CN1296473A - α－芳基－β－酮腈的汇集合成法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及α－芳基－β－酮腈的制备方法,所述α－芳基－β－酮腈在一系列生物学重要分子,如促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的制备中用作合成中间体。
Description
发明领域
本发明涉及α-芳基-β-酮腈的通用汇集(convergent)合成法，用碱促使3-未取代-4-芳基异噁唑异构化，然后将得到的烯醇式产物酸化，得到标题化合物α-芳基-β-酮腈。在适当的催化剂作用下，通过4-碘代-5-取代-异噁唑或4-溴代-5-取代-异噁唑与芳基硼酸之间的相互偶联反应可制得相应的3-未取代-4-芳基异噁唑。本发明的α-芳基-β-酮腈在一系列生物学重要分子，如促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的制备中用作中间体。
技术背景
在包括天然产物和生物学重要分子在内的复杂分子体系的构成中，α-芳基-β-酮腈是重要结构单元。它们通常是在诸如乙醇钠的碱存在下，通过α-芳基乙腈与相应的羧酸烷基酯之间的缩合反应制得(图解1)(J.Am.Chem.Soc.1951，73，3763；J.Med.Chem.1991，34，1721)。但是，α-芳基乙腈一般是通过相应苄基卤的氰化作用制得，由于在相应芳环上发生取代，使得α-芳基乙腈有时不易获得。
图解1
用碱可以裂解3-未取代异噁唑(Advanees in HeterocyclicChemistry，1979，25，147；Tandem Organic Reaction，1992，288；Tetrahedron Lett.1986，27，2027；J.Org.Chem.1996，61，5435)。克莱森表明，在室温下，在无水乙醇中用乙醇钠或采用氢氧化钠水溶液处理5-苯基异噁唑，然后酸化，可得到ω-氰基-苯乙酮Ber.1891，24，130)。异噁唑本身裂解为氰基乙醛的钠盐(Ber.1903，36，3664)。在室温下，通过碱的作用，3-未取代异噁唑很容易异构化为α-氰基羰基化合物(图解2)。
图解2
对3-未取代异噁唑异构化反应的动力学研究表明，反应是二级反应(对碱和底物是一级反应)并且反应机理是协同一步E2型而不是两步ElcB型(图解3)(Gazz.CHim.Ital.1960，90，365；Chim.Ind.(Milan)，1966；48.491；Gazz.Chim.Ital.1967，97，185)。但是，α-氰基酮的有效分离取决于该化合物的稳定性，它通常是不稳定的并且易于发生二聚和/或多聚作用(Helv.Chim.Acta，1963，46，543；Ger.Offen.2，623，170；Chem.Abstr.1978，88，62159)。
图解3
本发明的α-芳基-β-酮腈在一系列生物学重要分子，如促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的制备中用作合成中间体。本发明描述了一种制备3-未取代-4-芳基异噁唑的方法以及3-未取代-4-芳基异噁唑在制备α-芳基-β-酮腈中的用途。尽管一些取代异噁唑的制备方法是已知的，但是，选择性的、高收率的、生产用于制备3-未取代-4-芳基异噁唑的无杂质粗制中间体的方法在现有技术中还没有。
本发明描述了一种取代的α-芳基-β-酮腈(Ⅰ)的汇集制备方法。
所述方法包括使取代异噁唑与卤化剂反应得到卤代异噁唑(图解4)。
图解4
文献资料公开了在诸如浓硝酸的氧化剂存在下，用I2碘化5-甲基异噁唑合成4-碘代-5-甲基异噁唑，但是，在所报道的最佳条件下进行反应，得到的转化率很低。本发明公开了一种有效合成4-碘代-5-甲基异噁唑的方法，该方法是在诸如三氟乙酸的强有机酸介质中，用NIS处理市售的5-甲基异噁唑，该方法取得了预料不到的收率和纯度，这对于工业药品制备是极其重要的。
本发明还公开了一种用于有效生产溴化芳族化合物的区域选择性有效芳族溴化法。在芳环上具有推电子基团的苯基与N-溴丁二酰亚胺反应，然后将所得产物的锂盐与硼酸烷基酯反应，酸解后就地生成苯基硼酸(图解5)。该中间体直接与卤代异噁唑偶联，得到异构化前体(图解6)。
图解5
最后，本发明描述了一种极为有效的方法，在诸如甲醇钠的碱作用下，将4-芳基取代的异噁唑异构化为相应的α-芳基-β-酮腈(图解7)。由于前述反应的有效性，使得相互偶联的粗产物可直接用于进行该碱促异构化反应，以出人意料的纯度得到相应的α-芳基-β-酮腈，这对于大规模药物制备是有利的。
图解7
97年7月23日提交的申请号为08/899242的美国临时专利申请公开了2，4，7，8-四取代的吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪衍生物及其治疗与CRF有关的变态的用途。通过改进核心结构合成，开发了一种汇集的进而也是更为有效的合成方法。该通用合成法已被成功地用于大规模合成这类重要的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂。
发明概述
一般地讲，本发明涉及将α-芳基-β-酮腈转化为吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪衍生物的方法，所述吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪衍生物可用于制备促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体的有效拮抗剂化合物和中间体。这些化合物可用于治疗与CRF有关的异常，如抑郁症和焦虑症。本发明提供了制备式(Ⅰ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物或其药学上可接受盐的方法：
其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1e和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括下述步骤：
(1)将式(Ⅱ)化合物
与适当的卤化剂接触，形成式(Ⅲ)化合物；
(2)在强碱存在下，将式(Ⅲ)化合物与硼酸烷基酯接触，酸解后得到式(Ⅳ)化合物；
(3)在催化剂和适当的弱碱存在下，将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物接触，得到式(Ⅵ)化合物；和
(4)将式(Ⅵ)化合物与异构碱接触，得到式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐。
发明详述
在第一个实施方案中，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐的方法：其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括下述步骤：
(1)将式(Ⅱ)化合物与卤化剂接触，
形成式(Ⅲ)化合物，
其中，X是来自卤化剂的卤素；
(2)将式(Ⅲ)化合物与强碱接触，然后加入硼酸烷基酯，得到式(Ⅳ)化合物；
(3)在催化剂和弱碱存在下，将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物接触，其中Y是另一个卤素，
得到式(Ⅵ)化合物；和
(4)将式(Ⅵ)化合物与异构碱接触，得到式(Ⅰ)化合物或其药学上可接收的盐。
在优选的实施方案中，r是0-3的整数；X是溴；Y是碘；R1分别独立地选自氢、甲基和甲氧基；R2是甲基。
在另一个优选的实施方案中：步骤1中，卤化剂是N-溴丁二酰亚胺并且X是溴；步骤2中，硼酸烷基酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三仲丁酯和硼酸三叔丁酯；强碱选自异丁基锂、正己基锂、正辛基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂和三苯基甲基锂；步骤3中，弱碱是pH值为大约7-10的磷酸盐缓冲剂或碳酸氢钠；
Y是碘；
催化剂是四(三苯基膦)合钯(0)或二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)；和步骤4中，异构碱选自甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
在更优选的实施方案中，卤化剂是N-溴丁二酰亚胺，硼酸烷基酯是硼酸三异丁酯，强碱是正丁基锂，催化剂是二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，弱碱是碳酸氢钠，异构碱是甲醇钠，式(Ⅰ)化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个更优选的实施方案中，通过将式(Ⅶ)化合物与另一种卤化剂接触，可制得式(Ⅴ)化合物。
在第二个实施方案中，本发明描述了制备式(Ⅴ)化合物的方法：其中：
Y是卤素；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括在有机酸中将式(Ⅶ)化合物
与卤化剂接触，形成式(Ⅴ)化合物。
在优选的实施方案中，R2是甲基，卤化剂是N-碘丁二酰亚胺，有机酸是三氟乙酸。
在第三个实施方案中，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐的方法，其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括下述步骤：
(1)在催化剂和弱碱存在下，将式(Ⅳ)化合物
与式(Ⅴ)化合物接触，其中，Y是卤素，
得到式(Ⅵ)化合物；和
(2)将式(Ⅵ)化合物与异构碱接触，得到式(Ⅰ)化合物或其药学上可接收的盐。
在优选的实施方案中，r是0-3的整数，Y是碘，R1分别独立地选自氢、甲基和甲氧基，R2是甲基。
在另一个优选的实施方案中，步骤1中，弱碱是碳酸氢钠或pH值为大约7-10的磷酸盐缓冲剂；
催化剂是四(三苯基膦)合钯(0)或二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)；和步骤2中，异构碱选自甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
在更优选的实施方案中，弱碱是碳酸氢钠，催化剂是二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，异构碱是甲醇钠。
在第四个实施方案中，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物或其药学上可接受盐的方法，其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括在二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)、碳酸氢钠和适当的溶剂存在下，将式(Ⅳ)化合物
与式(Ⅴ)化合物接触，得到式(Ⅵ)化合物。
在优选的实施方案中，R2是甲基，适当的溶剂是叔丁基甲基醚，并且式(Ⅳ)化合物是：
在第五个实施方案中，本发明描述了式(Ⅵ)化合物，其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基。
在第六个实施方案中，本发明描述了式(Ⅰ)化合物，
其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1eR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基。
定义
本发明要求保护的合成方法的反应是在有机合成领域的技术人员易于选择的适当溶剂中进行，所述的适当溶剂通常是在反应温度(可以是溶剂凝固点至溶剂沸点之间的温度)下与起始原料(反应物)、中间体或产物基本上不发生反应的任何溶剂。设定的反应可以在一种溶剂或多于一种的溶剂混合物中进行。根据具体的反应步骤，选择用于具体反应步骤的适当溶剂。
本文使用的下述术语和缩写的定义如下。缩写：本文使用的“THF”指四氢呋喃，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“TBME”指叔丁基甲基醚，“HPLC”指高效液相色谱。
适当的卤化溶剂包括四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1，-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟代苯、1，2，4-三氯代苯、邻二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
适当的醚溶剂包括二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、呋喃、二乙基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚、苯甲醚或叔丁基甲基醚。
适当的质子溶剂的实例可包括但不限于水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-，2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚、环己醇、苄醇、苯酚或甘油。
适当的非质子溶剂的实例可包括但不限于四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
适当的烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间，邻或对二甲苯、辛烷、1，2-二氢化茚、壬烷或萘。
本发明中“与水不混溶的有机溶剂”是指有机合成领域公知的那些适用于进行含水处理的任何溶剂，其与水不混溶并能溶解有机组分。实例包括但不限于氯化烃、醚和烃溶剂。
本发明中“含水酸”包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硫酸氢锂、硫酸氢钾、硫酸氢钠和氯化铵。
本发明中的“有机酸”包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸(butanoic acid)、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸(butyric acid)、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
本发明中的“弱碱”包括但不限于碳酸氢锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠，以及能将溶液的pH值缓冲至6-10的缓冲剂，其实例包括但不限于磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
本发明中的“异构碱”是指任何能使3-未取代异噁唑啉环打开成为β-酮腈的碱。所述碱的实例包括但不限于甲醇、乙醇和叔丁醇的锂、钠和钾盐以及氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明中的“强碱”是指任何能在卤代苯基上进行卤素-金属交换的试剂，所述强碱的实例包括但不限于烷基锂、金属氨化物、金属氢化物、金属二烷基氨化物和芳胺类胺化物，其中，醇盐包括甲醇、乙醇和叔丁醇的锂、钠和钾盐；烷基锂包括异丁基锂、正己基锂、正辛基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂和三苯基甲基锂；金属氨化物包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；金属二烷基氨化物包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲代甲硅烷基和环己基取代的氨基钠和氨基钾。
本发明中的“卤化剂”是指有机合成领域公知的那些能向芳系，如异噁唑或苯基提供卤素的试剂。所述试剂包括但不限于氯、溴、碘、N-碘丁二酰亚胺、N-氯丁二酰亚胺和N-溴丁二酰亚胺。
本发明中的“催化剂”包括有机合成领域公知的能促进卤代芳基与苯基硼酸之间的偶联反应的催化剂。所述催化剂的实例包括但不限于钯催化剂，例如，四(三苯基膦)合钯(O)(Pd(PPh3)4)、二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)(Pd(dppf)2Cl2)、二氯化[1，2'-双(二苯基膦基)乙烷]合钯(Ⅱ)(Pd(dppe)2Cl2)、二氯化[1，3'-双(二苯基膦基)丙烷]合钯(Ⅱ)(Pd(dppp)2Cl2)、二氯化[1，4'-双(二苯基膦基)丁烷]合钯(Ⅱ)(Pd(dppb)2Cl2)。
本发明中的“硼酸烷基酯”指含有C1-10直链或支链烷基的任何化合物，其中所含的C1-10烷基通过氧原子与硼键合构成式(烷基-O-)3B(硼酸酯)。所述硼酸烷基酯的实例包括但不限于硼酸三甲酯、三乙酯、三丙酯、三异丙酯、三丁酯、三异丁酯、三仲丁酯和三叔丁酯。
本发明描述的化合物可以含有不对称中心。除非另有说明，所有手性分子、非对映异构体或外消旋体均包括在本发明范围内。烯烃、C=N双键等许多几何异构体也可以存在于本发明描述的化合物中，并且所有这些稳定异构体均包含在本发明范围内。可以理解的是，含有不对称取代碳原子的本发明化合物可以旋光体或外消旋体的形式分离出来。由旋光起始物料制备旋光体产物的方法在本领域是已知的，例如，通过拆分外消旋体或采用合成法。一个分子结构的所有手性分子、非对映异构体、外消旋体及所有几何异构体均是本发明的目标。
本发明包括在中间体或最终产物中出现的所有原子同位素。同位素包括那些具有相同原子序数和不同原子质量数的原子。举一常见的、非限定性的实例，氢的同位素包括氚和氘。
如果某个变项(例如R1、OR1e等，但不限于此)在任一组分或分子式中多次出现，则每次出现的变项定义相互之间是独立的。例如，如果说明了某个基团被0-3个R1取代，则该基团可任选被至多3个R1取代，并且每个R1是分别独立地选自允许的R1定义。
只要取代基和/或变项的组合能获得稳定的化合物，则这种组合就是允许的。稳定的化合物或稳定的结构是指一个化合物是足够地稳定，当从反应混合物中分离至有用纯度和将其配制成有效的治疗剂时，该化合物不会发生变化。
本发明中的术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢原子被所述基团取代，条件是不能超出指定原子的常价并且取代后能得到稳定化合物。当取代基出现在连于苯环内的结构时，这些取代基可以任何化学上可行的取代位置作为与苯环的连接点。
本发明中的“烷基”包括具有一定碳原子数的直链和支链饱和脂肪烃基，例如，C1-C4烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，例如C1-C10烷基，包括C1-C4烷基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，及其异构体。
本发明中的碳数范围，如“Cx-Cy”，其中最小碳数“x”和最大碳数“y”代表所定义取代基的碳原子总数。例如，“C4-C10环烷基烷基”可以是“烷基”含有一个碳原子且“环烷基”含有3个碳原子，得到的碳原子总数为4；或者，较大碳数的烷基或较大环，碳原子总数不超过10。
“链烯基”包括在碳链上任一稳定部位可出现一个或多个不饱和碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基等。“炔基”包括在碳链上任一稳定部位可出现一个或多个不饱和碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
本发明中的“环烷基”包括饱和环基，包括单-，二-或多环系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。本发明中的“环烷基烷基”是指经烷基桥接的环烷基。
本发明中的“卤代”或“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代。“卤代烷基”指含有一定数目的任选被卤素取代的碳原子的烷基。
本发明中的“药学上可接受的盐”是指通过形成所公开化合物的中间体或最终产物的酸或碱盐，对其进行改性后得到的所述化合物的衍生物。药学上可接受盐的实例包括(但不限于)诸如胺的碱性残基的无机酸或有机酸盐、诸如羧酸的酸性残基的碱盐或有机盐等。
中间体或终产物的可药用盐包括由无毒无机酸或有机酸制得的常规无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括由诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的无机酸和诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、丁醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等有机酸制得的盐。
一般是在适当的溶剂或各种溶剂混合物中通过将游离碱或酸与化学计量或过量的成盐无机或有机酸或碱反应来制备药学上可接受的盐。
将中间体或终产物与适量的诸如碱金属或碱土金属氢氧化物的碱或诸如胺的有机碱或季铵碱混合，可制得中间体或终产物的酸的可药用盐，所述碱金属或碱土金属可以是例如钠、钾、锂、钙或镁；所述胺可以是例如二苄基乙二胺、三甲基胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等；所述季铵碱可以是例如氢氧化四甲铵等。
如上所述，在水或有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中，通过将本发明化合物的游离酸或碱分别与化学计量的适当碱或酸反应，可制得本发明化合物的可药用盐。一般优选诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水介质。在Remington's PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页中公开了一系列可药用盐，其在本发明中引作参考。
本发明预计以克数量级规模、千克规模(Kilogram scale)、数千克规模(Multikilogram scale)或工业规模实施。本发明中的“克数量级规模”优选指生产中至少一种起始原料为10克或更多，更优选为至少50克或更多，最优选为至少100克或更多。本发明中的“数千克规模”指生产中使用的起始原料至少一种在1千克以上。本发明中的“工业规模”指该生产规模不是实验室规模并且足以提供足够的产品用于临床试验或分销给用户。
参照例如图解8可进一步理解本发明方法(但不受限于图解8)。图解8提供了合成式(Ⅰ)化合物的一般合成途径。
图解8
合成
在步骤1中，将苯基衍生物进行区域选择性溴化。优选将卤化剂溶解于适当的溶剂中。卤化剂的用量优选为约1.0-1.2当量。优选的溶剂包括诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二甲基乙酰胺的极性非质子溶剂。最优选N，N-二甲基甲酰胺。对于每克原料，溶剂的用量优选为约3-7毫升。优选在约-25-40℃，最优选在约20-30℃将苯基衍生物加入到上述溶剂中。在加入底物的过程中，反应温度优选保持在约20-70℃。优选将所得反应混合物在优选的温度下搅拌约30分钟-2小时，更优选搅拌约45分钟-90分钟。优选当HPLC表明原料已用尽时认为反应已完成。优选将样品溶解于一种洗脱液中，进行等分反应试样分析，得到本发明所有反应的色谱谱图。优选加入水和与水不混溶的适当有机溶剂来淬灭反应。优选的溶剂包括烃和醚，最优选庚烷。水层优选用所选有机溶剂萃取，并优选合并有机层。有机层优选用水洗涤以除去残余的极性非质子溶剂。有机层优选用诸如氯化钠水溶液的含水盐溶液洗涤。优选将有机溶液干燥并浓缩。许多干燥方法都是适用的，包括加入诸如硫酸钠或硫酸镁的干燥剂和进行共沸蒸馏。优选加入干燥剂后进行过滤。可真空除去溶剂，并可通过重结晶或蒸馏提纯产物，选择哪一种对于本领域技术人员而言是显而易见的。
在步骤2中，将步骤1的产物进行卤素交换。产生的阴离子盐与硼酸烷基酯反应得到硼酸酯，水解能得到硼酸衍生物。优选将步骤1的产物溶解在合适的非质子溶剂中。虽然可以采用很多种溶剂，但醚和烃是优选溶剂。最优选的溶剂是四氢呋喃。对于每克原料，溶剂用量优选为约3-10毫升。优选将溶液冷却，并滴加溶解在适当溶剂中的强碱溶液进行处理。优选的碱包括烷基锂，最优选丁基锂。碱的用量优选为约1.0-1.2当量。溶剂中碱的浓度为约1.0-2.6摩尔，更优选为约2.4-2.6摩尔。滴加温度优选包括约-78--50℃，更优选为约-70--60℃。在优选的降低的温度下，优选将所得反应混合物搅拌足够时间以产生苯基阴离子，搅拌时间为约10-60分钟，更优选搅拌大约15-40分钟。优选滴加硼酸烷基酯来处理反应，最优选滴加硼酸三异丙酯。硼酸烷基酯的用量优选为约1.0-1.5当量，最优选为约1.1-1.3当量。反应混合物优选在降低的温度下再搅拌一段时间，优选搅拌约30-90分钟。优选在降低的温度下用酸性水溶液来淬灭反应，优选的酸性水溶液为饱和氯化铵水溶液。优选用约30-90分钟将所得混合物逐渐加热至约-10-10℃，然后优选加热到约25℃。优选进行分层，水层优选用合适的与水不混溶的有机溶剂萃取。优选溶剂为乙酸乙酯，最优选的溶剂为乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂。优选合并有机层并用诸如氯化钠水溶液的含水盐溶液洗涤。优选干燥并浓缩有机溶液。许多干燥方法都是适用的，包括加入诸如硫酸钠或硫酸镁的干燥剂和进行共沸蒸馏。优选在加入干燥剂后进行过滤。可真空除去溶剂，并可通过重结晶或蒸馏提纯产物，选择哪一种对于本领域技术人员而言是显而易见的。
在步骤3中，将异噁唑选择性卤化。虽然可使用多种卤化剂，但优选使用在银催化剂存在下的碘、N-碘丁二酰亚胺(NIS)和N-溴丁二酰亚胺(NBS)。当使用N-溴丁二酰亚胺时，优选将卤化剂溶解在适当的溶剂中，溶剂优选极性非质子溶剂，更优选N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜，最优选N，N-二甲基甲酰胺。当使用N-碘丁二酰亚胺时，优选将卤化剂溶解在适当的有机酸溶剂中，优选用三氟乙酸和三氟甲磺酸作为溶剂，最优选用三氟乙酸作为溶剂。当使用碘时，优选使用卤代溶剂氯仿。对于每克卤化剂，溶剂用量优选为约3-10ml。优选在室温或在高达所用溶剂沸点的较高温度下用反应物异噁唑处理溶液，更优选在大约25-30℃的反应温度下加入异噁唑。反应温度会影响反应速率，这对于本领域技术人员而言是易于理解的。优选在HPLC表明原料已用尽时，认为反应已完成。例如，在优选的温度下，用NBS溴化5-甲基异噁唑，反应在约20-25小时内结束。在优选的温度下，在三氟乙酸中用BIS进行的碘化反应在约2-3小时内结束。在优选的温度下，用碘和三氟乙酸银进行的碘化反应在约4-5小时内结束。卤化反应在异噁唑衍生物的C-4位置上区域选择性地进行，并且在该条件下，5-甲基异噁唑没有产生侧链溴化产物。优选通过水处理来回收卤化粗产物。优选用适量的水和适当的与不混溶的有机溶剂淬灭反应。虽然很多溶剂是适用的，但优选卤代溶剂、醚和烃溶剂。最优选的溶剂是庚烷。反应可产生丁二亚酰胺，其优选溶解在水层中。如果反应中使用极性非质子溶剂或有机酸，则优选反复用水洗涤，将其从有机层中除去。水层优选用所选有机溶剂萃取，并优选合并有机层。有机层可以用诸如氯化钠水溶液的含水盐溶液洗涤。优选干燥并浓缩有机溶液。许多干燥方法都是适用的，包括加入诸如硫酸钠或硫酸镁的干燥剂和进行共沸蒸馏。优选在加入硫酸镁干燥剂后进行过滤。可真空除去溶剂，产物可以进行提纯，优选在适当的溶剂中重结晶提纯产物，溶剂的选择对于本领域技术人员而言是显而易见的。
在步骤4中，在催化剂存在下，将步骤2和步骤3的产物偶联，得到苯基-异噁唑体系。优选在适当的溶剂中将步骤3得到的异噁唑衍生物和步骤2得到的硼酸衍生物的混合物与适当的含水碱混合。硼酸衍生物的用量优选为约1.0-1.2当量。虽然可以使用多种溶剂，但优选使用烃和醚以及它们与水的混合物。更优选使用水与甲苯、水与二甲氧基乙烷(DME)、水与乙腈和水与四氢呋喃的混合物。最优选二甲氧基乙烷和水。对于每克各种原料，含有大约等当量各种组份的溶剂混合物的总量优选为约5-20ml。碱优选采用PH约为7-10的磷酸缓冲剂或碳酸氢钠。碱的用量优选为约1.0-5.0当量的变化范围，更优选为约2.0-4.0当量。更优选使用的碱是PH为约8-9(用磷酸缓冲剂缓冲)的碳酸氢钠。可以另外加入水。反应容器可通过惰性气体吹洗排气。然后，优选在20-30℃下用适当的催化剂处理溶液。优选的催化剂包括本领域已知的能促进Suzuki偶联的催化剂，例如，钯(O)催化剂，更优选的催化剂是Pd(dppf)2Cl2或Pd(PPh3)4，最优选Pd(dppf)2Cl2。反应速率受催化剂用量的影响，这对于本领域技术人员是易于理解的。催化剂的用量为约0.1-10重量％，更优选为约0.1-3重量％，最优选为约0.5-1.0重量％。可将得到的反应混合物脱气。优选将溶液加热至约60-100℃，更优选加热至约75-90℃。优选在HPLC表明原料已耗尽时认为反应已完成。优选将反应温度冷却至室温，之后优选用等体积的水和与水不混溶的适当有机溶剂处理。虽然可以使用多种溶剂，但优选使用诸如乙醚、叔丁基甲基醚的醚或诸如庚烷、己烷、戊烷和甲苯的烃作为溶剂，最优选叔丁基甲基醚作为溶剂。优选将两层分离，水层用与水不混溶的有机溶剂萃取。水层优选用有机溶剂萃取并优选合并有机层。有机层可以用诸如氯化钠水溶液的含水盐溶液洗涤。优选干燥并浓缩有机层。许多干燥方法都是适用的，包括加入诸如硫酸钠或硫酸镁的干燥剂和进行共沸蒸馏。加入硫酸镁干燥剂后，优选进行过滤。可真空除去溶剂并可提纯产物，优选在适当的溶剂中重结晶提纯产物，溶剂的选择对于本领域技术人员而言是显而易见的。
在步骤5中，用异构碱将异噁烷体系开环，得到α-芳基-β-酮腈。粗原料可直接用于随后的碱促进异构化反应。优选将步骤4的产物溶解于质子溶剂中，优选甲醇、乙醇和异丙醇，最优选甲醇。优选滴加碱溶液处理溶液。优选采用醇盐碱，最优选采用甲醇钠作为碱。碱的用量优选为约1.0-1.5当量，更优选为1.2-1.4当量。优选将碱溶解在其相应的溶剂中，使其重量百分浓度浓度为约10-50重量％，更优选为约20-30重量％。最优选约25重量％的甲醇钠的甲醇溶液。优选在约20-30℃下搅拌溶液。所得反应混合物优选在该温度下搅拌约1-8小时，更优选搅拌约2-5小时。优选当HPLC表明原料已耗尽时认为反应已完成。优选加入等体积的水和合适的有机溶剂淬灭反应。虽然可以使用多种溶剂，但优选使用醚作为溶剂，最优选叔丁基甲基醚作为溶剂。优选将两层分离，水层可以用与水不混溶的有机溶剂萃取。可以将水层冷却，并优选通过滴加酸性水溶液处理。虽然可以使用多种酸，但优选使用浓度为约1-6当量的盐酸。优选边加入酸边测量溶液的PH，优选在PH为约5-6时，停止加入酸。优选用有机溶剂萃取溶液，并将有机萃取物合并。有机层可以用诸如氯化钠水溶液的含水盐溶液洗涤。优选干燥并浓缩有机溶液。许多干燥方法都是适用的，包括加入诸如硫酸钠或硫酸镁的干燥剂和进行共沸蒸馏。优选在加入硫酸镁干燥剂后进行过滤。可真空除去溶剂，产物可以进行提纯，优选在合适的溶剂中通过重结晶提纯产物，溶剂的选择对于本领域技术人员而言是显而易见的。
下文将参照图解9进一步描述本发明，但图解9并不限制本发明。
图解9
实施例1
4-碘-5-甲基异噁唑(2)
在25℃和N2气氛下，滴加5-甲基异噁唑(1，70.26g，0.846mol)处理NIS(200g，0.888mol，1.0当量)的CF3CO2H(340ml)溶液。在滴加5-甲基异噁唑的过程中，保持反应温度为55℃。在室温下再搅拌反应混合物30分钟，然后用水(1000ml)和庚烷(1000ml)处理反应混合物。分层，用庚烷(200m1)萃取水层。合并的有机萃取液分别用水(3×500ml)、饱和碳酸氢钠(500ml)和饱和氯化钠(500ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到黄棕色油状粗产物(2，164.2g，176.8g(理论值)，92.9％)，其在室温下固化。
实施例2
4-碘-5-甲基异噁唑(2)
用5-甲基异噁唑(1，45.15g，50mmol)处理CF3CO2Ag(11.0g，50mmol，1.0当量)的CHCl3(100ml)溶液。在25℃和N2气氛下，用碘(12.7g，50mmol，1.0当量)的CHCl3(100ml)溶液处理所得反应混合物。将反应混合物加热至40-45℃4小时。过滤冷却的反应混合物，所得固体用二氯甲烷(2×50ml)洗涤。滤液分别用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到稠的油状粗产物(2，10.04g，10.45g(理论值)，96％)。
实施例3
4-溴-5-甲基异噁唑(3)
在25℃和N2气氛下，滴加5-甲基异噁唑(1，41.5g，0.5mol)处理NBS(97.9g，0.55mol，1.1当量)的DMF(500ml)溶液。在室温下再搅拌反应混合物24小时，然后用水(1000ml)和庚烷(1000ml)处理反应混合物。水层用庚烷(500ml)萃取。合并的有机萃取液分别用水(4×400ml)和饱和氯化钠溶液(400ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到浅黄色油状粗产物(3，71.4g，81.0g(理论值)，88.1％)。
实施例4
4-溴-2，5-二甲基苯甲醚(5)
在25℃和N2气氛下，滴加2，5-二甲基苯甲醚(4，213.2g，220.9ml，1.567mol)处理NBS(306.9g，1.724mol，1.1当量)的DMF(850ml)溶液。在滴加2，5-二甲基苯甲醚过程中，保持反应混合物温度为60℃。在室温下再搅拌反应混合物1小时，然后用水(2000ml)和庚烷(1000ml)处理反应混合物。分层，用庚烷(500ml)萃取水层。合并的有机萃取液分别用水(4×800ml)和饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到浅黄色油状粗产物(5，329.8g，336.9g(理论值)，97.9％)。
实施例5
2，5-二甲基-4-甲氧基苯基硼酸(6)
在-60--65℃和N2气氛下，滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，352ml，0.88mol，1.1当量)的己烷溶液处理4-溴-2，5-二甲基苯甲醚(5，172g，0.8mol)的无水THF(800ml)溶液。在-60--65℃下，将所得反应混合物再搅拌30分钟，然后在-60--65℃滴加B(OiPr)3(165.44g，203.2ml，0.88mol，1.1当量)处理反应混合物。反应混合物在-60--65℃下再搅拌1小时。然后在-60--65℃下，用饱和氯化铵水溶液(750ml)中止反应，将所得混合物逐渐加热至0℃，保温1小时，然后加热至室温。分层，水层用EtOAC/THF(1∶1，400ml)萃取，合并的有机萃取液用水(400ml)和饱和氯化钠溶液(400ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余的白色固体悬浮于庚烷(500ml)中，室温下搅拌悬浮液30分钟。过滤收集固体，并用庚烷(2×200ml)洗涤，在40-45℃真空干燥过夜，得到白色粉状粗产物(6，116.7g，144.0g(理论值)，81％)。
实施例6
4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(8)
在-60--65℃和N2气氛下，滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，201ml，0.503mol，1.1当量)的己烷溶液处理4-溴-3-甲基苯甲醚(7，92g，0.457mol)的无水THF(400ml)溶液。在-60--65℃下，将所得反应混合物再搅拌30分钟，然后在-60--65℃下滴加B(OiPr)3(94.56g，116ml，0.503mol，1.1当量)处理反应混合物。反应混合物在-60--65℃下再搅拌1小时。然后，在-60--65℃下用饱和氯化铵水溶液(400ml)中止反应，将所得混合物逐渐加热至0℃，保温1小时，然后加热至室温。分层，水层用EtOAC/THF(1∶1，200ml)萃取，合并的有机萃取液用水(200ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余的白色固体悬浮于庚烷(400ml)中，室温下搅拌悬浮液30分钟。过滤收集固体，并用庚烷(2×100ml)洗涤，在40-45℃真空干燥过夜，得到白色粉状粗产物(8，57.9g，75.86g(理论值)，76.3％)。
实施例7
(2，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-甲基异噁唑(9)
在25℃和N2气氛下，用Pd(dppf)2Cl2(163.2mg，0.2mmol，1％当量)处理4-碘-5-甲基异噁唑(2，4.18g，20mmol)、2，5-二甲基-4-甲氧基苯基硼酸(6，3.96g，22mmol，1.1当量)和碳酸氢钠(5.04g，60mmol，3.0当量)的DME(15ml)溶液与水(15ml)的混合物。将所得反应混合物脱气3次。将反应混合物加热至80-85℃4小时，然后冷却至室温，用TBME(40ml)和水(40ml)处理。分层，水层用TBME(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(2×20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用速降色谱(二氧化硅，5-15％EtOAC-己烷梯度洗脱)提纯，得到所需的无色油状Suzuki偶联产物(9，3.52g，4.34g(理论值)，81.1％)。
实施例8
(4-甲氧基-2-甲基)苯基-5-甲基异噁唑(11)
在25℃和N2气氛下，用Pd(dppf)2Cl2(82mg，0.1mmol，1％当量)处理4-碘-5-甲基异噁唑(2，2.09g，10mmol)、4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(8，1.826g，11mmol，1.1当量)和碳酸氢钠(2.52g，30mmol，3.0当量)的NME(8ml)溶液与水(8ml)的混合物。将所得反应混合物脱气3次。将反应混合物加热至80-85℃，保温4小时，然后冷却至室温，用TBME(40ml)和水(40ml)处理。分层，水层用TBME(2×20ml)萃取。合并的有机层用水(2×20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用速降色谱(二氧化硅，5-15％EtOAC-己烷梯度洗脱)提纯，得到所需的无色油状Suzuki偶联产物(11，1.71g，2.03g(理论值)，84.2％)。
实施例9
α-乙酰基-α-(2，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-乙腈(13)
在室温和N2气氛下，滴加甲醇钠溶液(25％(重量/重量)的甲醇溶液，1.62g，1.7ml，7.5mmol，1.5当量)处理纯4-(2，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-甲基异噁唑(9，1.085g，5mmol)的甲醇(10ml)溶液。所得反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水(20ml)和TBME(20ml)处理。室温搅拌所得混合物10分钟。分层，水层用TBME(10ml)萃取。冷却水层至10-15℃，在10-15℃下滴加4N盐酸水溶液使其PH为5-6，然后，用TBME(2×30ml)萃取。合并的有机萃取液用水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄棕色油状粗产物(13，1.0g，1.085g(理论值)，92％)，产物为酮式和烯醇式在溶液中的混合物(在CDCl3中其比约为4∶7)。
实施例10
α-乙酰基-α-(2，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-乙腈(13)
在25℃和N2气氛下，用Pd(dppf)2Cl2(2.04g，2.5mmol，1％当量)处理4-碘-5-甲基异噁唑(2，52.25g，0.25mol)、2，5-二甲基-4-甲氧基苯基硼酸(6，49.5g，0.275mmol，1.1当量)和碳酸氢钠(63g，0.75mol，3.0当量)的DME(175ml)溶液与水(175ml)的混合物。将所得反应混合物脱气三次，然后加热至80-85℃，保持4小时。冷却反应混合物至室温，然后用TBME(300ml)和水(300ml)处理。分层，水层用TBME(200ml)萃取。合并的有机萃取液用水(2×150ml)和饱和氯化钠水溶液(150ml)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的棕色油状粗产物直接用于下述的碱促进异构化反应。将Suzuki偶联反应得到的棕色油状粗产物溶解于甲醇(300ml)中，在室温和N2气氛下，滴加甲醇钠溶液(25％(重量/重量)的甲醇溶液，70.2g，74ml，0.325mmol，1.3当量)进行处理。所得反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水(300ml)和TBME(300ml)处理。室温搅拌所得混合物10分钟。分层，水层用TBME(100ml)萃取。将水层冷却至10-15℃，并在10-15℃下滴加4N盐酸(88ml，0.35mol，1.4当量)，使其PH为5-6，然后用TBME(2×300ml)萃取。合并的有机萃取液用水(2×150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄棕色油状粗产物(13，44.6g，54.25g(理论值)，两步收率：82.2％)。
实施例11
α-乙酰基-α-(4-甲氧基-2-甲基)苯基乙腈(14)
在室温和N2气氛下，滴加甲醇钠溶液(25％(重量/重量)的甲醇溶液，3.24g，3.4ml，15mmol，1.5当量)溶液处理纯4-(4-甲氧基-2-甲基)苯基-5-甲基异噁唑(11，2.03g，10mmol)的甲醇(20ml)溶液。所得反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水(40ml)和TBME(40ml)处理。室温搅拌所得混合物10分钟。分层，水层用TBME(20ml)萃取。将水层冷却至10-15℃，并在10-15℃滴加4N盐酸使其PH为5-6，然后用TBME(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用水(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到所需的黄棕色油状粗产物(14，1.91g，2.03g(理论值)，94.1％)，产物为酮式和烯醇式在溶液中的混合物(在CDCl3中其比约为5∶1)。
实施例12
α-乙酰基-α-(4-甲氧基-2-甲基)苯基乙腈(14)
在25℃和N2气氛下，用Pd(dppf)2Cl2(1.633g，2.0mmol，1％当量)处理4-碘-5-甲基异噁唑(2，41.8g，0.20mol)、4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(8，36.52g，0.22mmol，1.1当量)和碳酸氢钠(50.4g，0.6mol，3.0当量)的DME(140ml)溶液与水(140ml)的混合物。将所得反应混合物脱气三次，然后加热至80-85℃，并保持4小时。冷却反应混合物至室温，然后用TBME(250ml)和水(250ml)处理。分层，水层用TBME(200ml)萃取。合并的有机萃取液用水(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的棕色油状粗产物直接用于下述的碱促进异构化反应。将Suzuki偶联反应得到的棕色油状粗产物溶解于甲醇(250ml)中，在室温和N2气氛下，滴加甲醇钠溶液(25％(重量/重量)的甲醇溶液，56.16g，59ml，0.26mmol，1.3当量)处理。室温搅拌所得反应混合物4小时，然后用水(250ml)和TBME(250ml)处理。室温搅拌所得混合物10分钟。分层，水层用TBME(100ml)萃取。然后将水层冷却至10-15℃，并在10-15℃下滴加4N盐酸(70ml，0.28mol，1.4当量)使其PH为5-6，用TBME(2×250ml)萃取。合并的有机萃取液用水(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和氯化钠水溶液(l00m1)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到所需的黄棕色油状粗产物(14，33.3g，40.6g(理论)，两步收率：82％)，其纯度足以用于下一步反应。HPLC条件(MF002DE)色谱柱：25cm×4.6mm(内经)，Ultracarb 5 C8(Phenomenex)流动相：A：在色谱级水中的0.1％三氟乙酸
B：在色谱级乙腈中的0.1％三氟乙酸梯度：t=0分钟 60％A 40％B
t=5分钟 60％A 40％B
t=10分钟 60％A 40％B
t=15分钟 55％A 45％B
t=20分钟 50％A 50％B
t=25分钟 0％A 100％B
t=30分钟 0％A 100％B流速： 1.0ml/分钟注射体积： 5微升停留时间： 30分钟滞后(post)时间：5分钟柱温： 室温检测器：UV(220nm)样品制备：将25mg样品(干燥固体重量)溶解于适当溶剂中，调节
其浓度约为1mg/ml。为了定量，可调节样品的浓度。
Claims (16)
1．一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐的方法：其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；该方法包括下述步骤：
(1)将式(Ⅱ)化合物与卤化剂接触，
形成式(Ⅲ)化合物：其中，X是来自卤化剂的卤素；
(2)将式(Ⅲ)化合物与强碱接触，然后加入硼酸烷基酯，得到式(Ⅳ)化合物：
(3)在催化剂和弱碱存在下，将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物接触，其中Y是另一个卤素：得到式(Ⅵ)化合物：
(4)将式(Ⅵ)化合物与异构碱接触，得到式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
2．根据权利要求1的方法，其中：
r是0-3的整数；
X是溴；
Y是碘；
R1分别独立地选自氢、甲基和甲氧基；
R2是甲基。
3．根据权利要求1的方法，其中：
步骤1中，卤化剂是N-溴丁二酰亚胺；X是溴；
步骤2中，硼酸烷基酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三仲丁酯和硼酸三叔丁酯；
强碱选自异丁基锂、正己基锂、正辛基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂和三苯基甲基锂；
步骤3中，弱碱是pH值为大约7-10的磷酸盐缓冲剂或碳酸氢钠；
Y是碘；
催化剂是四(三苯基膦)合钯(O)或二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)；和
步骤4中，异构碱选自甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
4．根据权利要求2的方法，其中：
步骤1中，卤化剂是N-溴丁二酰亚胺；
步骤2中，硼酸烷基酯是硼酸三异丁酯，强碱是正丁基锂；
步骤3中，催化剂是二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，弱碱是碳酸氢钠；和
步骤4中，异构碱是甲醇钠。
5．根据权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物为下式或其药学上可接受的盐：
6．根据权利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物通过将式(Ⅶ)化合物与另一种卤化剂接触而制得：
7．一种制备式(Ⅴ)化合物的方法：
其中：
Y是卤素；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；
R2e选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括在有机酸中将式(Ⅶ)化合物：与卤化剂接触，形成式(Ⅴ)化合物。
8．根据权利要求7的方法，其中，R2是甲基，卤化剂是N-碘丁二酰亚胺，有机酸是三氟乙酸。
9．-种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐的方法：
其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-N1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括下述步骤：
(1)在催化剂和弱碱存在下，将式(Ⅳ)化合物：与式(Ⅴ)化合物接触：
其中，Y是卤素，得到式(Ⅵ)化合物：
(2)将式(Ⅵ)化合物与异构碱接触，得到式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
10．根据权利要求9的方法，其中：
r是0-3的整数；
Y是碘；
R1分别独立地选自氢、甲基和甲氧基；和
R2是甲基。
11．根据权利要求9的方法，其中：
步骤1中，弱碱是碳酸氢钠或pH值为大约7-10的磷酸盐缓冲剂；
催化剂是四(三苯基膦)合钯(O)或二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)；和
步骤2中，异构碱选自甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
12．根据权利要求9的方法，其中：
弱碱是碳酸氢钠，催化剂是二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，异构碱是甲醇钠。
13．一种制备式(Ⅵ)化合物或其药学上可接受盐的方法：
其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括在二氯化[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)、碳酸氢钠和适当的溶剂存在下，将式(Ⅳ)化合物：与式(Ⅴ)化合物接触：得到式(Ⅵ)化合物。
14．根据权利要求13的方法，其中：
R2是甲基，适当的溶剂是叔丁基甲基醚，并且式(Ⅳ)化合物是：
15．一种式(Ⅵ)化合物：其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
R1c和R1d一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R1e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；
R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；
R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基。
16．一种式(Ⅰ)化合物：
其中：
r是0-4的整数；
R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；
R1e和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，
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