CZ20003519A3

CZ20003519A3 - Způsob konvergentní syntézy alfa-aryl-beta-ketonitrilů

Info

Publication number: CZ20003519A3
Application number: CZ20003519A
Authority: CZ
Inventors: Jicheng Zhou; Lynette May Oh; Philip Ma
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2001-08-15
Also published as: DE69923958T2; EP1066250A2; ES2235472T3; AU3213599A; WO1999051568A3; ATE289990T1; PT1066250E; WO1999051568A2; BR9909427A; HUP0101798A2; SK14432000A3; JP2002510670A; CA2326846C; KR20010042401A; NO20004956D0; ZA200004654B; CA2326846A1; PL343610A1; NO20004956L; EE200000580A

Description

Oblast techniky:

Tento vynález se týká obecných a konvergentních syntéz cc-aryl-βketonitrilů. Isomerace 3-nenasycených-4-arylisoxazolů, působením báze, následovaná okyselením získaných enolátů poskytuje v názvu uvedené a-aryl-P-ketonitrily. Odpovídající 3-nenasycené-4-arylisoxazoly byly připraveny křížovou kuplovací reakcí mezi 4-jod-5-substituovaným isoxazolem nebo 4-brom-5-substituovaným isoxazolem a arylboritými kyselinami za vlivu vhodného katalyzátoru. a-Aryl-p-ketonitrily podle předloženého vynálezu slouží jako syntetické meziprodukty při přípravě řady biologicky důležitých molekul, jako jsou receptorové antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF).

Dosavadní stav techniky:

α-Aryl-P-ketonitrily jsou důležitými stavebními bloky při konstrukci složitých molekulových systémů včetně přírodních produktů a biologicky důležitých molekul. Obecně se připravují z kondenzace a-arylacetonitrilů s odpovídajícími alkylkarboxyláty za přítomnosti báze, jako ethoxid sodný (Schéma 1) (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3763; J. Med. Chem. 1991, 34, i 1721). Nicméně, α-arylacetonitrily, které jsou obvykle připraveny kyanací ✓ odpovídající benzylhalogenidů, nejsou někdy snadno dostupné vzhledem k substitučnímu modelu na odpovídajícím aromatickém kruhu.

Schéma 1

Ar>

MCN (M = Na or K)

Ar

1) RCO₂R'. base

2) H

Ar

3-Nesubstitované isoxazoly mohou být štěpeny bázemi (Advances in Heterocyclic Chemistry, 1979, 25, 147; Tandem Organic Reactions, 1992, 288; Tetrahedron Letí. 1986, 27, 2027; J. Org. Chem. 1996, 61, 5435). Claisen dokládá, že zpracování 5-fenylisoxazolu s ethoxidem sodným v absolutním ethanolu nebo s vodným hydroxidem sodným při teplotě místnosti poskytne, po okyselení, ω-kyanoacetofenon (Ber. 1891, 130).

Isoxazol sám o sobě je štěpen na sodnou sůl kyanoacetaldehydu (Ber. 1903, 36, 3664). Isomerace 3-nesubstituovaných isoxazolů na a-kyanokarbonylové sloučeniny za působení bází nastává snadněji při teplotě místnosti (Schéma ²⁾Schéma 2

Kinetické studie isomerace 3-nesubstituovaných isoxazolů stanovily, že reakce je druhého řádu (prvního řádí je v bázi a substrátu), a že mechanismus reakce přísluší k součinnému jednostupňovému E2 typu spíše než dvoustupňovému ElcB typu (Schéma 3) (Gazz. Chim. Ital. 1960, 90, 356; Chim. Ind. (Milan), 1966, 48, 491; Gazz. Chim. Ital. 1967, 97, 185). Účinná izolace α-kyanoketonu však závisí na stabilitě této sloučeniny, která je často nestabilní a snadno tvoří dimery a/nebo polymeruje (Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 543; Ger. Offen. 1 623 170; Chem. Abstr. 1978, 88, 62159).

4- z

Schéma 3

a-Aryl-P-ketonitrily podle předloženého vynálezu slouží jako syntetické meziprodukty při přípravě řady biologicky důležitých molekul, jako antagonisty receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF). Předložený vynález popisuje způsob přípravy 3-nesubstituovaných 4-arylisoxazolů a jejich použití při přípravě a-aryl-P-ketonitrilů. Ačkoliv jsou dostupné postupy přípravy některých substituovaných isoxazolů, selektivní metody s vysokými výtěžky, které produkují čisté surové meziprodukty pro přípravu 3-nesubstituovaných 4-arylisoxazolů, nejsou ve stavu techniky známé.

Předložený vynález popisuje konvergentní přípravu substituovaných aaryl-p-ketonitrilů obecného vzorce (I)

Postup zahrnuje reakci substituovaného isoxazolů s halogenačním činidlem za získání halogenisoxazolu (schéma 4).

Schéma 4

X = Br. I

V literatuře se popisuje syntéza 4-jod-5-methylisoxazolu jodací 5methylisoxazolu s I₂ za přítomnosti oxidačního činidla jako je koncentrovaná kyselina dusičná, ale ta poskytuje nízkou konverzi za popsaných optimalizovaných podmínek. Předložený vynález popisuje účinnou syntézu 4jodo-5-methylisoxazolu zpracováním komerčně dostupného 5-methylisoxazolu s NIS v silně kyselém organickém prostředí, jako je kyselina trifluoroctová, • · která rezultuje v neočekávaném výtěžku a čistotě, která je rozhodující pro ' i .

komerční léčivé přípravky.

Předložený vynález také popisuje účinnou a radioselektivně aromatickou bromační metodu pro vysoce 'efektivní produkci hromovaných aromatických sloučenin. Fenylová skupina, obsahující funkčnost darující elektron v aromatickém kruhu, reaguje s N-bromsukcinimidem, následuje reakce lithné soli produktu s alkylborátem in šitu za vzniku fenylborátu po kyselé hydrolýze (Schéma 5). Tento meziprodukt je kuplován přímo s halogenisoxazolem za získání prekursoru isomerace (Schéma 6).

Schéma 5

Schéma 6
WOHfe (>	* o X = Br or I	Pd (£at) base	o Ur*'
Nakonec je	popsán velice	účinný	protokol isomerace

substituovaných isoxazolů na odpovídající a-aryl-p-ketonitrily za působení báze, jako je methoxid sodný (Schéma 7). Díky efektivnosti předcházející reakce může být surový křížově kuplovaný produkt použit k provedení této isomerizační reakce urychlované bází, za poskytnutí odpovídajících a-aryl-βketonitrilů přímo, s výjimečnou čistotou, která je užitečná pro velkoobjemové přípravy léčivých substancí.

Schéma 7

1)base

2) H⁺

Normálně podaná předběžná přihláška US 08/899 242, podaná 7/23/97, popisovala deriváty 2,4,7,8-tetrasubstituovaných pyrazolo[l,5-a]-l,3,5triazinů a jejich použití při léčení abnormalit spojených s CRF. Zlepšením syntézy struktury jádra byla vyvinuta konvergentní, a tedy mnohem účinnější syntéza. Tato obecná syntetická metoda byla úspěšně použita ve velkoobjemové syntéze této důležité třídy receptorových antagonistů faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF).

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká obecně postupů konverze a-aryl-βketonitrilů na pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazinové deriváty za účelem přípravy sloučenin, a jejich meziproduktů, které jsou vhodnými antagonisty kortikotropin uvolňující faktor (CRF) receptoru. Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení abnormalit vztažených k (CRF), jako je deprese a úzkost. Tímto vynálezem je poskytnut způsob přípravy sloučenin vzorce (I), (III), (IV), (V) a (VI):

(I) (III)

B(OH)₂ (R’)r

(IV)

(V) (VI) kde r je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybráno v každém výskytu ze skupiny sestávající z:

H, Cj-Cio alkylu, C2.C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR^le a -SR^le;

R^lc a R^ld jsou nezávisle vybrány v každém výskytu ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C₂.Cio alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternativně tvoří R^lc a R^ld dohromady heterocyklický kruh vybraný ze skupiny sestávající z:

piperidinu, pyrrolidinu, piperazinu, N-methylpiperazinu, morfolinu a thiomorfolinu, každý heterocyklický kruh je popřípadě substituován jednou až třemi C1-C4 alkylskupinami;

R^le je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z:

H, Cj-Cio alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1.C4 halogenalkylu, a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a, kde R^2a je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z :

H, Cj-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu,-OR^2e a-SR^2e; a

R^2e je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z:

H, Cj-Cio alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

uvedený postup zahrnuje kroky:

(1) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (II):

s vhodným halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce (III);

(2) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (III) s alkylborátem za přítomnosti silné báze za získání sloučeniny vzorce (IV) po kyselé hydrolýze;

(3) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V) za přítomnosti katalyzátoru a vhodné slabé báze za získání sloučeniny vzorce (VI); a (4) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (VI) s isomerizační bází za získání sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

····*·· · · • · · » · · « · 9

999 9999 99 .9 9 ·· ··'·

Podrobný popis vynálezu

V prvním provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin vzorce (I):

nebo jejich formy farmaceuticky přijatelné soli;

kde; ' r je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybráno v každém výskytu ze skupiny sestávající z:

H, Ci-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C₄-C₁₂ cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR^Ie a -SR^le;

H, Ci-Cto alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

R^le je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z;

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1.C4 halogenalkylu, a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a, o

kde R^2a je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z :

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR^2e a -SR^2e; a

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

uvedený postup zahrnuje kroky:

(1) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (II):

(II) s halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce (III): X

(ΠΙ) kde X je halogen odvozený z halogenačního činidla;

(2) uvedeni do kontaktu sloučeniny vzorce (III) se silnou bází, po němž následuje přidání alkylborátu za vzniku sloučeniny vzorce (IV):

B(OH)₂

Ó-(R’)r (IV) (3) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V):

Υ (V) kde Y je druhý halogen;

za přítomnosti katalyzátoru a slabé báze za vzniku sloučeniny vzorce (VI):

(VI) (4) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (VI) s isomerizační bází za získání sloučeniny vzorce (I), nebo její formy farmaceuticky přijatelné soli.

Ve výhodném provedení r je celé číslo od 0 do 3; X je brom; Y je jod;

R¹ je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z vodíku, methylu a methoxyskupiny; a R² je methyl.

V jiném výhodném provedení, v kroku 1, je halogenačním činidlem N-bromsukcinimid a X je brom;

v kroku 2 je alkylborát vybrán ze skupiny sestávající z:

trimethylborátu, triethylborátu, tripropylborátu, triisopropylborátu, tributylborátu, triisobutylborátu, tri-sek.butylborátu, a tri-terc.butylborátu;

silná báze je vybrána ze skupiny sestávající z:

isobutyllithia, n-hexyllithia, n-oktyllithia, n-butyllithia, s-butyllithia, t-butyllithia, fenyllithia a trifenylmethyllithia;

v kroku 3 je slabou bází fosfátový pufr mající pH asi 7 až asi 10 nebo hydrogenuhličitan sodný;

·· ···· « ·

Y je jod;

katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) nebo [1,1 '-Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chlorid; a v kroku 4 je isomerizační báze vybrána ze skupiny sestávající z:

methoxidu lithného, methoxidu sodného, methoxidu draselného, ethoxidu lithného, ethoxidu sodného, ethoxidu draselného, terc.butoxidu lithného, terc.butoxidu sodného, a terc.butoxidu draselného.

V ještě výhodnějším provedení je halogenačním činidlem Nbromsukcinimid, alkylborátem je triisopropylborát, silnou bází je nbutyllithium, katalyzátorem je [1,1'-Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chlorid, slabou bází je hydrogenuhličitan sodný, isomerizační bází je methoxid sodný, a sloučeninou vzorce (I) je:

nebo její forma farmaceuticky přijatelné soli.

V jiném výhodném provedení je sloučenina vzorce (V) připravena uvedením do kontaktu sloučeniny vzorce (VII):

(VII) > s druhým halogenačním činidlem za získání sloučeniny vzorce (V).

V druhém provedení popisuje předložený vynález způsob přípravy sloučeniny vzorce (V):

R‘

Y (V) kde

Y je halogen

R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1.C4 halogenalkylu, a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a,

R^2a je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR^2e a SR^2e;

R^2e je vybrán ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cyklo-alkylalkylu;

postup zahrnuje uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (VII):

R‘ (VII) s halogenačním činidlem v organické kyselině za vzniku sloučeniny vzorce (V).

Ve výhodném provedení R² je methyl, halogenačním činidlem je N4 jodsukcinimid a organickou kyselinou je trifluoroctová kyselina.

Ve třetím provedení popisuje předložený vynález způsob přípravy sloučeniny vzorce (I): _v • 4 ·· ··>· *· ► 4 · · · 4 4 ·

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

kde:

r je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybráno v každém výskytu ze skupiny sestávající z:

H, Ci-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 , cykloalkylu, C₄-C,₂ cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR^le a -SR^le;

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

R^le je vybrán ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

R^2a je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z :

H, C1-C10 alkylu, C2.C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu,

C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR^2e a

-SR^2e; a

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

a postup zahrnuje kroky:

(1) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (IV):

(IV)

se sloučeninou vzorce (V):

Y (V) kde Y je halogen;

za přítomnosti katalyzátoru a slabé báze za získání sloučeniny vzorce (VI):

(VI) (2) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (VI) s isomerizační bází za získání sloučeniny vzorce (I), nebo její formy farmaceuticky přijatelné soli.

Ve výhodném provedení r je celé číslo od 0 do 3, Y je jod, R¹ je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z vodíku, methylu a methoxyskupiny, a R² je methyl.

V jiném výhodném provedení, v kroku 1, je slabou bází hydrogenuhličitan sodný nebo fosfátový pufr s pH asi 7 až asi 10;

katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) nebo [1,1'Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chlorid; a

v kroku 2 je isomerizační báze vybrána ze skupiny sestávající z:

Ve výhodnějším provedení je slabou bází hydrogenuhličitan sodný, katalyzátorem je [1,1 '-Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chlorid, a isomerizační bází je methoxid sodný.

Ve čtvrtém provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučeniny vzorce (VI):

nebo její formy farmaceuticky přijatelné soli;

kde r je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z:

H, Ci-Cjo alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR^le a -SR^le;

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C₂-Cio alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

·· ···· • · cR^le j^e vybrán ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

postup zahrnuje uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (IV):

(IV) se sloučeninou vzorce (V):

za přítomnosti [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chloridu, hydrogenuhličitanu sodného a vhodného rozpouštědla za získání sloučeniny vzorce (VI).

Ve výhodném provedení R² je methyl, vhodným rozpouštědlem je terč.butyl-methylether, a sloučeninou vzorce (IV) je:

(IV)

V pátém provedení popisuje předložený vynález sloučeninu vzorce (VI):

• 99	9· 9999	99 ·
• 9 ·	»9 9	9 · · ·
• 9	9 9 9 ·	• 9 9
· « 99 99	»9 99	• 9 ··

7T(^Rl)r (VI) kde:

r je celé číslo od 0 do 4;

je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z:

H, Ci-Cio alkylu, C2.C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C₄-C,₂ cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR^le a -SR^le;

H, C1-C10 alkylu, C2.C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternativně tvoří R^lc a R^ld dohromady heterocyklický kruh vyhraný ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

R je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z :

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C₃-C₆ cykloalkylu,

C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR^2e a

-SR^2e; a • ·· ·· · · • * *«· ···· •· ···· • « .· a • 4 • · 4 ·· ··

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu.

V šestém provedení popisuje předložený vynález sloučeninu vzorce (I):

kde r je celé číslo od 0 do 4;

H, C1-C10 alkylu, Cj.Cio alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C₄-C,₂ cykloalkylalkylu,-NR^lcR^ld,-OR^le a-SR^le;

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C₂-Cio alkinylu, C3-C6 cykloalkylu,

C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR^2e a

-SR^2e; a

R^2e je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z: H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu.

Definice

Reakce nárokovaných metod syntéz se provádějí ve vhodných rozpouštědlech, které odborník ze stavu techniky snadno vybere z organických syntéz, přičemž uvedeným vhodným rozpouštědlem je obvykle jakékoliv rozpouštědlo, které je v postatě nereaktivní s výchozími materiály (reaktanty), meziprodukty nebo produkty při teplotách, při kterých reakce probíhají, např. teplotách které mohou být v rozmezí od teploty mrznutí rozpouštědla do teploty varu rozpouštědla. Uvedená reakce může probíhat v rozpouštědle nebo směsi více než jednoho rozpouštědla. V závislosti na konkrétním reakčním kroku mohou být vybrána vhodná rozpouštědla pro konkrétní reakční krok.

Následující termíny a zkratky, které se zde používají, jsou definovány takto. Zkratka „THF“ , jak se zde používá, znamená tetrahydrofuran. „DMF“ jak se zde používá, znamená Ν,Ν-dimethylformamid. „TBME“, jak se zde používá, znamená terc.butyl-methylether, „HPLC“, jak se zde používá, znamená vysokovýkonná kapalinová chromatografie.

Vhodná halogenovaná činidla zahrnují: tetrachlormethan, bromdichlormethan, dibromchlormethan, bromoform, chloroform, bromchlormethan, dibrommethan, butylchlorid, dichlormethan, tetrachlorethylen, trichlorethylen, 1,1,1-trichlorethan, 1,1,2-trichlorethan, 1,1dichlorethan, 2-chlorpropan, hexafluorbenzen, 1,2,4-trichlorbenzen, odichlorbenzen, chlorbenzen, fluorbenzen, fluortrichlormethan, chlortrifluormethan, bromtrifluormethan, tetrafluormethan, dichlorfluormethan, chlordifluormethan, trifluormethan, 1,2dichlortetrafluorethan a hexafluorethan.

·· ·· ·· ·«·

·.· ···· ·· • · · · ·

Vhodná etherová rozpouštědla zahrnují: dimethoxymethan, tetrahydrofuran, 1,3-dioxan, 1,4-dioxan, furan, diethylether, ethylenglykoldimethylether, ethylenglykoldiethylether, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, triethylenglykoldimethylether, anisol, nebo terc.butylmethylether.

Vhodná protická rozpouštědla mohou zahrnovat, například a bez omezení, vodu, methanol, ethanol, 2-nitroethanol, 2-fluorethanol, 2,2,2trifluorethanol, ethylenglykol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, 1butanol, 2-butanol, i-butylalkohol, terc.butylalkohol, 2-ethoxyethanol, diethylenglykol, 1-, 2-, nebo 3-pentanol, neo-pentylalkohol, terc.pentylalkohol, diethylenglykolmonomethylether, diethylenglykolmonoethylether, cyklohexanol, benzylalkohol, fenol, nebo glycerol.

Vhodná aprotická rozpouštědla mohou obsahovat, příkladně a bez omezení, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAC), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), 1,3dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N-methylpyrrolidinon (NMP), formamid, Nmethylacetamid, N-methylformamid, acetonitril, dimethylsulfoxid, propionitril, ethylformiát, methylacetát, hexachloraceton, aceton, ethylmethylketon, ethylacetát, sulfonan, N,N-dimethylpropionamid, tetramethylmočovina, nitromethan, nitrobenzen, nebo hexamethylfosforamid.

Vhodná uhlovodíková rozpouštědla zahrnují: benzen, cyklohexan, pentan, hexan, toluen, cykloheptan, methylcyklohexan, heptan, ethylbenzen, m-, o- nebo p-xylen, oktan, indan, nonan, nebo naftalen.

Jak se zde používá, „ s vodou nemísitelná organická rozpouštědla“ jsou z těch rozpouštědel známých ze stavu techniky organických syntéz vhodných pro vodné zpracování, která jsou nemísitelná s vodou a schopná rozpouštění • ·· ······ ·· «

4 4 4 · · · · · 44

4 44» «44 organických složek. Příklady zahrnují, ale neomezují se na ně, chlorované, uhlovodíky, ether a uhlovodíková rozpouštědla.

Jak se zde používají „vodné kyseliny“ zahrnují, ale neomezují se na ně, chlorovodíkovou kyselinu, bromovodíkovou kyselinu, sírovou kyselinu, dusičnou kyselinu, fosforečnou kyselinu, hydrogensíran lithný, draselný a sodný, a chlorid amonný.

Jak se zde používá, „organická kyselina“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu butanovou, kyselinu methansulfonovou, p-toluensulfonovou kyselinu, trifluorsulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, trifluoroctovou kyselinu, propiolovou kyselinu, kyselinu máselnou, 2-butinovou kyselinu, vinyloctovou kyselinu, pentanovou kyselinu, hexanovou kyselinu, heptanovou kyselinu, oktanovou kyselinu, nonanovou kyselinu a děkanovou kyselinu.

Jak se zde používá, slabá báze zahrnuje, ale neomezuje se na ně, hydrogenuhličitany lithný, sodný, draselný, a pufry schopné pufrovat roztok na pH 6-10, příkladně, ale bez omezení, fosfátové pufry a borátové pufry.

Jak se zde používá, „isomerizační báze“ označuje jakoukoliv bázi schopnou otevřít 3-nesubstituovaný isoxazolinový kruh za získání beta⁵¹ ketonitrilu. Příklady těchto bází zahrnují, ale neomezují se na ně: lithné, sodné a draselné soli methyl, ethyl a terc.butyloxidů a lithné, sodné a draselné hydridy.

Jak se zde používá, termín “silná báze“ označuje jakékoliv činidlo, které ovlivňuje výměnu/ halogenkovu v halogenfenylové skupině. Příklady takových silných bází zahrnují, ale neomezují se na ně, alkyllithia, kovové amidy, hydridy kovů, kovové dialkylamidy a arylaminy, přičemž alkoxidy zahrnují lithné, ?sodné a draselné soli methyl, ethyl a terc.butyloxidů; alkyllithia zahrnují isobutyllithium, n-hexyllithium, n-oktyllithium, • · · ·

n-butyllithium, s-butyllithium, terc.butyllithium, fenyllithium a, trifenylmethyllithium; amidy kovů zahrnují amid sodný, amid draselný a amid lithný; hydridy kovů zahrnují hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid lithný; a dialkylamidy kovů zahrnují sodné a draselné sole methyl, ethyl, n-propyl, ipropyl, n-butyl, t-butyl, trimethylsilyl a cyklohexylem substituovaných amidů.

Jak se zde používá, „halogenační činidla“ jsou ta známá ze stavu techniky organických syntéz, schopná darovat halogen aromatickému systému jako je isoxazol nebo fenyl. Tato činidla zahrnují, ale neomezují se na ně, chlor, brom, jod, N-jodsukcinimid, N-chlorsukcinimid a Nbromsukcinimid.

Jak se zde používá, „katalyzátor“ zahrnuje ty, které jsou známé ze stavu techniky organických syntéz pro zajištění kuplovací reakce mezi halogenarylovou skupinou a fenylborovou kyselinou. Příklady těchto katalyzátorů zahrnují, ale neomezují se na ně, paladiové katalyzátory jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (Pd(PPh3)₄), chlorid [1,1'B'is(difenylfosfino)ferocen]paladnatý (II) (Pd(dppf)2Cl2), chlorid [1,2'-Bis(difenylfosfino)ethan]paladnatý (II) (Pd(dppe)2Cl₂), chlorid [1,3'-Bis(difenylfosfino)propan]paladnatý (II) (Pd(dppp)₂Cl2), chlorid [1,4'-Bis(difenylfosfino)butan]paladnatý (II) (Pd(dppp)2Cl2).

Jak se zde používají, „alkylboritany“ („alkylboráty“) označují jakoukoliv sloučeninu obsahující Ci.ioalkylové skupiny vázané přes kyslík na bor za získání vzorce (alkyl-O-)3B (ester kyseliny borité), kde je alkylskupina větvený nebo přímý řetězec. Příklady zahrnují, ale neomezují se, na trimethyl-, triethyl-, tripropyl-, triisopropyl-, tributyl-, triisobutyl-, tri-sek.butyl- a triterc.butylborát..

Zde popisované sloučeniny mohou mít asymetrická centra. Pokud itnebude uvedeno jinak, budou všechny chirální, diastereomerní a racemické ···· • 0 · · · · · · · · formy zahrnuty do předloženého vynálezu. Ve sloučeninách zde popisovaných mohou být také geometrické isomery olefinů, C=N dvojné vazby a podobné, a všechny takové stabilní isomery jsou zahrnuty do předloženého vynálezu. Lze zhodnotit, že sloučeniny podle předloženého vynálezu, které obsahují asymetricky substituované uhlíkové atomy mohou být isolovány v opticky aktivní nebo racemické formě. Metody, jak připravit opticky aktivní formy z opticky aktivních výchozích materiálů jsou známy ze stavu techniky, jako je například štěpení racemických forem nebo syntéza. Jsou uvažovány všechny chirální, diastereomerní, racemické formy a všechny geometrické í* isomerní formy struktury.

Předložený vynález zahrnuje všechny isotopy atomů vyskytujících se v meziproduktech nebo finálních sloučeninách. Isotopy zahrnují ty atomy, které mají stejné atomové číslo ale různá hmotová čísla. Jako obecný příklad a bez omezení isotopy vodíku zahrnují tritium a deuterium.

Pokud se proměnná (například, ale nikoliv omezeně, R¹, -OR^le, atd) vyskytuje více než jednou v kterékoliv části nebo vzorci, je její definice v každém výskytu nezávislá na její definici v kterémkoliv jiném výskytu. Pokud je tedy například znázorněna skupina, která má být substituována s 0-3 R¹, potom může být uvedená skupina výhodně substituována až třemi R¹, a R¹je v každém výskytu vybráno nezávisle z definovaného seznamu možností R¹.

<· Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze pokud tyto kombinacích rezultují ve stabilní sloučeniny. Stabilní sloučeninou nebo stabilní strukturou je zde míněna sloučenina, která je dostatečně robustní, aby vydržela isolaci na vhodný stupeň čistoty z reakční směsi, a zpracování do účinného léčebného prostředku.

Termín „substituovaný“, jak se zde používá, znamená, že kterýkoliv jeden nebo více vodíků na určeném atomu je nahrazen výběrem z vybrané skupiny, s tím, že není překročena normální valence určeného atomu, a že

výsledkem substituce je stabilní sloučenina. Když se zdá, že substituent nebo substituenty budou ve struktuře vázány dovnitř fenylového kruhu, mohou být tyto substituenty v jakékoliv pozici, která je chemicky možná jako místo pro navázání na fenylový kruh.

„Alkyl“, jak se zde používá, se předpokládá, že zahrnuje jak větvené tak přímé řetězce nasycených alifatických uhlovodíkových skupin, které mají určený počet uhlíkových atomů; například Ci.4alkyly zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, a t-butyl; například Cj.io alkyl zahrnuje Ci.4alkyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, a jejich isomery.

Jak se zde používá, předpokládá se, že uhlíkový kruh jako je „C_x-C_y“ znamená minimum „x“ uhlíků a minimum „y“ uhlíků označujících celkový počet¹ uhlíků v substituentu, kterého se to týká. Například „C₄Ciocykloalkylalkyl“ může obsahovat jeden uhlík pro „alkyl“ a tři pro cykloalkylovou skupinu, přičemž celkově to dává čtyři uhlíky; nebo větší počet uhlíků pro každou alkylovou skupinu, nebo větší kruh, ale nepřesahující celkově deset uhlíku.

„Alkenyl“ se předpokládá, že zahrnuje uhlovodíkové řetězce buď přímé nebo větvené konfigurace, a jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě podél řetězce, jako je ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3butadienyl a podobné.

Alkinyl“ se předpokládá že zahrnuje uhlovodíkové řetězce buď přímé nebo větvené konfigurace, a jednu nebo více trojných uhlík-uhlík vazeb, které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě podél řetězce, jako je ethinyl, propinyl, butinyl a podobné.

„Cykloalkyl“, jak se zde používá, se předpokládá že zahrnuje nasycené i · kruhové skupiny, včetně mono-, bi-, nebo polycyklických kruhových ·· systémů, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a adamantyl. „Cykloalkyl“ zde znamená cykloalkylová skupina navázaná přes alkylový můstek.

„Halo“, nebo „halogen“, jak se zde používá, znamená fluor, chlor, brom a jod. „Halogenalkyl“ zde označuje alkylskupinu obsahující určený počet uhlíkových atomů popřípadě substituovaných halogeny.

Termín „farmaceuticky přijatelné soli“, který se zde používá, označuje deriváty popsaných sloučenin, kde meziprodukty nebo výsledné sloučeniny jsou modifikovány vytvořením kyselých nebo bazických solí meziproduktů nebo výsledných sloučenin. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, ale neomezují se na ně, minerální nebo organické soli bázických zbytků, jako jsou aminy; alkalické nebo organické soli kyselinových zbytků jako karboxylových kyselin; a podobné.

Farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů nebo výsledných sloučenin zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartérní amonné soli netoxických anorganických nebo organických kyselin. Například tyto běžné netoxické soli zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná a podobné; a soli připravené z organických kyselin jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, šťavelová, isethionová, a podobné.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou obvykle připraveny reakcí volné báze nebo kyseliny se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem anorganické nebo organické kyseliny nebo báze tvořící požadovanou sůl, ve vhodném rozpouštědle nebo různých kombinacích rozpouštědel.

Farmaceuticky přijatelné soli kyselin meziproduktů nebo výsledných sloučenin jsou připraveny sloučením s příslušným množstvím báze, jako je hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin např. sodný, draselný, lithný, vápenatý nebo hořečnatý, nebo organické báze jako je amin, např. dibenzylethylendiamin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin a podobné, nebo kvarterní amonný hydroxid, jako je hydroxid tetramethylamonný a podobné.

Jak bylo diskutováno výše, farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny reakcí volné kyselinové nebo bázické formy těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím příslušné báze nebo kyseliny, ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, nebo v jejich směsi; obvykle se dává přednost nevodnému prostředí jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je možno nalézt V Remingtons Pharmaceutical Science, 17.vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str.1418, jehož obsah je zde uveden jako odkaz.

Uvažuje se, že předložený vynález se bude provádět alespoň ve vícegramovém měřítku, kilogramovém měřítku, vícekilogramovém měřítku nebo průmyslovém měřítku. Vícegramové měřítko, které se zde používá, je přednostně měřítko, kde alespoň jeden výchozí materiál je přítomen v 10 gramech nebo více, výhodněji alespoň 50 gramech nebo více, dokonce ještě výhodněji alespoň 100 gramech nebo více. Vícekilogramové měřítko, jak se zde používá, je uvažováno ve významu měřítka, kdy se použije více než jeden kilogram alespoň jednoho výchozího materiálu. Průmyslové měřítko, jak se zde používá, je uvažováno ve významu měřítka, které je jiné než laboratorní měřítko, a které je postačující pro dodávku produktu vhodného buď pro klinické testy nebo pro distribuci zákazníkům.

Postupy podle předloženého vynálezu, podle příkladů provedení a bez omezení se na ně, budou dále zřejmé s odkazem na schéma 8. Schéma 8 popisuje obecné schéma syntézy pro syntézu sloučenin vzorce (I).

(· <♦

SCHÉMA 8

Syntéza

V kroku 1 se podrobí fenylový derivát regioselektivní bromaci. Halogenační činidlo je výhodně rozpuštěno ve vhodném rozpouštědle. Množství halogenačního činidla je přednostně asi 1,0 až asi 1,2 ekvivalentů. Výhodná rozpouštědla zahrnují polární aprotická rozpouštědla, jako je N,Ndimethylformamid, dimethylsulfoxid, a dimethylacetamid. N,NDimethylformamidu je dávána přednost nejvíce. Množství rozpouštědla je výhodně kolem 3 mLs až asi 7 mLs na gram výchozího materiálu. Fenylový derivát je výhodně přidáván do tohoto roztoku po kapkách při teplotě kolem mínus 25 °C až asi 40 °C. Nej výhodnější je teplota asi 20 °C až asi 30 °C. Reakční teplota je v průběhu přidávání substrátu přednostně udržována při asi ,4

°C až asi 70 °C. Získaná reakční směs je výhodně míchána při výhodné teplotě po asi 30 minut až asi 2 hodiny. Výhodněji asi 45 minut až asi 90 minut. Reakce je pokládána za tukončenou, když je výchozí materiál spotřebován, jak doloží HPLC. Chromatograf všech reakcí podle tohoto vynálezu může být získán provedením analýzy podílu z reakce, přednostně rozpuštěného v jednom z eluens. Reakční směs je přednostně zchlazena přidáním vody a vhodného s vodou nemísitelného organického rozpouštědla. Výhodná rozpouštědla zahrnují uhlovodíky a ethery. Nejvýhodnější je heptan. Vodná vrstva je přednostně extrahována s organickým rozpouštědlem podle výběru a organické vrstvy se s výhodou spojují. Organická vrstva se s výhodou promyje vodou, aby se odstranilo zbylé polární aprotické rozpouštědlo. Organická vrstva je s výhodou promyta vodným roztokem soli jako je vodný chlorid sodný. Organický roztok je přednostně sušen a koncentrován. Je vhodná řada metod sušení, včetně přidávání sušicích činidel jako je síran sodný nebo hořečnatý a azeotropická destilace. Přidávání sušicího činidla je výhodně následováno filtrací. Rozpouštědlo může být odstraněno pod vakuem a produkt může být purifikován rekrystalizací nebo destilací, přičemž výběr provede odborník znalý stavu techniky velmi snadno.

V kroku 2 je produkt kroku 1 podroben výměně halogenu. Sůl, která poskytne anion, reaguje s typem alkylborátu získání esteru, který poskytne, pokud je hydrolyzován, derivát kyseliny boru. Produkt kroku 1 je s výhodou rozpuštěn ve vhodném aprotickém rozpouštědle. Ačkoliv je vhodná řada rozpouštědel, přednost se dává etherům a uhlovodíkům. Nejvýhodnější je tetrahydrofuran. Výhodným množstvím rozpouštědla je asi 3 ml až asi 10 ml na gram výchozího materiálu. Roztok je přednostně ochlazen a zpracováván po kapkách s roztokem silné báze ve vhodném rozpouštědle. Výhodné báze zahrnují báze alkyllithia. Nejvýhodnější je butyllithium. Výhodné množství báze je asi 1,0 ekvivalentů až asi 1,2 ekvivalentů. Koncentrace báze v rozpouštědle je asi 1,0 molárních až asi 2,6 molárních. Nejvýhodnější je asi 2,4 molárně až asi 2,6 molárně. Výhodné další teploty zahrnují asi -78 °C až

asi -50 °C. Nejvýhodnější je asi -70 °C až asi -60 °C. Výsledná reakční směs je přednostně míchána při výhodně snížené teplotě po dobu postačující k vzniku fenylového aniontu, což je asi 10 minut až asi 60 minut. Výhodnější je asi 15 minut až asi 40 minut. Reakční směs se přednostně zpracovává po kapkách s alkylborátovými sloučeninami. Nejvýhodnější je triisopropylborát. Výhodné množství alkylborátu je asi 1,0 ekvivalentů do asi 1,5 ekvivalentů. Nejvýhodnější je asi 1,1 ekvivalentů až asi 1,3 ekvivalentů. Reakční směs je přednostně míchána při snížené teplotě po další časové období. Výhodné je asi 30 minut až asi 90 minut. Reakční směs se s výhodou ochlazuje při snížené teplotě vodnou kyselinou. Výhodnou kyselinou je nasycený vodný roztok chloridu amonného. Výsledná směs je přednostně po stupních ohřívána na asi -10 °C až asi 10 °C po asi 30 minut až asi 90 minut a potom je přednostně ohřívána na asi 25 °C. Vrstvy jsou s výhodou odděleny, a vodná vrstva je výhodně extrahována vhodným, s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem. Výhodným rozpouštědlem je ethylacetát. Nejvýhodnější je směs ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Organické vrstvy jsou s výhodou spojeny a promyty vodným solným roztokem jako je vodný chlorid sodný. Organický roztok je s výhodou sušen a koncentrován. Je vhodná řada metod sušení, včetně přidávání sušidla, jako je síran sodný nebo hořečnatý a azeotropická destilace. Přidání sušidla je přednostně následováno filtrací. Rozpouštědlo může být odstraněno pod vakuem a produkt může být purifikován rekrystalizací nebo destilací, přičemž výběr snadno provede odborník znalý stavu techniky.

V kroku 3 je isoxazol selektivně halogenován. I když může být použita řada halogenačních činidel, preferovány jsou jod za přítomnosti stříbrného katalyzátoru, N-jodosukcinimid (NIS) a N-bromsukcinimid (NBS). Pokud je použit N-bromsukcinimid, je činidlo výhodně rozpuštěno ve vhodném rozpouštědle, přičemž polární aprotická rozpouštědla jsou preferována. Výhodná jsou Ν,Ν-dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Nejvýhodnější je Ν,Ν-dimethylformamid. Pokud je použit N-jodsukcinimid, činidlo je přednostně rozpuštěno ve organické kyselině jako vhodném rozpouštědle,

přičemž přednost se dává kyselině trifluoroctové a kyselině trifluorsulfonové. Nejvýhodnější je kyselina trifluoroctová. Pokud se použije jod, dává se přednost halogenovaným rozpouštědlům, z nichž je preferován chloroform. Množství použitého rozpouštědla je přednostně asi 3 až asi 10 ml rozpouštědla na gram halogenačního činidla. Roztok je přednostně zpracován se substrátem isoxazolu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě až do bodu varu použitého rozpouštědla. Výhodnější je provádět adici při reakční teplotě od asi 25 °C do asi 30 °C. Reakční teplota ovlivňuje rychlost reakce, což odborník znalý oboru snadno určí. Reakce je pokládána za ukončenou přednostně tehdy, když je výchozí materiál spotřebován, jak je zřejmé z HPLC. Příkladně bromace 5-methylisoxazolu využívající NBS dosáhne konce po asi 20 hodinách až asi 25 hodinách při výhodné teplotě. Jodace využívající NIS v kyselině trifluoroctové dosáhne konce po asi 2 až asi 3 hodinách při výhodné teplotě. Jodace využívající jod a acetát trifluorstříbrný dosáhne konce po asi 4'až asi 5 hodinách při výhodné teplotě. Halogenace poskytuje regioselektivitu na pozici C-4 isoxazolových derivátů. Dále, 5-methylisoxazol neposkytuje za předložených podmínek žádné hromované produkty s vedlejším řetězcem. Surový halogenovaný produkt je přednostně získáván zpracováním s vodou. Reakční směs je s výhodou zchlazena vhodným množstvím vody a vhodného s vodou nemísitelného organického rozpouštědla. Je vhodná řada organických rozpouštědel, z nichž se přednost dává chlorovaným, etherovým a uhlovodíkovým rozpouštědlům. Nejvýhodnější je heptan. Reakce může generovat sukcinimid, který je přednostně rozpuštěn ve vodné vrstvě. Jestliže je v reakci použito polární aprotické rozpouštědlo nebo organická kyselina, přednostně se odstraňuje z organické vrstvy opakovaným vodným promýváním. Vodná vrstva je přednostně extrahována organickým rozpouštědlem dle výběru a organické vrstvy jsou s výhodou spojeny. Organická vrstva může být promyta vodným solným roztokem, jako je vodný chlorid sodný. Organický roztok je s výhodou sušen a koncentrován. Je vhodná celá řada metod sušení, včetně přidávání sušidel jako je síran sodný nebo hořečnatý a azeotropní destilace. Přidávání síranu sodného se dává přednost následovanému filtrací. Rozpouštědlo může být odstraněno ···· toto · ·· · · · to to · · to · • «to·· ·»· • · · · · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ··· pod vakuem a produkt může být purifikován, přednostně rekrystalizací ve vhodném rozpouštědle, jehož výběr odborník ze stavu techniky snadno určí.

V kroku 4 je produkt kroku 2 a kroku 3 spojen za přítomnosti katalyzátoru za získání fenylisoxazolového systému. Směs isoxazolového derivátu produkovaného v kroku 3 a derivátu kyseliny boru produkované v kroku 2 jsou s výhodou smíseny s vhodnou vodnou bází ve vhodném rozpouštědle. Přednostně je množství derivátů kyseliny boru asi 1,0 ekvivalentů až asi 1,2 ekvivalentů. Ačkoliv může být použito mnoho rozpouštědel, uhlovodíkům a etherům se dává přednost, přičemž vodné směsi těchto rozpouštědel jsou preferovány. Ještě výhodnější je směs vody s toluenem, dimethoxyethanem (DME), acetonitrilem a tetrahydrofuranem. Nejvíce se dává přednost dimethoxyethanu a vodě. S výhodou obsahují směsi rozpouštědel přibližně shodná množství každé složky, s celkovým množstvím výhodně asi 5 až asi 20 ml na gram každého výchozího materiálu. Jako báze se dává přednost fosfátovému pufru s pH asi 7 až asi 10 nebo hydrogenuhličitanu sodnému. Množství báze se bude měnit výhodně v rozmezí od asi 1,0 ekvivalentů do asi 5,0 ekvivalentů. Výhodnější je kolem 2,0 až asi 4,0. Dokonce ještě výhodnější je hydrogenuhličitan sodný pufrovaný na pH asi 8 až asi 9 fosfátovým pufrem. Může být přidána další voda. Nádoba může být zbavena plynu profouknutím inertním plynem. Potom je roztok přednostně zpracován s vhodným katalyzátorem při asi 20 až asi 30 °C. Výhodné katalyzátory zahrnují katalyzátory známé ze stavu techniky vhodné pro Suzuki - kuplování, jako jsou katalyzátory paladia(O). Výhodnější je Pd(dppf)2Cl2 nebo Pd(PPh3)4. Nejvýhodnější je Pd(dppf)2Cl2. Reakční rychlost bude ovlivněna množstvím použitého katalyzátoru, což odborník z oblasti techniky snadno určí. Množství katalyzátoru může být od asi 0,1 do asi 10 % hmotnostních. Výhodnější je asi 0,1 % až asi 3 % hmotnostní. Nejvýhodnější je asi 0,5 až asi 1,0 % hmotnostních. Výsledná reakční směs může být odplyněna. Roztok je přednostně ohříván na asi 60 °C až asi 100 °C. Výhodnějších je asi 75 °C až asi 90 °C. Reakce se považuje za ukončenou zejména pokud je výchozí materiál spotřebován, jak je patrné z HPLC. Potom ·» • ti ·· 4444

4 4 · · · · · se reakční teplota s výhodou ochladí na teplotu místnosti, předtím než je s výhodou zpracována s shodným objemem vody a vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s vodou. I když může být použita řada rozpouštědel, přednost se dává etherům jako je diethylether, terc.butylmethylether nebo uhlovodíkům jako heptan, hexan, pentan a toluen. Nejvýhodnější je terc.butylmethylether. Dvě vrstvy se s výhodou oddělí a vodná vrstva je extrahována organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Vodná vrstva je s výhodou extrahována organickým rozpouštědlem a organické vrstvy se spojí. Organická vrstva může být promyta vodným solným roztokem jako je vodný chlorid sodný. Organický roztok je s výhodou sušen a koncentrován. Vhodná je celá řada metod sušení, včetně přidávání sušidel jako je síran sodný nebo hořečnatý a azeotropní destilace. Přidávání síranu hořečnatého je preferováno následované filtrací. Rozpouštědlo může být odstraněno pod vakuem a produkt může být purifikován, přednostně rekrystalizací ve vhodném rozpouštědle, jehož výběr odborník snadno určí.

V kroku 5 je isoxazolový systém otevřen izomerizační bází za získání a-aryl-p-ketonitrilu. Surový materiál může být použit přímo v následující, bází podporované, isomerizační reakci. Produkt kroku 4 je s výhodou rozpuštěn v protickém rozpouštědle. Výhodnými jsou methanol, ethanol a isopropanol. Nejvýhodnější je methanol. Roztok je s výhodou zpracováván po kapkách s roztokem báze. Přednost se dává alkoxidovým bázím, nejvýhodnější je methoxid sodný. Množství házeje výhodně asi 1,0 až asi 1,5 ekvivalentů. Výhodnější jsou asi 1,2 až asi 1,4 ekvivalenty. Báze je s výhodou rozpuštěna v komplementárním rozpouštědle za získání koncentrace vyjádřené v hmotnostních procentech asi 10 % až asi 50 %. Výhodnější je asi 20 % až asi 30 %. Nejvýhodnější je roztok kolem 25 % methoxidu sodného v methanolu. Roztok je přednostně míchán při asi 20 °C až asi 30 °C. Získaná reakční směs je přednostně míchána při této teplotě po asi 1 hodinu až asi 8 hodin. Nejvýhodnější je asi 2 až asi 5 hodin. Reakce je považována za dokončenou výhodně tehdy, pokud je výchozí materiál spotřebován, jak je

patrné z HPLC. Potom se reakční směs s výhodou zchladí přidáním shodného objemu vody a vhodného organického rozpouštědla. I když může být použita řada rozpouštědel, přednost se dává etherům. Nejvýhodnější je terc.butylmethylether. Dvě vrstvy se s výhodou oddělí a vodná vrstva může být extrahována organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Vodná vrstva může být ochlazena, a s výhodou je zpracována po kapkách s vodnou kyselinou. I když může být použita řada kyselin, přednost se dává kyselině chlorovodíkové s koncentrací asi 1 N až asi 6 N. Přidávání kyseliny je s výhodou provázeno monitorováním pH roztoku. Přidávání je končeno, když je pH s výhodou asi 5 až asi 6. Roztok je výhodně extrahován organickým rozpouštědlem a spojené organické extrakty jsou spojeny. Organická vrstva může být promyta svodným roztokem soli, jako vodný chlorid sodný. Organický roztok je s výhodou sušen a koncentrován. Vhodná je celá řada metod sušení, včetně přidávání sušidel jako je síran sodný nebo hořečnatý a azeotropní destilace. Přidávání síranu hořečnatého je preferováno následované filtrací. Rozpouštědlo může být odstraněno pod vakuem a produkt může být purifikován, přednostně rekrystalizací ve vhodném rozpouštědle, jehož výběr odborník snadno určí.

Předložený vynález může být dále příkladně, bez omezení, doložen schématem 9.

· ♦· 94 4 4

Schéma 9

n-Bu-Li

THF

(i-í:

och₃ (Vl-i)

• ·· ♦ « · • ·	• •	·· ··«· • « • ·	• ' ·	• · • .·	• ·
• ·	•	• · ·	•	•
······		·· ··		• 4	4 ·

Příklady provedení vynálezu:

PŘÍKLAD 1

4-Jodo-5-methyIisoxazol (2)

NIS (1.05equiv)

CF₃CO₂H rt. 0.5-1 h, 90-95%

Roztok NIS (200 g, 0,888 mol, 1,0 ekv.) v CH₃CO₂H (340 ml) byl zpracován po kapkách s 5-methylisoxazolem (1, 70,26 g, 0,846 mol) při 25 °C pod N₂. Reakční teplota byla během přidávání 5-methylisoxazolu udržována pod 55 °C, Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dalších 30 minut před zpracováním s H₂O (1000 ml) a heptanem (1000 ml). Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována heptanem (200 ml). Spojené organické extrakty byly promyty H₂O (3 x 500 ml), nasyceným > NaHCO3 (500 ml) a nasyceným NaCl (500 ml), sušeny nad MgSC>4 a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt (2, 164,2 g, 176,8 g teoreticky, 92,9 %) byl získán jako žlutý až hnědý olej, který tuhne při teplotě místnosti.

PŘÍKLAD 2

4-Jodo-5-methylisoxazol (2)

12(10 equiv)

CF₃CO₂Ag (1.0 equiv)

Me CHCI₃. rt, 0.5 -1 h. 90-95%

Roztok CF3CO₂Ag (11,0 g, 50 mmol, 1,0 ekv.) v CHC1₃ (100 ml) byl zpracován s 5-methylisoxazolem (1, 45,15 g, 50 mmol), a získaná reakční směs byla zpracována s roztokem I₂ (12,7 g, 50 mmol, 1,0 ekv.) v CHCI3 • · • ·· ·· '···· ·· • 9 9 9 9 · 9 9 9

9 9.9 9 99 • · 9 · · 9 · · · · · ···· · · · · 99 9 9 9<9 9 9 9 9 (100 ml) při 25 °C pod N2. Reakční směs potom byla zahřívána na 40-45 °C po 4 hodiny. Filtrace ochlazené reakční směsi a pevné látky byly promyty CH2CI2 (2 x 50 ml). Potom byly filtráty promyty vodou (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (50 ml), sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt (2, 10,04 g, 10,45 g teoreticky, 96 %) byl získán jako hustý olej.

PŘÍKLAD 3

4-Bromo-5-methylisoxazoI (3)

NBS (1.1 equiv)

Me DMF. rt. 24 h. 85-90%

&

Roztok NBS (97,9 g, 0,55 mol, 1,1 ekv.) v DMF (500 ml) byl zpracován po kapkách s 5-methylisoxazolem (1, 41,5 g, 0,5 mol) při 25 °C pod N2. Získaná reakční směs byla míchána po dalších 24 hodin při teplotě místnosti před zpracováním s H2O (1000 ml) a heptanem (1000 ml). Vodná vrstva byla extrahována heptanem (500 ml) a spojené organické extrakty byly promyty H2O (4 x 400 ml) a nasyceným roztokem NaCl (400 ml), sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt (3, 71,4 g, 81,0 g teoreticky, 88,1 %) byl získán jako bledě žlutý olej.

PŘÍKLAD 4

4-Bromo-2,5-dimethylanisol (5)

ΟΜθ

NBS (1.1 equiv) DMF. rt. 1-2h

95-99%

OMe ·· ···· .

• ♦ · 9 · · • · · · ··· · e • · · · ·· · · • · ·· «· ««

Roztok NBS (306,9 g, 1,724 mol, 1,1 ekv.) v DMF (850 ml) byl zpracován po kapkách s 2,5-dimethylanisolem (4, 213,2 g, 220,9 ml, 1,567 mol) při 25 °C pod N2. Reakční teplota byla během přidávání 2,5dimethylanisolu udržována pod 60 °C. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po další 1 hodinu před zpracováním s H2O (2000 ml) a heptanem (1000 ml). Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována heptanem (500 ml). Spojené organické extrakty byly promyty H₂O (4 x 800 ml) a nasyceným roztokem NaCl (500 ml), sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt (5, 329,8 g, 336,9 g teoreticky, 97,9 %) byl získán jako bledě žlutý olej.

PŘÍKLAD 5

2,5-Dimethyl-4-methoxybenzenboritá kyselina (6)

1) n-BuLi (1.1 equiv)

2) B(O/Pr)₃ (1.1 equiv)

3) aq. NH₄CI

80-85%

Roztok 4-brom-2,5-dimethylanisolu (5, 172 g, 0,8 mol) v bezvodém THF (800 ml) byl zpracován po kapkách s roztokem n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu, 352 ml, 0,88 mol, 1,1 ekv.) v hexanu při -60 až -65 °C pod N2. Získaná reakční směs byla míchána při -60 až -65 °C po dalších 30 min před zpracováním po kapkách s B(O/Pr)₃ (165,44 g, 203,2 ml, 0,88 mol, 1,1 ekv.) při -60 až -65 °C. Reakční směs byla míchána při -60 až -65 °C po další 1 hodinu. Potom byla reakce zchlazena nasyceným vodným roztokem NH4CI (750 ml) při -60 až -65 °C, a získaná směs byla postupně ohřívána na 0 °C po 1 hodinu a následně na teplotu místnosti. Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc/THF (1:1, 400 ml). Spojené organické extrakty byly promyty H₂O (400 ml), nasyceným roztokem NaCl (400 ml), sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány ve vakuu. Zbytkové bílé pevné látky potom byly suspendovány v heptanu (500 ml) a získaná suspenze byla • ·· ·· ···· ·· · ♦ · · · · * · ·· • · · ·· · · · • e··· ···· 0 • · ····.·· · ··· ···· ·· ·· ·· »·ν míchána při teplotě místnosti po 30 minut. Pevné látky byly spojeny filtrací a promyty heptanem (2x 200 ml), sušeny ve vakuu při 40-45 °C přes noc. Surový produkt (6, 116,7 g, 144,0 g teoreticky, 81 %) byl získán jako bílý prášek.

PŘÍKLAD 6

4-Methoxy-2-methylbenzenboritá kyselina (8)

OMe

1) />BuLi (1.1 equiv)

2) B(O/Pr)₃ (1.1 equiv)

3) aq. NH₄CI

7580%

Roztok 4-brom-3-methylanisolu (7, 92 g, 0,457 mol) v bezvodém THF (400 ml) byl zpracován po kapkách s roztokem n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu, 201 ml, 0,503 mol, 1,1 ekv.) v hexanu při -60 až -65 °C pod Nj. Získaná reakční směs byla míchána při -60 až -65 °C po dalších 30 min přeď zpracováním po kapkách s B(O/Pr)3 (94,56 g, 116 ml, 0,503 mol, 1,1 ekv.) při -60 až -65 °C. Reakční směs byla míchána při -60 až -65 °C po další 1 hodinu. Potom byla reakce zchlazena nasyceným vodným roztokem NH₄C1 (400 ml) při -60 až -65 °C, a získaná směs byla postupně ohřívána na 0 °C po 1 hodinu a následně na teplotu místnosti. Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc/THF (1:1, 200 ml). Spojené organické extrakty byly promyty Η₂Ο (200 ml), nasyceným roztokem NaCl (200 ml), sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány ve vakuu. Zbytkové bílé pevné látky potom byly suspendovány v heptanu (400 ml) a získaná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut. Pevné látky byly spojeny filtrací a promyty heptanem (2x 100 ml), sušeny ve vakuu při 40-45 °C přes noc. Surový produkt (8, 57,9 g, 75,86 g teoreticky, 76,3 %) byl získán jako bílý prášek.

PŘÍKLAD 7 (2,5-Dimethyl-4-methoxy)fenyI-5-methylisoxazol (9)

• ···· ·· .· ·· ··«

Me

Pd(dppf)2CI₂ (1% equiv) NaHCO₃ (3.0 equiv)

DME/H₂O(1 : 1)

80-85 °C, 4-5 h

8065%

Směs 4-jodo-5-methylisoxazolu (2, 4,18 g, 20 mmol), 2,5-dimethyl-4methoxybenzenborité kyseliny (6, 3,96 g, 22 mmol, 1,1 ekv.) a NaHCCb (5,04 g, 60 mmol, 3,0 ekv.) v DME (15 ml) a H2O (15 ml) byla zpracována s Pd(dppf)2Cl 2 (163,2 mg, 0,2 mmol, 1% ekv.) při 25 °C pod dusíkem, a získaná reakční směs byla třikrát odplyněna. Získaná reakční směs byla ohřívána na 80-85 °C po 4 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti před zpracováním s TBME (40 ml) a H2O (40 ml). Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována TBME (2x30 ml). Spojené organické extrakty potom byly promyty H2O (2 x 20 ml) a nasyceným vodným NaCl (20 ml), sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl potom purifikován mžikovou chromatografií (S1O2, eluční gradient 5-15% EtOAchexan) pro získání požadovaného Suzuki kuplovacího produktu (9, 3,52 g, 4,34 g teoreticky, 81,1 %) jako bezbarvého oleje.

PŘÍKLAD 8 (4-Methoxy-2-methyl)fenyI-5-methylisoxazol (11)

Me

B(OH)₂ Λ^Μθ	Pd(dppf )^2 (^{1 %} ®quiv) NaHCO3 (3.0 equiv)
r	DME/HjjOO : 1)
OMe	80-85 °C. 4-5 h
8	8085%

OMe

Směs 4-jodo-5-methylisoxazolu (2, 2,09 g, 10 mmol), 4-methoxy-2methylbenzenborité kyseliny (8, 1,826 g, 11 mmol, 1,1 ekv.) a NaHCCb (2,52 g, 30 mmol, 3,0 ekv.) v DME (8 ml) a H2O (8 ml) byla zpracována s PdfdppfhCl 2 (82 mg, 0,1 mmol, 1% ekv.) při 25 °C pod dusíkem, a získaná

reakční směs byla třikrát odplyněna. Získaná reakční směs byla ohřívána na 80-85 °C po 4 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti před zpracováním s TBME (40 ml) a H2O (40 ml). Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována TBME ( 2 x 20 ml). Spojené organické extrakty potom byly promyty H₂O (2 x 20 ml) a nasyceným vodným NaCl (20 ml), sušeny nad MgSC>4 a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl potom purifikován mžikovou chromatografií (S1O2, eluční gradient 5-15% EtOAchexan) pro získání požadovaného Suzuki kuplovacího produktu (11, 1,71 g, 2,03 g teoreticky, 84,2 %) jako bezbarvého oleje.

PŘÍKLAD 9 a-Acetyl-a-(2,5-dimethyl-4-methoxy)fenyl-acetonitril (13)

Roztok čistého 4-(2,5-dimethyl-4-methoxy)fenyl-5-methylisoxazolu (9, 1,085 g, 5 mmol) v MeOH (10 ml) byl zpracován po kapkách s roztokem MeONa (25% hmotn./hmotn. roztok v methanolu, 1,62 g, 1,7 ml, 7,5mmol, 1,5 ekv.) při teplotě místnosti pod dusíkem. Získaná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti před zpracováním H₂O (20 ml) a TBME (20 ml). Získaná směs potom byla míchána při teplotě místnosti po 10 minut. Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována TBME (10 ml). Vodná vrstva potom byla ochlazena · na 10-15 °C a zpracována po kapkách 4N HC1 vodným roztokem na pH 5-6 při 10-15 °C před extrahováním TBME (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty potom byly promyty H₂O (20 ml) a nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (10 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (10 ml), sušeny nad MgSC>4 a

koncentrovány ve vakuu. Surový požadovaný produkt (13, 1,0 g, 1,085 g teoreticky, 92%) byl získán jako žlutý až hnědý olej, který byl stanoven jako směs keto- a enolové formy (kolem 4 ku 7 v CdCh ) v roztoku.

PŘÍKLAD 10 a-Acetyl-a-(2,5-dimethyl-4-methoxy)fenyl-acetonitril (13)

Γ7

1) Pd(dppf)2Cl2 (1% equiv) NaHCO₃ (3.0 equiv)

2) MeONa (1.3 equiv)

3) 4 N HCl

8085%

OMe

Směs 4-jodo-5-methylisoxazolu (2, 52,25 g, 0,25 mol), 2,5-dimethyl-4methoxybenzenborité kyseliny (6, 49,5 g, 0,275 mmol, 1,1 ekv.) a NaHCCb (63 g, 0,75 mol, 3,0 ekv.) v DME (175 ml) a H2O (175 ml) byla zpracována s Pd(dppf)2Cl 2 (2,04 g, 2,5 mmol, 1% ekv.) při 25 °C pod dusíkem, a získaná reakční směs byla třikrát odplyněna před ohříváním na 80-85 °C po 4 hodiny, l

potom byla ochlazena na teplotu místnosti před zpracováním s TBME (300 ml) a H2O (300 ml). Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována TBME ( 200 ml). Spojené organické extrakty potom byly promyty H2O (2 x 150 ml) a nasyceným vodným NaCl (150 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Surový hnědý olej byl přímo použit v následující isomerizační reakcí podporované bází. Surový hnědý olej získaný ze Suzukiho kuplovací reakce byl rozpuštěn v MeOH (300 ml) a zpracován po kapkách roztokem MeONa (25% hmotn./hmotn., 70,2 g, 74 ml, 0,325 mol, 1,3 ekv.) při teplotě místnosti pod dusíkem. Získaná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny před zpracováním H2O (300 ml) a TBME (300 ml). Výsledná směs potom byla míchána při teplotě místnosti po 10 min. Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována TBME (100 ml).

Potom byla vodná vrstva ochlazena na 10-15 °C a zpracována po kapkách s 4 N HCl vodným roztokem (88 ml, 0,35 mol, 1,4 ekv.) na pH 5-6 při 10-15 °C

• · · 4 · · · 4 · 4 · • · .4 · · · · 4 • ···· · 4 · 4 · ι Λ'·) · · · · 4 4 4 4 4 ‘τΧ 4444444 4 4 ·· 9 9. 9 9 4 před tím, než byla extrahována TBME (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty potom byly promyty H2O ( 2 x 150 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (100 ml), sušeny nad MgSC>4 a koncentrovány ve vakuu. Surový požadovaný produkt (13, 4406 g, 54,25 g teoreticky, 82,2 % pro dva kroky) byl získán jako žlutý až hnědý olej.

PŘÍKLAD 11 a-Acetyl-a-(4-methoxy-2-methyl)fenylacetonitril (14)

Roztok čistého 4-(4-methoxy-2-methyl)fenyl-5-methylisoxazolu (11, 2,03 g, 10 mmol) v MeOH (20 ml) byl zpracován po kapkách s roztokem MeONa (25% hmotn./hmotn. roztok v methanolu, 3,24 g, 3,4 ml, 15 mmol, 1,5 ekv.) při teplotě místnosti pod dusíkem. Získaná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny před zpracováním H2O (40 ml) a TBME (40 ml). Získaná směs potom byla míchána při teplotě místnosti po 10 minut. Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována TBME ( 20 ml). Vodná vrstva potom byla ochlazena na 10-15 °C a zpracována po kapkách 4N HC1 vodným roztokem na pH 5-6 při 10-15 °C před extrahováním TBME (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty potom byly promyty H2O (30 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (20 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (20 ml), sušeny nad MgSCN a koncentrovány ve vakuu. Surový požadovaný produkt (14, 1,91 g, 2,03 g teoreticky, 94,1%) byl získán jako žlutý až hnědý olej, který byl stanoven jako směs keto- a enolové formy (kolem 5 ku 1 v CdCl₃ ) v roztoku.

• · · .·

PŘÍKLAD 12 a-Acetyl-a-(4-methoxy-2-methyl)fenylacetonitril (14) (OH)₂

Me 1) Pd(dppf)2CI₂ (1 % equiv) NaHCC>3 (3.0 equiv)

2) MeONa (1.3 equiv)

3) 4 N HCI

M

Me

OMe

8085%

Směs 4-jodo-5-methylisoxazolu (2, 41,8 g, 0,2 mol), 4-methoxy-2methylbezenborité kyseliny (8, 36,52 g, 0,22 mmol, 1,1 ekv.) a NaHCO₃ (50,4 g, 0,6 mol, 3,0 ekv.) v DME (145 ml) a H₂O (140 ml) byla zpracována s Pd(dppf)₂Cl ₂ (1,633 g, 2,0 mmol, 1% ekv.) při 25 °C pod dusíkem, a získaná reakční směs byla třikrát odplyněna před ohříváním na 80-85 °C po 4 hodiny. Potom byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti před zpracováním s TBME (250 ml) a H2O (250 ml). Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována TBME ( 200 ml). Spojené organické extrakty potom byly promyty H₂O (2 x 100 ml) a nasyceným vodným NaCl (100 ml), sušeny nad MgSC>4 a koncentrovány ve vakuu. Surový hnědý olej byl přímo použit v následující isomerizační reakcí podporované bází. Surový hnědý olej získaný ze Suzukiho kuplovací reakce byl rozpuštěn v MeOH (250 ml) a zpracován po kapkách roztokem MeONa (25% hmotn./hmotn., 56,16 g, 59 ml, 0,26 mol, 1,3 ekv.) při teplotě místnosti pod dusíkem. Získaná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny před zpracováním H₂O (250 ml) a TBME (250 ml). Výsledná směs potom byla míchána při teplotě místnosti po 10 min. Dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována TBME (100 ml). Potom byla vodná vrstva ochlazena na 10-15 °C a zpracována po kapkách s 4 N HCI vodným roztokem (70 ml, 0,28 mol, 1,4 ekv.) na pH 5-6 při 10-15 °C před tím, než byla extrahována TBME (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty potom byly promyty H₂O (150 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCCb (100 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (100 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu.

. 44

Surový požadovaný produkt (14, 33,3 g, 40,6 g teoreticky, 82 % pro dva kroky) byl získán jako žlutý až hnědý olej, který byl stanoven jako dostatečně čistý pro další reakci.

PODMÍNKY HPLC (MF002DE):

Kolona: Mobilní fáze x 4,6 mm vnitř, prům., Ultracarb 5 C8 (Phenomenex) A: 0,1% trifluoroctová kyselina v HPLC stupeň voda

B: 0,1% tifluoroctová kyselina v HPLC

Gradient:

stupeň acetonitril
0 min	60% A	40% B
5 min	60% A	40% B
10 min	60% A	40% B
15 min	55% A	45% B
20 min	50% A	50% B
25 min	0% A	100% B
30 min	0% A	100% B

Rychlost průtoku: Objem vstřikování: Doba „Stop time“: Doba „Post time“: Teplota pece: Detektor:

1,0 ml/min 5 mikrolitrů 30 min 5 min okolí

UV (220 nm).

Příprava vzorku:

Rozpustí se 25 mg vzorku (hmotnost suché pevné látky) ve vhodném rozpouštědle pro upravení koncentrace na přibližně 1 mg/ml. Koncentrace vzorku má být upravena pro zajištění vhodného dávkování.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY nebo její formy farmaceuticky přijatelné soli; kde: r je celé číslo od 0 do 4; R1 je nezávisle vybráno v každém výskytu ze skupiny sestávající z: H, Ci-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NRlcRld, -ORle a -SR,e; Rlc a RId jsou nezávisle vybrány v každém výskytu ze skupiny sestávající z: H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-Ci0 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu; alternativně tvoří Rlc a Rld dohromady heterocyklický kruh vybraný ze skupiny sestávající z: piperidinu, pyrrolidinu, piperazinu, N-methylpiperazinu, morfolinu a thiomorfolinu, každý heterocyklický kruh je popřípadě substituován jednou až třemi C1-C4 alkylskupinami; Rle je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z: H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z : H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1.C4 halogenalkylu, a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R2a, Ο• ·· ········ · • « » · · · ' · · · · φ 46 · · ······· kde R2a je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z : H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR2e a -SR2e; a R2e je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny Sestávající z: H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cyklo-alkylalkylu; ι a uvedený postup zahrnuje kroky:

1»

15. Sloučenina vzorce (VI):

;n(R¹)r (VI)

(1) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (IV):

(IV) (V)

Y

• · · • · · • · · · · · • · · ♦ · · • · · · • · • · · · • -· · • · ···· ·· ·· ♦ · · ·

kde Y je halogen;

N-O (VI) (2) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (VI) s isomerizační bází za získání sloučeniny vzorce (I), nebo její formy farmaceuticky přijatelné soli.

10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že r je celé číslo od 0 do 3,

Y je jod,

R¹ je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z vodíku, methylu a methoxyskupiny, a R² je methyl.

11. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že v kroku 1 je slabou bází hydrogenuhličitan sodný nebo fosfátový pufr s pH asi 7 až asi 10;

katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) nebo [1,1

Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chlorid; a v kroku 2 je isomerizační báze vybrána ze skupiny sestávající z:

12. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že <&* .· · · · • · · slabou bází je hydrogenuhličitan sodný, katalyzátorem je [1,1'Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chlorid, a isomerizační bází je methoxid sodný.

13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (VI):

(VI) nebo její formy farmaceuticky přijatelné soli;

kde r je celé číslo od 0 do 4;

H, Ci-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR^le a -SR^le;

H, Ci-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

R^le je vybrán ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C2-C4 alkenylu, C₂-C₄ alkinylu, C₃-C₆ cykloalkylu, C₄-C_]0 cykloalkylalkylu, Ci-C₄ hydroxyalkylu, Ci.C₄ halogenalkylu, a Ci-C₄ alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a,

H, C1-C10 alkylu, C₂.C₁₀ alkenylu, C2-C10 alkinylu, C₃-C₆ cykloalkylu, C₄-Ci2 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, Ci-C₄ halogenalkylu, -OR^2e a -SR^2e; a

H, Ci-Cjo alkylu, C₃-C6 cykloalkylu, a C₄-Cé cykloalkylalkylu;

postup zahrnuje uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (IV):

(OH)₂

B(O1 ^í'^^L(R¹)r (IV) se sloučeninou vzorce (V):

(V) za přítomnosti [1,1 '-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chloridu, hydrogenuhličitanu sodného a vhodného rozpouštědla za získání sloučeniny vzorce (VI).

14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se R² je methyl, vhodným rozpouštědlem je terč.butyl-methylether, a sloučeninou vzorce (IV) je:

tím, že (IV)

(1) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (II):

(Π) s halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce (III);

X (III) kde X je halogen odvozený z halogenačního činidla;

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že r je celé číslo od 0 do 3;

X je brom;

Y je jod;

R¹ je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z: vodíku, methylu a methoxyskupiny; a

R² je methyl.

(2) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (III) se silnou bází, po němž následuje přidání alkylborátu za vzniku sloučeniny vzorce (IV):

B(OH)₂

I TT-(^R’)r (IV)

ÍX.

• φ ft · · «φφφ. φ· φφ φ φ φ · φ φφφ φ' φ φ -φ- φ . » φ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ (3) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V):

Y (V) kde Y je druhý halogen;

N-0 (4) uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (VI) s isomerizační bází za získání sloučeniny vzorce (I), nebo její formy farmaceuticky přijatelné soli.

3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se t í m, ž e v kroku 1 je halogenačním činidlem N-bromsukcinimid; a

X je brom;

v kroku 2 je alkylborát vybrán ze skupiny sestávající z:

I

trimethylborátu, triethylborátu, tripropylborátu, triisopropylborátu, tributylborátu, triisobutylborátu, tri-sek.butylborátu, a triv terc.butylborátu;

silná báze je vybrána ze skupiny sestávající z:

Yje jod;

4 R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C2.C4 alkenylu, C₂-C₄ alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cyklok alkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1.C4 halogenalkylu, a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a,

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu,

C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR^2e a

-SR^2e; a

• ··' ·· 9·4· ·· 9 • · · 9 · · 9 · ·· 9- · • 9 9 · 9 · 9 ·· ···· - ·· 9 9 99 ’ 9 9

R^2e je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z: H, Cj-Cio alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu:

16. Sloučenina vzorce (I):

kde r je celé číslo od 0 do 4;

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu,-NR^lcR^ld,-OR^le a-SR^le;

alternativně tvoří R^Ic a R^ld dohromady heterocyklický kruh vybraný ze skupiny sestávající z:

R^Ie je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

99 9999

4; kde r

je celé číslo od 0 do 4;

je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C₂-Cio alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR^le a -SR^le;

R^Ic a R^ld jsou nezávisle vybrány v každém výskytu ze skupiny.sestávající z:

alternativně tvoří R^lc a R^Id dohromady heterocyklický kruh vybraný ze skupiny sestávající z:

R^,e je nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C₃-Cé cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

4. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že v kroku 1 je halogenačním činidlem N-bromsukcinimid;

v kroku 2 alkylborátem je triisopropylborát, a silnou bází je n-butyllithium;

v kroku 3 katalyzátorem je [1,1 '-Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) chlorid, a slabou bází je hydrogenuhličitan sodný;

v kroku 4 isomerizační bází je methoxid sodný.

5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se ťí m, i e nebo její forma farmaceuticky přijatelné soli.

(I)

6. Způsob podle nároku 1 v y z n a č uj í c í s e t í m, ž e sloučenina vzorce (V) se připraví uvedením do kontaktu sloučeniny vzorce (VII) s druhým halogenačním činidlem za získání sloučeniny vzorce (V).

7. Způsob vytvoření sloučeniny vzorce (V):

*

N-0

Y (V) kde

Y je halogen

R je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1.C4 halogenalkylu, a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a, ι

♦. ·· • · · · · · „ • * • · · · • · • · • · • · • · · ·_ · ' · · · · · · • . '· ,· · · · · · · ·· • · • ·

R^2a je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C1-C10 alkylu, C2.C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR^2e a SR^2e;

R^2e je vybrán ze skupiny sestávající z:

H, Č1-C10 alkylu, Cj-Có cykloalkylu, a C4-C6 cyklo-alkylalkylu;

<í’ postup zahrnuje uvedení do kontaktu sloučeniny vzorce (VII):

N-0 (VII) s halogenačním činidlem v organické kyselině za vzniku sloučeniny vzorce (V)·

8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se t ím, ž e R je methyl, halogenačním činidlem je N-jodsukcinimid a organickou kyselinou je trifluoroctová kyselina.

9. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I):

(I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

kde:

r je celé číslo od 0 do 4;

R^l je nezávisle vybráno v každém výskytu ze skupiny sestávající z:

H, C1-C10 alkylu, C2-C10 alkenylu, C₂-Ci₀ alkinylu, C₃-C₆ cykloalkylu, C4-C12 cykloalkylalkylu, -NR^lcR^ld, -OR^le a -SR^le;

H, Cj-Cio alkylu, C2-C10 alkenylu, C2-C10 alkinylu, C3-C6 cykloalkylu a C4-C12 cykloalkylalkylu;

alternativně tvoří R^lc a R^,d dohromady heterocyklický kruh vybraný ze skupiny,sestávající z:

·- . C' ·· · · piperidinu, pyrrolidinu, piperazinu, N-methylpiperazinu, morfolinu a thiomorfolinu, každý heterocyklický kruh je popřípadě substituován jednou až třemi C1-C4 alkylskupinami;

R^le je vybrán ze skupiny sestávající z:

H, CrCio alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C4-C6 cykloalkylalkylu;

R² je vybrán ze skupiny sestávající z :

H, C2-C4 alkenylu, C2-C4 alkinylu, C₃-C₆ cykloalkylu, C4-C10 cykloalkylalkylu, C1-C4 hydroxyalkylu, C1.C4 halogenalkylu, a C1-C4 alkylu substituovaného 0 až 5 R^2a,

R^2aje nezávisle vybrán v každém místě výskytu ze skupiny sestávající z :

H, Cj-Cio alkylu, C3-C6 cykloalkylu, a C₄-C₆ cykloalkylalkylu;

a postup zahrnuje kroky:

9 · • · • · ·· · • · «· ·

H, Ci-Cio alkylu, C₂.Cio alkenylu, C₂-Cio alkinylu, C3-C6 cykloalkylu, C4-C]₂ cykloalkylalkylu, halogenu, CN, C1-C4 halogenalkylu, -OR^2e a -SR^2e; a