toluén, cykloheptán, metyl cyklohexán, heptán, etylbenzén, m-, o- alebo p-xylén, oktán, indán, nonán, alebo naftalén.

Ako sa tu používa výraz s vodou nemiešateľné organické rozpúšťadlá” znamená, že sú z tých rozpúšťadiel známych zo stavu techniky organických syntéz vhodných na vodné spracovanie, ktoré sú nemiešateľné s vodou a schopné rozpustenia organických zložiek. Príklady zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, chlórované

• ·	• ·		• 9 9 9		• 1
é ·	•	•	9	•		•	•
9 ···	9	9	999	9		9
• · 9	• ·	•	9	• 9		•
• · · ·	• ·		99 9		99

uhľovodíky, éter a uhľovodíkové rozpúšťadlá.

t

Ako sa tu používa, výraz vodné kyseliny znamená, ale bez obmedzenia na ne, chlorovodíkovú kyselinu, bromovodikovú kyselinu, sírovú kyselinu, dusičnú kyselinu, fosforečnú kyselinu, hydrogensiran lítny, draselný a sodný, a chlorid amónny.

Ako sa tu používa, výraz organická kyselina znamená, ale bez obmedzenia na ne, kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú, kyselinu butánovú, kyselinu metánsulfónovú, p-toluénsulfónovú kyselinu, tri fluórsulfónovú kyselinu, benzénsulfónovú kyselinu, tri fluóroetovú kyselinu, kyselinu, kyselinu maslovú, 2-butínovú kyselinu, pentánovú kyselinu, hexánovú kyselinu, propiolovú vinyloctovú heptánovú kyse1 i nu, kyselinu, kyse1 i nu.

oktánovú kyselinu, nonánovú kyselinu dekánovú

Ako sa tu používa, výraz slabá báza zahrnuje, ale neobmedzuje sa na ne, hydrogénuhličitan lítny, sodný, draselný a pufry schopné pufrovať roztok na pH 6-10, príkladne, ale bez obmedzenia, fosfátové pufry a borátové pufry.

Ako sa tu používa, výraz *' izomér i začná báza označuje akúkoľvek bázu schopnú otvoriť 3-nesubstituovaný izoxazolínový kruh za získania beta-ketonitrilu. Príklady týchto báz zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne: lítne, sodné a draselné soli metyl, etyl a terc.butyloxidov a lítne, sodné a draselné hydridy.

Ako sa tu používa, termín “silná báza označuje akékoľvek činidlo, ktoré ovplyvňuje výmenu halogén kovu v halogénfenylovej skupine. Priklady takýchto silných báz zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, alkyllítiá, kovové amidy, hydridy kovov, kovové dialkylamidy a arylamlny, pričom alkoxidy zahrnujú lítne·, sodné a draselné soli metyl, etyl a terc.butyloxidov; alkyllítiá zahrnujú izobutyl1 ítium, n-hexyl1 itium, n-oktyl1itium, n-butyl1ltium, s-butyl1 ítium, terc.butyl1 ítium, fenyllítium a trifenylmetyllítium; amidy kovov zahrnujú amid sodný, amid draselný a mid

• • · •	• · • ···	·· • · • ·	···· • ···	·· • · • ·	• • · «
• · ·	• ·	• ·	«•s	··	• ·· ·

litny; hydridy kovov zahrnujú hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid lítny; a dialkylamidy'kovov zahrnujú sodné a draselné soli metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, trimetylsilyl a cyklohexylom substituovaných amidov.

Ako sa tu používa, výraz halogénizačné činidlá znamená tie, ktoré sú známe zo stavu techniky organických syntéz, schopné darovať halogén aromatickému systému, ako je izoxazol alebo fenyl. Tieto činidlá zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, chlór, bróm, jód, N-jódsukcínimid, N-chlórsukcínimid a Nbrómsukc í n i m i d.

Ako sa tu používa, výraz “katalyzátor zahrnuje tie, ktoré sú známe zo stavu techniky organických syntéz na zaistenie kuplovacej reakcie medzi halogénarylovou skupinou a fenylbórovou kyselinou. Príklady týchto katalyzátorov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, paládiové katalyzátory, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (Pd(PPh3>4), chlorid [ 1, 1' -bistdifenylfosfino)ferocénlpaládnatý (II) ( Pd( dppf) 2CI2) , chlorid [1,2*-bis(difenylfosfino)etán]paládnatý (II) (Pd(dppe)2Cl2), chlorid [1,3’-bis(difenylfosfino)propán]paládnatý (II) (Pd(dppp)2Cl2), chlorid [1,4-bis(difenylfosfino)bután]paládnatý (II) (Pd(dppb)2Cl2).

Ako sa tu používa, termín alkylboriLány“ (alkylboráty) označuje akúkoľvek zlúčeninu obsahujúcu Ct_íoalkylové skupiny viazané cez kyslík na bór za získania vzorca (alkyl-0-)3B (ester kyseliny boritej), kde je alkylskupina rozvetvený alebo priamy reťazec. Príklady zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, trimetyl), trietyl-, tripropyl-, triizopropyl-, tributyl-, triizobutyl-, tri-sek.butyl - a tri terc.butylborát.

Tu popisované zlúčeniny môžu môžu mať asymetrické centrá. Ak nebude uvedené niečo iné, budú všetky chirálne, diastereoizomerické a racemické formy zahrnuté do predloženého vynálezu. V zlúčeninách tu popisovaných môžu byť tiež geometrické izoméry olefínov. C=N dvojité väzby a podobné a všetky takéto

• · · • · • ···	·· • · • ·	···· • ···	• · • · · • ·
• · · ·	··	·· ·	·· ·

stabilné izoméry sú zahrnuté do predloženého vynálezu. Je možné zhodnotiť, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú asymetricky substituované uhlíkové atómy, môžu byť izolované v opticky aktívnej alebo racemickej forme. Metódy ako pripraviť opticky aktívny formy z opticky aktívnych východiskových materiálov sú známe zo stavu techniky, ako je napríklad štiepenie racemických foriem alebo syntéza. Do úvahy sa berú všetky chirálne, diastereoizomérne, racemické formy a všetky geometrické izomérne formy štruktúry.

Predložený vynález zahrnuje všetky izotopy atómov vyskytujúcich sa v medziproduktoch alebo finálnych zlúčeninách. Izotopy zahrnujú tie atómy, ktoré majú rovnaké atómové číslo alebo rôzne hmotnostné čísla. Ako všeobecný príklad a bez obmedzenia izotopy vodíka zahrnujú tritium a deutérium.

Ak sa premenná (napríklad, ale nie obmedzene, R¹, -OR¹®, atď.) vyskytuje viac ako raz v ktorejkoľvek časti alebo vzorci, je jej definícia v každom výskyte nezávislá od jej definície v ktoromkoľvek inom výskyte. Ak je teda napríklad znázornená skupina, ktorá má byť substituovaná 0-3 R¹, potom môže byť uvedená skupina výhodne substituovaná až tromi R¹, a R¹ je v každom výskyte vybraný nezávisle z definovaného zoznamu možnosti R¹.

Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len ak tieto kombinácie rezultujú na stabilné zlúčeniny. Pod pojmom stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra sa tu rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočné robustná, aby vydržala izoláciu na vhodný stupeň čistoty z reakčnej zmesi a spracovanie do účinného 1 i ečebného prostr i edku.

Termín “substituovaný, ako sa tu používa, znamená, že ktorýkoľvek jeden alebo viac vodíkov na určenom atóme je nahradený výberom z vybranej skupiny, s tým, že nie je prekročená normálna valencia určeného atómu a že výsledkom substitúcie je stabilná zlúčenina. Keď sa zdá, že substituent alebo substituenty ·· MM ·· • · « · · •··· · · budú v Štruktúre viazané dovnútra fenylového kruhu, môžu byt!

tieto substituenty v akejkoľvek pozícii, ktorá je chemicky možné ako miesto na naviazanie na fenylový kruh.

«· ··· ·· ··· ·· ·

Pod pojmom “alkyl, ako sa tu používa, .sa predpokladá, že zahrnuje ako rozvetvené, tak aj priame reťazce nasýtených alifatických uhľovodíkových skupín, ktoré majú určený počet uhlíkových atómov: napríklad Ci-4alkyl' zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl a t-butyl: napríklad Ci-toalkyl zahrnuje Ci-4alkyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a ich izoméry.

Ako sa tu používa, predpokladá sa, že uhlíkový kruh, ako je Cx-Cy znamená minimum x uhlíkov a minimum “y uhlíkov označujúcich celkový počet uhlíkov v substituente, ktorého sa to týka. Napríklad C4-Ciocykloalkyl môže obsahovať jeden uhlík pre alkyl“ a tri pre cykloalkylovú skupinu, pričom celkovo to dáva Štyri uhlíky: alebo väčSí počet uhlíkov pre každú alkylovú skupinu, alebo väčší kruh, ale nepresahuje celkovo desať atómov uhlíka.

Pod pojmom alkenyl sa predpokladá, že zahrnuje uhľovodíkové reťazce buď s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou a jednu alebo viac nenasýtených väzieb uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek stabilnom mieste pozdĺž reťazca, ako je etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl a podobné.

Pod pojmom alkinyl uhľovodíkové reťazce buď konfiguráciou a jednu alebo ktoré sa môžu vyskytovať pozdĺž reťazca, ako je etinyl, sa predpokladá, že zahrnuje s priamou alebo rozvetvenou viac trojitých väzieb uhlík-uhlík, v ktoromkoľvek stabilnom mieste prop i ny1, but inyl a podobné.

Pod pojmom cykloalkyl, ako sa tu používa, sa predpokladá, že zahrnuje nasýtené kruhové skupiny, vrátane mono-, bi- alebo polycyklických kruhových systémov, ako je cyklopropyl,

•	··	··	····	·· ·
• ·	•	•	• ·	« · · ·
•	···	•	• ···	• · ·
• · ·	• ·	··	···	·· ···

cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a adamantyl. Cykloalkyl tu’’ znamená cykloalkylová skupina naviazaná cez alkylová mostík.

Halo” alebo halogén, ako sa tu používajú, znamenajú fluór, chlór, bróm a jód. Halogénalkyl tu označuje alkyl skupinu obsahujúcu určený počet uhlíkových atómov poprípade substituovaných halogénmi.

Termín farmaceutický prijateľné soli”, ktorý sa tu používa, označuje deriváty popísaných zlúčenín, kde medziprodukty alebo výsledné zlúčeniny sú modifikované vytvorením kyslých alebo bázických solí medziproduktov alebo výsledných zlúčenín. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, minerálne alebo organické soli bázických zvyškov, ako sú amíny; alkalické alebo organické soli kyselinových zvyškov, ako napríklad karboxylových kyselín; a podobné.

Farmaceutický prijateľné soli medziproduktov alebo výsledných zlúčenín zahrnujú bežné netoxické soli alebo kvartérne amónne soli netoxických anorganických alebo organických kyselín. Napríklad tiet bežné netoxické soli zahrnujú soli odvodené od anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodiková, sírová, sulfámová, fosforečná, dusičná a podobné; a soli pripravené z organických kyselín, ako je kyselina octová, propiónová, jantárová, glykolová, stearová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, pamoová, maleínová, hydroxyma1eínová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumárová, toluénsulf ónová, metánsulfónová, etándisulfónová, štiave lová, izoziógnová, a podobné.

Farmaceutický prijateľné soli sú obvykle pripravené reakciou voľnej bázy alebo kyseliny so stechiometrickým množstvom alebo s prebytkom anorganickej alebo organickej kyseliny alebo bázy tvoriacej požadovanú soľ, vo vhodnom rozpúšťadle alebo rôznych komb i nác i ách rozpúšťad i e1.

• · ·	··	····	··
• ·	% ·	•
• ···	r ·	···	• ·
• · · ·	• ·	•	• · ·
·· ··	··	···	·· ·

Farmaceutický prijateľné soli kyselín medziproduktov alebo výsledných zlúčenín sú pripravené zlúčením s príslušným množstvom bázy, ako je hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napr. sodný, draselný, lítny, vápenatý alebo horečnatý, alebo organické bázy, ako je amín, napr. dibenzyletyléndiamín, triffletylamín, piperidín, pyrolidin, benzylamín a podobné, alebo kvartérny amónny hydroxid, ako je hydroxid tetrámetylamónny a podobné.

Ako bolo diskutované vyššie, farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu môžu byť pripravené reakciou voľnej kyselinovej alebo bázickej formy týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny, vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v ich zmesi: obvykle sa dáva prednosť nevodnému prostrediu, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remington*s Pharmaceutical Science. 17.vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str.1418, ktorého obsah je tu uvedený ako odkaz.

Uvažuje sa, že predložený vynález sa bude uskutočňovať aspoň v viacgramovom rozsahu, kilogramovom rozsahu, viacki 1ogramovom rozsahu alebo priemyselnom rozsahu. Viacgramový rozsah, ktorý sa tu používa, je prednostný rozsah, kde aspoň jeden východiskový materiál je prítomný v 10 gramoch alebo viacerých, výhodnejšie aspoň 50 gramoch alebo viac, dokonca ešte výhodnejšie aspoň 100 gramoch alebo viac. O viacki 1ogramovom rozsahu, ako sa tu používa, sa uvažuje vo význame rozsahu, kedy sa použije viac ako jeden kilogram aspoň jedného východiskového materiálu. O priemyselnom rozsahu, ako sa tu používa, sa uvažuje vo význame rozsahu, ktorý je iný ako laboratórny rozsah, a ktorý je postačujúci na dodanie produktu vhodného buď na klinické testy alebo na distribúciu zákazníkom.

Postupy podľa predloženého vynálezu, podľa príkladov realizácie a bez obmedzenie sa na ne, budú ďalej zrejmé s odkazom ··

• ·· ·· · • ··· • · · · ·· ···· • · · t · ··· • · · ·· ··· na Schému 8. Schéma 8 popisuje všeobecnú schému syntézy zlúčenín vzorca (I).

Schéma 8

(I) (VI)

Syntéza

V kroku 1 sa podrobí fenylový derivát regioselektívnej bromácii. Halogénizačné činidlo je výhodne rozpustené vo vhodnom rozpúšťadle. Množstvo halogénizačného činidla je prednostne asi 1,0 až asi 1,2 ekvivalentov. Výhodné rozpúšťadlá zahrnujú polárne aprotické rozpúšťadlá, ako je N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a dimetyl acetamid. N, N-Dimetyl formám idu sa dáva prednosť najviac. Množstvo rozpúšťadla je výhodne okolo 3 mLs až

• ··	··		• ty	··	fl
·· ·	•	•		•	•	• fl
• ···	•	•		•	•	•
• · ·	•	•	•	·	Λ
·· · · ·	··		···	··

asi 7 mLs na gram východiskového materiálu. Fenylový derivát je výhodne pridávaný do tohoto roztoku po kvapkách pri teplote okolo mínu 25 °C až asi 40 °C. Najvýhodnejšia je teplota asi 20 °C až asi 30 °C. Reakčná teplota je počas pridávania substrátu prednostne udržiavaná pri asi 20 °C až asi 70 °C. Získaná reakčná zmes je výhodne miešaná pri výhodnej teplote počas asi 30 minút až asi 2 hodín. Výhodnejšie asi 45 minút až asi 90 minút. Reakcia sa pokladá za ukončenú, keď je východiskový materiál spotrebovaný, ako to doloží HPLC. Chromatograf všetkých reakcií podľa tohoto vynálezu môže byť získaný uskutočnením analýzy podielu z reakcie, prednostne rozpusteného v jednom z eluens. Reakčná zmes je prednostne schladená pridaním vody a vhodného s vodou nemiešateľného organického rozpúšťadla. Výhodné rozpúšťadlá zahrnujú uhľovodíky a étery. Najvýhodnejší je heptán. Vodná vrstva je prednostne extrahovaná s organickým rozpúšťadlom podľa výberu a organické vrstvy sa s výhodou spájajú. Organická vrstva sa s výhodou premyje vodou, aby sa odstránilo zvyšné polárne aprotické rozpúšťadlo. Organická vrstva je s výhodou premytá vodným roztokom soli, ako je vodný chlorid sodný. Organický roztok je prednostne sušený a koncentrovaný. Je vhodných mnoho metód sušenia, vrátane pridávania sušiacich činidiel, ako je síran sodný alebo horečnatý a azeotropická destilácia. Pridávanie sušiaceho činidla je výhodne nasledované filtráciou. Rozpúšťadlo môže byť odstránené pod vákuom a produkt môže byť purifikovaný rekryštalizáciou alebo destiláciou, pričom výber uskutoční odborník, ktorý sa vyzná v stave techniky veľmi ľahko.

V kroku 2 je produkt kroku 1 podrobený výmene halogénu. Soľ, ktorá poskytne anión, reaguje s typom alkylborátu za získania esteru, ktorý poskytne, ak je hydrolyzovaný, derivát kyseliny bóru. Produkt kroku 1 je s výhodou rozpustený vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle. Aj keď je vhodných mnoho rozpúšťadiel, prednosť sa dáva éterom a uhľovodíkom. Najvýhodnejší je tetrahydrofurán. Výhodným množstvom rozpúšťadla je asi 3 ml až asi 10 ml na gram východiskového materiálu. Roztok je prednostne ochladený a spracovaný po kvapkách s roztokom silnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle. Výhodné bázy zahrnujú bázy alkyllítia.

• ··		··	····	··
• ·	•	•	•	• ·	• ·
• ···	•	•	···	• ·
• · ·	• ·	•	• ·	• ·
·· ··		··	···	··	··

Najvýhodnejšie je butyl1 ítium. Výhodné množstvo bázy je asi 1,0 t

ekvivalentu. Koncentrácia bázy v rozpúšťadle je asi 1,0 molárnych až asi 2,6 molárnych. Najvýhodnejšie je asi 2,4 molárne až asi 2,6 molárne. Výhodné ďalšie teploty zahrnujú asi -78 °C až asi -50 °C. Najvýhodnejšia je asi -70 °C až asi · -60 °C. Výsledná reakčná zmes je prednostne miešaná pri výhodne zníženej teplote počas doby postačujúcej na vznik fenylového aniónu, čo je asi 10 minút až asi 60 minút. Výhodnejšie je to asi 15 minút až asi 40 minút. Reakčná zmes sa prednostne spracúva po kvapkách s alkylborátovými zlúčeninami. Najvýhodnejší je triizopropylborát. Výhodné množstvo alkylborátu je asi 1,0 ekvivalentov až asi 1,5 ekvivalentov. Najvýhodnejšie je to asi 1,1 ekvivalentov až asi

1,3 ekvivalentov. Reakčná zmes je prednostne miešaná pri zníženej teplote počas ďalšieho časového obdobia. Výhodne je to asi 30 minút až asi 90 minút. Reakčná zmes sa s výhodou ochladzuje pri zníženej teplote vodnou kyselinou. Výhodnou kyselinou je nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Výsledná zmes je prednostne po stupňoch ohrievaná na asi -10 °C až asi 10 °C počas asi 30 minút až asi 90 minút a potom je prednostne ohrievaná na asi 25 °C. Vrstvy sú s výhodou oddelené a vodná vrstva je výhodne extrahovaná vhodným, s vodou nemiešateľným organickým rozpúšťadlom. Výhodným rozpúšťadlom je etylacetát. Najvýhodnejšia je zmes etylacetátu a tetrahydrofuránu. Organické vrstvy sú s výhodou spojené a premyté vodným soľným roztokom, ako je vodný chlorid sodný. Organický roztok je s výhodou sušený a koncentrovaný. Je vhodných mnoho metód sušenia, vrátane pridávania sušidla, ako je siran sodný alebo hoŕečnatý a azeotropická destilácia. Pridanie sušidla nasledované filtráciou. Rozpúšťadlo môže byť vákuom a produkt môže byť purifikovaný rekryštalizáciou alebo destiláciou, pričom výber ľahko uskutočni odborník, ktorý sa vyzná v stave techniky.

j e prednostne odstránené pod

V kroku 3 je izoxazol selektívne halogenizovaný. Aj keď môže byť použitých mnoho halogénizačných činidiel, preferované sú jód v prítomnosti strieborného katalyzátora. N-jódsukcínimid (NIS) a N-brómsukcinimid (NBS). Ak je použitý N-brómsukcínimid, je

• ··	··		····		··
• ·	•	•	•	•	• fl
• ···	•	•	···	fl	•
• · ·	• ·	•	• ·	•	•
·· ··	··		···		·· ·

činidlo výhodne rozpustené vo vhodnom rozpúšťadle, pričom polárne aprobické rozpúšťadlá sú preferované. Výhodné sú

N,N-dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Najvýhodnejší je N,N-dimetylformamid. Ak je použitý N-jódsukcínimid, činidlo je prednostne rozpustené v organickej kyseline ako vhodnom rozpúšťadle, pričom prednosť sa dáva kyseline trifluóroctovej a kyseline tri fluórsulfónovej. Najvýhodnejšia je kyselina trifluóroctová. Ak sa použije jód, dáva sa prednosť halogénizovaným rozpúšťadlám, z ktorých je preferovaný chloroform. Množstvo použitého rozpúšťadla je prednostne asi 3 až asi 10 ml rozpúšťadla na gram halogénizačného činidla. Roztok je prednostne spracovaný so substrátom izoxazolu pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote až do bodu varu použitého rozpúšťadla. Výhodnejšie je uskutočňovať adíciu pri reakčnej teplote od asi 25 °C do asi 30 °C. Reakčná teplota ovplyvňuje rýchlosť reakcie, čo odborník, ktorý sa vyzná v odbore, ľahko určí. Reakcia je pokladaná za ukončenú prednostne vtedy, keď je východiskový materiál spotrebovaný, ako je zrejmé z HPLC. Príkladne bromácia5-metylizoxazolu využívajúca NBS dosiahne koniec po asi 20 hodinách až asi 25 hodinách pri výhodnej teplote. Jodácia využívajúca NIS v kyseline trifluóroctovej dosiahne koniec po asi 2 až asi 3 hodinách pri výhodnej teplote. Jodácia využívajúca jód a acetát tri fluórstrieborný dosiahne koniec po asi 4 až asi 5 hodinách pri výhodnej teplote. Halogenizácia poskytuje regioselektivitu na pozícii C-4 izoxazolových derivátov. Ďalej, 5-metylizoxazol neposkytuje pri predložených podmienkach žiadne brómované produkty s vedľajším reťazcom. Surový halogénizovaný produkt je prednostne získavaný spracovaním s vodou. Reakčná zmes je s výhodou ochladená vhodným množstvom vody a vhodného s vodou nemiešateľného organického rozpúšťadla. Je vhodných mnoho organických rozpúšťadiel, prednosť dáva chlórovaným éterovým a uhľovodíkovým Najvýhodnejší je heptán. Reakcia môže generovať z ktorých sa rozpúšťad1ám.

sukcínimid, ktorý je prednostne rozpustený vo vodnej vrstve. Ak je v reakcii použité polárne organická kyselina, prednostne sa opakovaným vodným premývan í m.

aprotické rozpúšťadlo alebo odstraňuje z organickej vrstvy

Vodná vrstva sa prednostne ·· ·· ···· ··· 9 · · ··· • ··· · ···· · · ·· · · 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 9 extrahovaná organickým rozpúšťadlom podľa výberu a organické vrstvy sú s výhodou spojené. Organická vrstva môže byť premytá vodným soľným roztokom, ako je vodný chlorid sodný. Organický roztok je s výhodou sušený a koncentrovaný. Je vhodných mnoho metód sušenia, vrátane pridávania sušidiel, ako je síran sodný alebo horečnatý a azeotropná destilácia. Pridávaniu siranu sodného nasledovanému filtráciu sa dáva prednosť. Rozpúšťadlo môže byť odstránené pod vákuom a produkt môže byť puri f ikovaný, prednostne rekryštalizáciou vo vhodnom rozpúšťadle, ktorého výber odborník zo stavu techniky ľahko urči.

i zoxazolového kyse1 i ny bóru

V kroku 4 je produkt kroku 2 a kroku 3 spojený v prítomnosti katalyzátora za získania fenylizoxazolového systému. Zmes derivátu produkovaného v kroku 3 a derivátu produkovaného v kroku 2n sú s výhodou zmiešané s vhodnou vodnou bázou vo vhodnom rozpúšťadle. Prednostne je množstvo derivátu kyseliny bóru asi 1,0 ekvivalentov až asi 1,2 ekvivalentov. Aj keď môže byť použitých mnoho rozpúšťadiel, uhľovodíkom a éterom sa dáva prednosť,pričom vodné zmesi týchto rozpúšťadiel sú preferované. Ešte výhodnejšia je zmes vody s toluénom, dimetoxyetánom (DME), acetonitri lom a tetrahydrofuránom. Najviac sa dáva prednosť dimetoxyetánu a vode. S výhodou obsahujú zmesi rozpúšťadiel približne zhodné množstvo každej zložky, s celkovým množstvom výhodne asi 5 až asi 20 ml na gram každého východiskového materiálu prednosť fosfátovému pufru s pH asi 7 hydrogenuhličitanu sodnému. Množstvo bázy sa bude meniť výhodne v rozmedzí od asi 1,0 ekvivalentov do asi 5,0 ekvivalentov. Výhodnejšie je okolo 2,0 až asi 4,0. Dokonca ešte výhodnejšie je hydrogenuhličitan sodný pufrovaný na pH asi 8 až asi 9 fosfátovým pufrom. Môže byť pridaná ďalšia voda. Nádoba môže byť zbavená plynu prefúknutím inertným plynom. Potom je roztok prednostne spracovaný s vhodným katalyzátorom pri asi 20 až

Výhodné katalyzátory zahrnujú katalyzátory známe techniky vhodné na Suzukiho kuplovanie, ako sú

Ako báze sa dáva až asi 10 alebo asi 30 °C. zo stavu kata1yzátory paládia(O). Výhodnejší je Najvýhodnejší je Pd(dppf)2Cl2

Λ

Pd(dppf)2Cl2 alebo Pd(PPh3)-4Reakčná rýchlosť bude ovplyvnená • ·· ·· ···· ··

• · • ··· • · · ·	• · ·	• · · • e • ·
• · • ·	··· • ·
·· ··	··	···	·· ·

množstvom použitého katalyzátora, čo odborník z oblasti techniky ľahko určí. Množstvo katalyzátora môže byť od asi 0,1 do asi 10 % hmotnostných. Výhodnejšie je asi 0,1 % až asi 3 % hmotnostné. Najvýhodnejšie je asi 0,5 až asi 1,0 % hmotnostných. Výsledná reakčná zmes môže byť odplynená. Roztok je prednostne ohrievaný na asi 60 °C až asi 100 °C. Výhodnejšie sú teploty asi 75 °C až asi 90 °C. Reakcia sa považuje sa ukončenú predovšetkým ak je východiskový materiál spotrebovaný, ako je zrejmé z HPLC. Potom sa reakčná teplota s výhodou ochladí na teplotu miestnosti, pred tým, ako s výhodou prebieha spracovanie s vhodným objemom vody a vhodného organického rozpúšťadla, nemiešateľného s vodou. Aj keď môže byť použitých mnoho rozpúšťadiel, prednosť sa dáva éterom, ako je dietyléter, terc.butylmetyléter alebo uhľovodíkom, ako je heptán, hexán, pentán a toluén. Najvýhodnejší je terc.butylmetyléter. Dve vrstvy sa s výhodou oddelia a vodná vrstva je extrahovaná organickým rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Vodná vrstva je s výhodou extrahovaná organickým rozpúšťadlom a organické vrstvy sa spoja. Organická vrstva môže byť premytá vodným soľným roztokom, ako je vodný chlorid sodný., Organický roztok je s výhodou sušený a koncentrovaný. Vhodných je mnoho metód sušenia, vrátane pridávania sušidiel, ako je síran sodný alebo horečnatý a azeotropná destilácia. Pridávanie síranu horečnatého nasledované filtráciou je preferované. Rozpúšťadlo môže byť odstránené pod vákuom a produkt môže byť pur i f i kovaný, prednostne rekryštalizáciou vo vhodnom rozpúšťadle, ktorého výber odborník ľahko urči.

V kroku 5 je izoxazolový systém otvorený izomérizačnou bázou za získania ot-aryl-p-ketoni tr i lu. Surový materiál môže byť použitý priamo v nasledujúcej, bázou podporovanej, izomerizačnej reakcii. Produkt kroku 4 je s výhodou rozpustený v protickom rozpúšťadle. Výhodnými sú metanol, etanol a izopropanol. Najvýhodnejší je metanol. Roztok je s výhodou spracúvaný po kvapkách s roztokom bázy. Prednosť sa dáva alkoxidovým bázam, najvýhodnejší je metoxid sodný. Množstvo bázy je výhodne asi 1,0 až asi 1,5 ekvivalentu. Výhodnejšie sú asi 1,2 až asi 1,4 ekvivalentu. Báza je s výhodou rozpustená v komplementárnom • · ·· · • ··· • · • · e ··· ·· ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · • · ·· · rozpúšťadle za získania koncentrácie vyjadrenej v hmotnostných t

percentách asi 10 % až asi 50 %. Výhodnejších je asi 20 % až asi

3Q %. Najvýhodnejší je roztok okolo 25 % metoxidu sodného v metanole. Roztok je prednostne miešaný pri asi 20 °C až asi 30 °C. Získaná reakčná zmes je prednostne miešaná-pri tejto teplote počas asi 1 hodiny až asi 8 hodín. Najvýhodnejších je asi 2 až asi 5 hodín. Reakcia je považovaná za dokončenú výhodne vtedy, ak je východiskový materiál spotrebovaný, ako je zrejmé z HPLC. Potom sa reakčná zmes s výhodou ochladí pridaním zhodného objemu vody a vhodného organického rozpúšťadla. Aj keď môže byť použitých mnoho rozpúšťadiel, prednosť sa dáva éterom. Najvýhodnejší je terc.hutylmety1éter. Dve vrstvy sa s výhodou oddelia a vodná vrstva môže byť extrahovaná organickým rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Vodná vrstva môže byť ochladená a s výhodou je spracovaná po kvapkách s vodnou kyselinou. Aj keď môže byť použitých mnoho kyselín, prednosť sa dáva kyseline chlorovodíkovej s koncentráciou asi 1 N až asi 6 N. Pridávanie kyseliny je s výhodou sprevádzané monitorovaním pH roztoku. Pridávanie je ukončené, keď je pH s výhodou asi 5 až asi

6. Roztok je výhodne extrahovaný organickým rozpúšťadlom a spojené organické extrakty sú spojené. Organická vrstva môže byť premytá s vodným roztokom soli, ako je vodný chlorid sodný. Organický roztok je s výhodou sušený a koncentrovaný. Vhodných je mnoho metód sušenia, vrátane pridávania sušidiel, ako je síran sodný alebo horečnatý a azeotropná destilácia. Pridávanie síranu horečnatého nasledované filtráciou je preferované. Rozpúšťadlo môže byť odstránené pod vákuom a produkt môže byť purifikovaný, prednostne rekryštalizáciou vo vhodnom rozpúšťadle, ktorého výber odborník ľahko určí.

Predložený vynález môže byť ďalej príkladne, bez obmedzenia, doložený schémou 9.

e ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· • «·· · ···· · ·

och₃ (I-i) och₃ (Vi-i)

• ·· • · • ···	·· • · • é	···· • ···	• m • · • ·	··
·· ··	··	···	··	··

Príklady realizácie vynálezu

PRÍKLAD 1

4-Jód-5-metylizoxazol (2)

NIS (1.05 equiv)

CF₃CO₂H rt. 0.5-1 h, 90-95%

Roztok NIS (200 g, 0,888 mol, 1,0 ekv.) v CH3CO2H (340 ml) bol spracovaný po kvapkách s 5-metylizoxazolom (1, 70,26 g, 0,846 mol) pri 25 °C pod N2· Reakčná teplota bola počas pridávania 5-metylizoxazolu udržiavaná pod 55 °C. Výsledná reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas ďalších 30 minút pred spracovaním s HzO (1000 ml) a heptánom (1OOO ml). Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola exLrabovaná heptánom (200 ml). Spojené organické extrakty boli premyté H3O (3 x 500 ml), nasýteným NaHC03 (500 ml) a nasýteným NaCl (500 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový produkt (2, 164,2 g, 176,8 g teoreticky, 92,9 SQ bol získaný ako žltý až hnedý olej, ktorý tuhne pri teplote miestnosti.

PRÍKLAD 2

4-Jód-5-metylizoxazol (2)

l2<1.0 equiv)

CF3CO₂Ag (1.0 equiv)

M e CHCI3. rt, 0.5 -1 h, 90-95%

2

Roztok CF3C02Ag (11,0 g, 50 mmol, bol spracovaný s 5-metylizoxazolom a získaná reakčná zmes bola spracovaná

CHCI3 (ÍOO ml) g, 50 mmol), I2 (12,7 g, 50

1,0 ekv.) v (1, 45,15 s roztokom

• ··	»·		····	··
• ·	•	•	•	• ·	··
• ···	•			• ·
·· ··	··		···	··	··

mmol, 1,0 ekv.) v CHCI 3 (100 ml) pri 25 °C pod Nz. Reakčná zmes t

potom bola zahrievaná na 40-45 °C počas 4 hodín. Nasledovala filtrácia ochladenej reakčnej zmesi a pevné látky boli premyté CH2CI2 (2 x 50 ml). Potom boli filtráty premyté vodou (2 x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (50 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový produkt (2, 10,04 g, 10,45 g teoreticky, 96 bol získaný ako hustý olej.

PRÍKLAD 3

4-Bróm-5-metylizoxazol (3)

NBS (1.1 equiv) DMF. rt. 24 h. 85-90%

&

Roztok NBS (97,9 g, 0,55 mol, 1,1 ekv.) v DMF (500 ml) bol spracovaný po kvapkách s 5-metylizoxazolom (1, 41,5 g, 0,5 mol) pri 25 °C pod Na. Získaná reakčná zmes bola miešaná počas ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti pred spracovaním s H2O (1000 ml) a heptánom (1000 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná heptánom (500 ml) a spojené organické extrakty boli premyté H2O (4 x 400 ml) a nasýteným roztokom NaCl (400 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový produkt (3, 71,4 g, 81,0 g teoreticky, 88,1 %) bol získaný ako bledožltý olej.

PRÍKLAD 4

4-Bróm-2.5-dimetylanizol (5)

Roztok NBS (306,9 g, 1,724 mol, 1,1 ekv.) v DMF (850 ml) bol • ·· ·· ···· ·· ··· ··· ··· • ··· · · ··· · · ······ ···· ··· · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · spracovaný po kvapkách s 2, 5-dimetylanizolom (4, 213,2 g, 220,9 ml, 1,567 mol) pri 25 °C pod N2. Reakčná teplota bola počas pridávania 2,5-dimetylanizolu udržiavaná pod 60 °C. Výsledná reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas ďalšiu 1 hodinu pred spracovaním s H2O (2000 ml) a heptánom (1000 ml). Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná heptánom (500 ml). Spojené organické extrakty boli premyté H2O (4 x S00 ml) a nasýteným roztokom NaCl (500 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový produkt (5, 329,S g, 336,9 g teoreticky, 97,9 %) bol získaný ako bledožltý olej.

PRÍKLAD 5

2,5-Dimetyl-4-metoxybenzénboritá kyselina (6)

1) n-BuLi (1.1 equiv)

2) B(O/Pr)3 (1.1 equiv)

3) aq. NH4CI *

80-85%

Roztok 4-bróm-2,5-dimetylanizolu (5, 172 g, 0,8 mol) v bezvodom THF (800 ml) bol spracovaný po kvapkách s roztokom n-butyllítia (2,5 M roztok v hexáne, 352 ml, 0,88 mol, 1,1 ekv.) v hexáne pri -60 až -65 °C pod N2. Získaná reakčná zmes bola miešaná pri -60 až -65 °C počas ďalších 30 min pred spracovaním po kvapkách s B(0iPr)3 (165,44 g, 203,2 ml, 0,88 mol, 1,1 ekv.) pri -60 až -65 °C. Reakčná zmes bola miešaná pri -60 až -65 °C počas ďalšej 1 hodiny. Potom bola reakcia ochladená nasýteným vodným roztokom NH4CI (750 ml) pri -60 až -65 °C, a získaná zmes bola postupne ohrievaná na 0 °C počas 1 hodiny a následne na teplotu miestnosti. Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná EtOAc/THF (1:1, 400 ml). Spojené organické extrakty boli premyté H2O (400 ml), nasýteným roztokom NaCl (400 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Zvyškové biele pevné látky potom boli suspendované v heptáne (500 ml) a získaná suspenzia bola miešaná pri teplote miestnosti počas 30 minút. Pevné látky boli spojené filtráciou a premyté heptánom (2x 200

• ··	··		····	··
• ·	•	•	•	•	•
• ···	•	•	···	•	•
• · · ·· ··	• · ··	•	• • · ·	• · • ·	•

ml), sušené vo vákuu pri 40-45 C cez noc. Surový produkt (6, t

116,7 g, 144,0 g teoreticky, 81 bol získaný ako biely prášok.

PRÍKLAD 6

4-íletoxy-2-metylbenzénbor i tá kyselina (8)

Me

OMe

1) n-BuLl (1.1 equiv)

2) B(O/Pr)3 (1.1 equiv)

3) aq. NH4CI

7560% (0H)₂Me

OMe

Roztok 4-bróm-3-metylanizolu (7, 92 g, 0,457 mol) v bezvodom THF (400 ml) bol spracovaný po kvapkách s roztokom n-butyllítia (2,5 H roztok v hexáne, 201 ml, 0,503 mol, 1,1 ekv.) v hexáne pri -60 až -65 °C pod N2. Získaná reakčná zmes bola miešaná pri -60 pred spracovaním po kvapkách mol, 1,1 ekv.) pri -60 až -65 -60 až -65 °C počas ďalšej 1 až -65 °C počas ďalších 30 min s B(0iPr)3 (94,56 g, 116 ml, 0,503 °C. Reakčná zmes bola miešaná pri hodiny. Potom bola reakcia ochladená nasýteným vodným roztokom NH4CI (400 ml) pri -60 až -65 °C, a získaná zmes bola postupne ohrievaná na 0 °C počas 1 hodiny a následne na teplotu miestnosti. Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná EtOAc/THF (1=1, 200 ml). Spojené organické extrakty boli premyté H2O (200 ml), nasýteným roztokom NaCI (200 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Zvyškové biele pevné látky potom boli suspendované v heptáne (400 ml) a získaná suspenzia bola miešaná pri teplote miestnosti počas 30 minút. Pevné látky boli spojené filtráciou a premyté heptánom (2x 100 ml), sušené vo vákuu pri 40-45 °C cez noc. Surový produkt (8, 57,9 g, 75,86 g teoreticky, 76,3 bol získaný ako biely prášok.

PRÍKLAD 7 (2, 5-Dimetyl-4-metoxy) fenyl-5-metyl izoxazol (9)

Pd(dppt)₂CI₂ (1 % equiv) NaHCO₃ (3.0 equiv) DME/H₂O(1 :1)

80-85 °C, 4-5 h

8085%

S • ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · · • ··· · ···· · · • · ·· · · · · · ····· · · · «·· ·· ·· ··· ·· ·

Zmes 4-j ód-5-metyl izoxazol u (2, 4,18 g, 20 mmol),

2,5-dimetyl-4-metoxybenzénboritej kyseliny (6,-3,96 g, 22 mmol, 1,1 ekv.) a NaHCO3 (5,04 g, 60 mmol, 3,0 ekv.) v DME (15 ml) a H2O (15 ml) bola spracovaná s Pd(dppf)zCl2 (163,2 mg, 0,2 mmol, 1% ekv.) pri 25 °C pod dusíkom, a získaná reakčná zmes bola trikrát odplynená. Získaná reakčná zmes bola ohrievaná na 80-85 °C počas 4 hodín, potom bola ochladená na teplotu miestnosti pred spracovaním s TBME (40 ml) a H2O (40 ml). Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná TBME (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty potom boli premyté H2O (2 x 20 ml) a nasýteným vodným NaCI (20 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Zvyšok bol potom purifikovaný bleskovou chromatografiou (SÍO2, elučný gradient 5-15% EtOAc-hexán) s cieľom získania požadovaného Suzuki kuplovacieho produktu (9, 3,52 g, 4,34 g teoreticky, 81,1 %) ako bezfarebného oleje.

PRÍKLAD 8 (4-Metoxy-2-»etyl)fenyl-5-metylizoxazol (11)

l(0H)_Z

OMe

Me M e

Pd(dppf)2CI₂ (1 % equiv) NaHCOa (3.0 equiv)

DME/H20(1 :1) 8085 °C, 4-5 h 8085%	y OMe
	11

Zmes 4-jód-5-metylizoxazolu (2, 2,09 g, 10 mmol), 4-metoxy-2-metylbenzénboritej kyseliny (8, 1,826 g, 11 mmol, 1,1 ekv.) a NaHC03 (2,52 g. 30 mmol. 3,0 ekv.) v DME (8 ml) a H3O (8 ml) bola spracovaná s Pd(dppf)zCl2 (82 mg, 0,1 mmol, 1% ekv.) pri 25 °C pod dusíkom, a získaná reakčná zmes bola trikrát odplynená. Získaná reakčná zmes bola ohrievaná na 80-85 C počas 4 hodín, potom bola ochladená na teplotu miestnosti pred spracovaním s TBME (40 ml) a H2O (40 ml). Dve vrstvy boli oddelené a vodná ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · ··· · · ··· ·· ·· ··· ·· · vrstva bola extrahovaná TBME (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty potom boli premyté H2O (2 x 20 ml) a nasýteným vodným NaCl (20 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Zvyšok bol potom purifikovaný bleskovou chromatografiou (SÍO2, elučný gradient 5-15% EtOAc-hexán) s cieľom získania požadovaného Suzuki kuplovacieho produktu (11, 1,71 g, 2,03 g teoreticky, 84,2 %) ako bezfarebného oleja.

PRÍKLAD 9 β-Acetyl -«*-(2, 5-dimetyl-4-metoxy) fenyl-acetón i tri 1 ( 13)

Roztok

-metylizoxazolu čistého (9, 1,085

4- ( 2, 5-dimetyl-4-metoxy)fenyl-55 mmol) v MeOH (10 ml) bol spracovaný po kvapkách s roztokom MeONa (25% hmotn./hmotn. roztok v metanole, 1,62 g, 1,7 ml, 7,5mmol, 1,5 ekv.) pri teplote miestnosti pod dusíkom. Získaná reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 4 hodín, potom bola ochladená na teplotu miestnosti pred spracovaním H2O (20 ml) a TBME (20 ml). Získaná zmes potom bola miešaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná TBME (10 ml). Vodná vrstva potom bola ochladená na 10-15 °C a spracovaná po kvapkách 4N HCI

10-15 °C pred extrahovaním TBME extrakty potom bol i premyté H2O (20 ml) a nasýteným vodným roztokom NaHC03 (10 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (10 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový požadovaný produkt (13, 1,0 g, 1,085 g teoreticky, 92%) bol získaný ako žltý až hnedý olej, ktorý bol stanovaný ako zmes keto- a enolovej formy (okolo 4 ku 7 v CdCl3 ) v roztoku.

vodným roztokom na pH 5-6 pri (2 x 30 ml). Spojené organické

PRÍKLAD 10 et-Acetyl -et-(2,5-di metyl-4-metoxy) fenyl-acetón i tri 1 (13)

• ··	··	• · · ·	··
• ·	•	• ·	•	•
• ···	e	• ···	•	•
·· ··	··	···	··

f.

1) PdfdppfJjCIg (1% equiv) NaHC03 (3.0 equiv)

2) MeONa (1.3 equiv)

3) 4 N HCI

8085%

OMe

Zmes 4-jód-5-metylizoxazolu (2, 52,25 g, 0,25 mol),

2,5-dimetyl-4-metoxybenzénboritej kyseliny (6, 49,5 g, 0,275 mmol, 1,1 ekv.) a NaHC03 (63 g, 0,75 mol, 3.0 ekv.) v DME (175 ml) a HzO (175 ml) bola spracovaná s Pd(dppf)2Clz (2,04 g, 2,5 mmol, í% ekv.) pri 25 °C pod dusíkom, a získaná reakčná zmes bola trikrát odplynená pred ohrievaním na 80-85 °C počas 4 hodín, potom bola ochladená na teplotu miestnosti pred spracovaním s TBME (300 ml) a HzO (300 ml). Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná TBME (200 ml). Spojené organické extrakty potom boli premyté H2O (2 x 150 ml) a nasýteným vodným NaCl (150 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový hnedý olej bol priamo použitý v nasledujúcej izomerizačnej reakcii podporovanej bázou. Surový hnedý olej získaný 20 Suzukiho kuplovacej reakcie bol rozpustený v MeOH (300 ml) a spracovaný po kvapkách roztokom MeONa (25% hmotn./hmotn., 70,2 g, 74 ml, 0,325 mol, 1,3 ekv.) pri teplote miestnosti pod dusíkom. Získaná reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 4 hodín pred spracovaním HzO (300 ml) a TBME (300 ml). Výsledná zmes potom bola miešaná pri teplote miestnosti počas 10 min. Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná TBME (100 ml). Potom bola vodná vrstva ochladená na 10-15 °C a spracovaná po kvapkách s 4 N HCI vodným roztokom (88 ml, 0,35 mol, 1,4 ekv.) na pH 5-6 pri 10-15 °C pred tým, ako bola extrahovaná TBME (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty potom boli premyté HzO (2 x 150 ml), nasýteným vodným roztokom NaHC03 (100 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (100 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový požadovaný produkt (13, 4406 g.

·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· e · ··· · · ··· ·· ·· ··· ·· ·

54,25 g teoreticky, 82,2 % pre dva kroky) bol získaný ako žltý až hnedý olej.

PRÍKLAD 11 «-Acetyl-ct-(4-metoxy-2-metyl) fenylacetonitri 1 ( 14)

Roztok čistého 4-(4-metoxy-2-metyl)fenyl-5-metylizoxazolu (11, 2,03 g, 10 mmol) v MeOH (20 ml) bol spracovaný po kvapkách s roztokom MeONa (25% hmotn./hmotn. roztok v metanole, 3,24 g,

3,4 ml, 15 mmol, 1,5 ekv.) pri teplote miestnosti pod dusíkom. Získaná reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas hodín pred spracovaním H3O (40 ml) a TBME (40 ml). Získaná zmes potom bola miešaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná TBME (20 ml). Vodná vrstva potom bola ochladená na 10-15 °C a spracovaná po kvapkách 4N HCl vodným roztokom na pH 5-6 pri 10-15 °C pred extrahovaním TBME (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty potom boli premyté H2O (30 ml), nasýteným vodným roztokom NaHC03 (20 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (20 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový požadovaný produkt (14, 1,91 g, 2,03 g teoreticky, 94,1%) bol získaný ako žltý až hnedý olej, ktorý bol stanovaný ako zmes keto- a enolovej formy (okolo k 1 v CdCl3 ) v roztoku.

PRÍKLAD 12 ct-Acetyl-or-(4-metoxy-2-aetyl) fenyl acetón i tri 1 (14)

1) Pd(dppf)2Cl2 (1% equiv) NaHC03 (3.0 equiv)

2) MeONa (1.3 equiv)

3) 4 N HCl

8085%

OMe

* ··	• ·		• · · ·	49
• ·	•	•	•	9	•
• ···	•	•	···	•	•
• 9 · • · · ·	• · ··	•	• 999	• · m ·	•

Zmes 4- jód-5-metyl izoxazolu (2, 41,8 g, 0,2 mol), 4-metoxy-2-metylbezenboritej kyseliny (8, 36,52 g, 0,22 mmol, 1,1 ekv.) a NaHC03 (50,4 g, 0,6 mol, 3,0 ekv.) v DME (145 ml) a H2O (140 ml) bola spracovaná s Pd(dppf)2Cl2 (1,633 g, 2,0 mmol, 06 ekv.) pri 25 °C pod dusíkom, a získaná reakčná zmes bola trikrát odplynená pred ohrievaním na 80-85 °C počas 4 hodín. Potom bola reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti pred spracovaním s TBME (250 ml) a HzO (250 ml). Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná TBME (200 ml). Spojené organické extrakty potom boli premyté HaO (2 x 100 ml) a nasýteným vodným NaCl (100 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový hnedý olej bol priamo použitý v nasledujúcej izomérizačnej reakcii podporovanej bázou. Surový hnedý olej získaný zo Suzukiho kuplovacej reakcie bol rozpustený v MeOH (250 ml) a spracovaný po kvapkách roztokom MeONa (25% hmotn./hmotn., 56,16 g, 59 ml, 0,26 mol, 1,3 ekv.) pri teplote miestnosti pod dusíkom. Získaná reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 4 hodín pred spracovaním H2O (250 ml) a TBME (250 ml). Výsledná zmes potom bola miešaná pri teplote miestnosti počas 10 min. Dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná TBME (100 ml). Potom bola vodná vrstva ochladená na 10-15 °C a spracovaná po kvapkách s 4 N HCI vodným roztokom (70 ml, 0,28 mol, 1,4 ekv.) na pH 5-6 pri 10-15 °C pred tým, ako bola extrahovaná TBME (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty potom boli premyté H2O (150 ml), nasýteným vodným roztokom NaHC03 (100 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (100 ml), sušené nad MgS04 a koncentrované vo vákuu. Surový požadovaný produkt (14, 33,3 g, 40,6 g teoreticky, 82 % pre dva kroky) bol získaný ako žltý až hnedý olej, ktorý bol stanovaný ako dostatočne čistý pre ďalšiu reakciu.

• ·»		«·	····		··
m ·	m	•	•	•	•
• ···	•	•	···	•	•
• · · • · ··	• ·	• ··	• ···	• ·	« ··

PODMIENKY HPLC (MF002DE):

Kolóna'·

Mobilná fáza:

x 4,6 mm vnútr, priem., Ultracarb 5 C8 (Phenomenex)

A: 0,1% trifluóroctová kyselina v HPLC stupeň voda

B: 0,1% ti f1uóroctová kyselina v HPLC stupeň acetonitril

Gradient^:

t	=	0 min	60% A	40%	B
t	B	5 min	60% A	40%	B
t	B	10 min	60% A	40%	B
t	B	15 min	55% A	45%	B
t	e	20 min	50% A	50%	B
t	e	25 min	0% A	100%	B
t	B	30 min	0% A	100%	B

Rýchlosť prietoku: Objem vstrekovania: Doba Stop time“^:Doba Post time: Teplota pece: Detektor:

1,0 ml/min 5 mikrolitrov 30 min min okolie UV (220 nm).

Príprava vzorky:

Rozpusti sa 25 mg vzorky (hmotnosť suchej pevnej látky) vo vhodnom rozpúšťadle s cieľom upravenia koncentrácie na približne 1 mg/ml. Koncentrácia vzorky má byť upravená s cieľom zaistenia vhodného dávkovania.

Claims

(1) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (IV):

so zlúčeninou vzorca (V):

(IV) kde Y je halogén;

(V) v prítomnosti vzorca (VI):

katalyzátora a slabej bázy za získania zlúčeniny

I tj (^R')r (VI) • ·· ·· ···· ·· ··· ··· · · · • ··· · · ··· · · ·· ··· · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · (2) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (VI) s izomérizačnou bázou za získania zlúčeniny vzorca (I), alebo jej formy farmaceutický prijateľnej soli.

(1) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (II):

ľŕ(R')r (XX) s halogénizačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (III);

X (III) (R’)r kde X je halogén odvodený od halogénizadného činidla;

1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) (I) alebo jej formy farmaceutický prijateľnej soli;

kde r je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybraný v každom výskyte zo skupiny zloženej zH, Ci-Cio alkylu, C2Cio alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR¹® a -SR¹®:

R^le a R^ld sú nezávisle vybrané v každom výskyte zo skupiny zloženej z·

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu:

alternatívne tvorí R^lc a R^ld dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej z' piperidínu, pyrolidínu, piperazínu, morfolinu piperazínu, N-metyla tiomorfolinu, každý heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 alkylskupinámi;

R¹® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny • · ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · ···· · · ··· ·· ·· ··· ·· · zloženej zH, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybraný zo skupiny zloženej z:

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného O až 5 R^2a, kde

R^2a je nezávisle vybraný skupiny zloženej z^;

H, Ci-Cio alkylu, alkinylu, C3-C6 cyk1oa1kyla1kylu, halogénalkylu, -OR²® v každom mieste výskytu zo

C2-C10 alkenylu, C2-C10 cykloalkylu, C4-C12 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®; a

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z =

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

uvedený postup zahrnuje kroky:
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, Se r je celé čislo od O do 3;

X je bróm;

Y je jód;

·· ·· ···· ·· · • · · · · · ·· ··· · · ··· · · J • ··· · · · · · · • · · · ···· ··· ·· ·· ··· ·· ···

v.

R¹ je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z vodíka, metylu a metoxyskúpiny: a

R² je metyl.

(2) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (III) so silnou ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · ···· · · ··· ·· ·· ··· ·· · bázou, po ktorom nasleduje zlúčeniny vzorca (IV):

alkylborátu za vzn i ku (IV) (3) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzórca (IV) so zlúčeninou vzorca (V):

Y kde Y je druhý halogén;

v prítomnosti katalyzátora a slabej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (VI):

N—O (VI) (4) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (VI) s izomerizačnou bázou za získania zlúčeniny vzorca (I), alebo jej formy farmaceutický prijateľnej soli.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku 1 je halogénizačným činidlom N-brómsukcinimid a X je bróm:

v kroku 2 je alkylborát vybraný zo skupiny zloženej z^: trimetylborátu, trietylborátu, tripropylborátu, triizopropylborátu, tributylborátu, tri izobutylborátu, tri-sek.butylborátu, a tri-terc.butylborátu:

silná báza je vybraná zo skupiny zloženej z= izobutyl1 í tia, n-hexyl1 ítia, n-oktyl1 ítia, n-butyllítia, s-butyl1 ítia, t-butyl1 ítia, fenyllítia a trifenylmetyl1 í tia:

v kroku 3 je slabou bázou fosfátový pufer majúci pH asi 7 až asi 10 alebo hydrogenuhličitan sodný:

Y je jód;

katalyzátorom je tetrakis( tri fenyl fosf ln)paládium (0) alebo [ 1, 1'-bis(difenylfosfino)ferocénlpaládium (II) chlorid: a v kroku 4 je izomerizačná báza vybraná zo skupiny zloženej z:

metoxidu lítneho, etoxidu lftneho, terc.butox i du metoxidu etoxidu

1ítneho.

sodného, sodného, terc.butox i du metoxidu draselného, etoxidu draselného, sodného a terc.butoxi du draselného.
4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým.

že

• ·· • · • ··· e · · ·· • · • · • · · ···· • ··· • ·· • · · • · •: i • · · · ·· ··· ·· ·

v kroku 1 je halogénizačným činidlom N-brómsukcinimid;

v kroku 2 alkylborátom je triizopropylborát a silnou bázou je n-butyl 11 tlum;

v kroku 3 katalyzátorom je [1,1’-bis(difenylfosfino)ferocén]paládium (II) chlorid a slabou bázou je hydrogenuhličitan sodný;

v kroku 4 izomérizačnou bázou je metoxid sodný.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca (I) je^: alebo jej forma farmaceutický prijateľnej soli.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (V) sa pripraví uvedením do kontaktu zlúčeniny vzorca (VII):

α (VII) _r2 s druhým halogénizačným činidlom za získania zlúčeniny vzorca (V) .

7. Spôsob vytvorenia zlúčeniny vzorca (V):

• ·· • · • ··· • · · • · · • · ··· • · · • · • · · • · · • • · ·· ·· ··· ·· ·

Y (V) kde

Y je halogén;

R² je vybraný zo skupiny zloženej z·

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1-C4

halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a, kde R^2a je nezávisle vybraný zo skupiny zloženej z H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-Cto alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, halogénu, CN, C1-C4 halogénalkylu, -OR²® a -SR²®; a R²® je vybraný zo skupiny zloženej z- H, C1-C10 alkylu, C3-C& cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

postup zahrnuje uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca

N-0 (VII) :

(VII) za vzniku sa tým.

s halogénizačným činidlom v organickej kyseline zlúčeniny vzorca (V).

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci že R² je metyl, halogénizačným činidlom je N-jódsukcínimid a organickou kyselinou je tri fluóroctová kyselina.
• ·· • · • ··· • · · ·· • · • 9 • · · ···· • ·· • ·· • · • 9 • 9 · ·· ·· ·· ·· · ··

R¹® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cyklpalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

je vybraný zo skupiny zloženej z=

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a, _Rza je nezávisle vybraný skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, alkinylu, C3-C6 cykloalkylalkylu, halogénalkylu, -OR²® v každom mieste výskytu zo

C2-C10 alkenylu, C2-C10 cykloalkylu, C4-C12 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®; a

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z'·

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu.

9, vyznačujúci sa tým, Se slabou bázou je hydrogenuhličitan sodný, katalyzátorom Je [ 1, 1 *-bis( difenylfosfino)ferocénlpaládium (II) chlorid a izomerizačnou bázou je metoxid sodný.

a terc.butoxidu draselného.

9. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I):

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde r je celé číslo od O do 4;

R¹ je nezávisle vybraný v každom výskyte zo skupiny zloženej z'· H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C3-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR¹® a -SR¹®;

R^le a R^ld sú nezávisle vybrané v každom výskyte zo skupiny zloženej z:

H, Ct-Cio alkylu, C2-Cio alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-Ce cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R^lc a R^ld dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej z:

piperidínu, pyrolidínu, piperazínu, N-metylpiperazínu, morfollnu a t iomorfol ínu, každý heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 alkylskupinami;

R¹® je vybraný zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybraný zo skupiny zloženej z:

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu,

C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného O až 5

R^2a,

• ·· ·· ···· ·· ·· · · • • • · · • ··· · • ··· • · • · · · · • • • · · ·· · ·· ·· ··· ·· ·

R^2a je nezávisle vybraný skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, alkinylu, C3-C6 cykloalkylalkylu, halogénalkylu, -OR²® v každom mieste výskytu zo

Cz^_1Cio alkenyl u, C2“Cio cykloalkylu, C4-C12 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®; a

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z·*

H, C1-C10 alkylu, C3-Cô cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

a postup zahrnuje kroky:
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, Se r je celé číslo od O do 3;

Y je jód;

R¹ je nezávisle vybraný v kaSdom mieste výskytu zo skupiny zloženej z vodíka, metylu a metoxyskupiny; a

R² je metyl.
11 . tým, Se Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa v kroku 1 je slabou bázou hydrogenuhličitan sodný alebo fosfátový pufer s pH asi 7 aS asi 10;

metoxidu lítneho, etoxidu litneho, terc.butox i du metoxidu etoxidu 1 ítneho, katalyzátorom je tetrakisítrifenylfosfín)paládium (O) alebo [1, ľ-bis(difenylfosfino)ferocénlpaládium (II) chlorid; a v kroku 2 je izomérizačná báza vybraná zo skupiny zloženej z:

sodného, metoxidu draselného, sodného, etoxidu draselného, terc.butox i du sodného
12. Spôsob podľa nároku
13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (VI)^:

Ň—O alebo jej formy farmaceutický prijateľnej soli, kde r je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybraný v zloženej z:

H, Ci-Cio alkylu, C3-C6 cykloalkylu, -OR¹® a -SR¹®;

• ·· ·· ···· ·· • · • • • • · • ··· • • ··· • · • · · • · ·· • · ·· • • ··· • · · ··

(VI) každom mieste výskytu zo skupiny

Cz-Cio alkenylu, C2-Cio alkinylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld,

R¹® a R^ld sú nezávisle vybrané v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R¹® a R^ld dokopy heterocyklieký kruh vybraný zo skupiny zloženej z:

piperidínu, pyrolidínu, piperazínu, N-metylpiperazinu, fflorfolínu a tiomorfolinu, každý heterocyklieký kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 alkylskúpinami;

R¹® je vybraný zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

• ·· ·· ···· ·· • · • · • • • • ··· • · ··· • • • · · ·· ·· • · · ·· • ··· • · • ··

R² je vybraný zo skupiny zloženej z:

t

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a,

R^2a je nezávisle vybraný skupiny zloženej z:

H, Ci-Cio alkylu, alkinylu, C3-C6 cykloalkylalkylu, halogénalkylu, -OR²® v každom mieste výskytu zo

C2-C10 alkenylu, C2-C10 cykloalkylu, C4-C12 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®; a

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, Ci-Cto alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

postup zahrnuje uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca (IV):

N—O

I (IV) so zlúčeninou vzorca (V):

(V) v prítomnosti [1,1 *-bis(difenylfosfino)ferocén]paládium (II) chloridu, hydrogénuhličitanu sodného a vhodného rozpúšťadla za získania zlúčeniny vzorca (VI).
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že

R² je metyl; vhodným rozpúšťadlom je terc.butyl-metyléter

• ·· ·· ···· ·· • · • • • • • • ··· • • ··· • • • · · ·· ·· • · • ·· • ·· · • · • ··

a zlúčeninou vzorca (IV) je·* (IV)
15. Zlúčenina vzorca (VI):

kde

N—O (VI) je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybraný v zloženej z'·

H, Ci-Cio alkylu, C3-C6 cykloalkylu, -OR¹® a -SR¹®;

každom mieste výskytu zo skupiny

C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld,

R^lc a R^ld sú nezávisle vybrané v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, Cz-Cio alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R¹® a R^ld dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej z·* piperidínu, pyrolidinu, piperazínu, N-metylpiperazínu, morfolínu a tiomorfolínu, každý heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou » R2 kde r

až tromi C1-C4 alkylskupinámi;

t.
16. Zlúčenina vzorca (I):

(I) je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · ··· · ·

C2-C10 alkenylu, Cz-Cio alkinylu,

C4-C12 cykloalkylalkylu, -HR¹®»**».

··· ·· ·· ··· ·· · zloženej z:

H, Cj-Cío alkylu, C3-C6 cykloalkylu, -OR¹® a -SR¹®;

R^lc a R^ld sú nezávisle vybrané v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z:

H, Ci-Cio alkylu, Cz-Cio alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternatívne tvorí R¹® a R^ld dokopy heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zloženej z^; piperidínu, pyrolidínu, piperazínu, N-metylpiperazínu, morfolínu a tiomorfolínu, každý heterocyklický kruh je poprípade substituovaný jednou až tromi C1-C4 a1kylskúpinami;

R¹® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo skupiny zloženej z·

H, Ci-Cto alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybraný zo skupiny zloženej z‘

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-Cio cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, Ci-C4 halogénalkylu a C1-C4 alkylu substituovaného O až 5

R2a je nezávisle vybraný skupiny zloženej z·

H, C1-C10 alkylu, alkinylu, C3-C6 cykloalkylalkylu, halogénalkylu, -OR²® v každom mieste výskytu zo

C2-C10 alkenylu, C2-C10 cykloalkylu, C4-C12 halogénu, CN, C1-C4 a -SR²®; a

• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • ··· ·· • · · • · ·· ·· ·· ··· ·· ·

R²® je nezávisle vybraný v každom mieste výskytu zo ζ, skupiny zloženej z'·

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C6 cykloalkylalkylu.