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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Kristallisationsverfahren für Doxorubicinhydrochlorid
und ein kristallines Aggregat von Doxorubicinhydrochlorid mit einer
festgelegten Charakteristik.
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Hintergrund des Standes
der Technik
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Doxorubicin
(oder Adriamycin genannt) ist ein Antibiotikum, das durch die folgende
Formel dargestellt wird:
und aus Streptomyces peuceticus
var caestius hergestellt wird. Auch wird Doxorubicin ebenso durch
chemische Umwandlung von Daunorbicin (oder Daunomycin genannt) zur
Verfügung
gestellt. Dieses Hydrochlorid (nämlich
Doxorubicinhydrochlorid) weist ein breites Spektrum gegen Krebs
auf und besitzt eine ausgezeichnete Wirksamkeit in der chemischen
Therapie von malignen Lymphomen, Lungenkrebs, Krebs des Verdauungstrakts
und Brustkrebs. Tatsächlich
wird eine flüssige
Zubereitung von Doxorubicinhydrochlorid (eine Zubereitung zur Injektion
und eine Kochsalzlösung)
in weitem Umfang zur klinischen Therapie der verschiedenen, voranstehend
beschriebenen Krebsarten eingesetzt.
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Pulverförmiges oder
kristallines Doxorubicinhydrochlorid wird als ein Rohmaterial für derartige
flüssige Zubereitungen
zur Verfügung
gestellt, aber diejenigen, die gegenwärtig erhältlich sind, sind hinsichtlich
ihrer Wasserlöslichkeit
nicht notwendigerweise zufrieden stellend. Insbesondere, wenn eine
flüssige
Zubereitung am Therapieort unmittelbar vor der Verwendung hergestellt
wird, soll festes Doxorubicinhydrochlorid, das in Wasser schneller
in Lösung
geht, wünschenswerterweise
zur Verfügung
gestellt werden.
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Andererseits
wird pulverförmiges
oder kristallines Doxorubicinhydrochlorid üblicherweise durch Präzipitation
oder Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittelsystem oder einem
Lösungsmittelsystem
auf Wasserbasis, das ein organisches Lösungsmittel enthält, erhalten.
Es ist jedoch schwierig, die Rest-Lösungsmittelmenge zu reduzieren
oder zu entfernen, oder die vorgesehenen Kristalle haben in vielen
Fällen
eine niedrige Ausbeute.
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Festes
Doxorubicinhydrochlorid, das gegenwärtig zur medizinischen Verwendung
im Handel erhältlich ist,
enthält
eine geringere Rest-Lösungsmittelmenge
als es für
seinen Verwendungszweck erlaubt ist. Einige von diesen erfordern
jedoch etwa 10 Minuten, bis sie durch Rührbehandlung in Wasser bei
Raumtemperatur (25°C)
aufgelöst
sind. Zusätzlich
dazu wird in einem bestimmten Fall sogar dann noch ein geringer
ungelöster Rest
beobachtet, nachdem ein großer
Teil davon in Wasser gelöst
ist. Ein Standardprodukt nach USP (erhältlich von Japan Koteisho Association;
2-12-5, Shibuya, Shibuya-ku, Tokio) besitzt eine besonders ausgezeichnete
Löslichkeit
in Wasser. In diesem Fall wird jedoch häufig der geringe ungelöste Rest
nach der Auflösungsbehandlung
beobachtet.
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Die
Chemical Abstract-Veröffentlichungen,
DN 115:4771, XP 002179140 und die ungarische Patentschrift 204570
offenbaren ein Verfahren zur Reinigung von Adriamycinhydrochlorid,
wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass Verunreinigungen
bei 25 bis 45°C
vor der Kristallisation präzipitiert
werden, wobei die Präzipitation
bei 5°C über Nacht
durchgeführt
wird (HU 204570).
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Offenbarung
der Erfindung
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Dementsprechend
liegt eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung
eines Kristallisationsverfahrens, das hinsichtlich der Reduktion
eines Rest-Lösungsmittels
ebenso wie hinsichtlich der Erhöhung
der Ausbeute bei der Kristallisation ist und das ein Doxorubicinhydrochlorid
als Endprodukt mit einer hohen Löslichkeit
in Wasser erzeugen kann, und in der Bereitstellung eines kristallinen
Doxorubicinhydrochloridaggregats mit einer derartigen Charakteristik,
wie voranstehend beschrieben.
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Die
benannten Erfinder haben ein Kristallisationsverfahren von Doxorubicinhydrochlorid
untersucht und sie haben gefunden, dass die voranstehend beschriebene
Aufgabe erfüllt
werden kann, indem die Kristallisation in einem speziellen Lösungsmittel
bei ungefähr
festgelegter Temperatur oder darüber,
die sich von der üblichen
herkömmlichen
Richtung unterscheidet (dazu sei beispielsweise auf die veröffentlichte
japanische Patentanmeldung Nr. 118797/1984 oder die U.S.-P.S. 4,861,870
verwiesen), durchgeführt
wird.
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Dementsprechend
betrifft die vorliegende Erfindung ein Kristallisationsverfahren
für Doxorubicinhydrochlorid
aus einer Doxorubicinhydrochlorid-enthaltenden Lösung, wobei die Doxorubicinhydrochlorid-enthaltende
Lösung
eine Lösung
auf Wasserbasis ist, die ein schlechtes Lösungsmittel für Doxorubicinhydrochlorid und
Doxorubicin enthält,
wobei das schlechte Lösungsmittel
mindestens eines ist, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanaol, Acetonitril
und Aceton oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, und
wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 40°C oder darüber durchgeführt wird.
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Des
Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein kristallines Aggregat
von Doxorubicinhydrochlorid mit den folgenden Charakteristika:
- (A) der Feuchtigkeitsgehalt beträgt 2 Gew.-%
oder weniger und der gesamte Restgehalt der anderen Lösungsmittel
beträgt
1,5 Gew.-% oder weniger;
- (B) der durchschnittliches Teilchendurchmesser beträgt 15 μm oder mehr,
angegeben als ein durch Bildprojektion bestimmter, einem Kreis entsprechender
Durchmesser; und
- (C) das Aggregat weist eine derartige Löslichkeit auf, dass es in Wasser
binnen 2 Minuten oder weniger vollständig unter Rühren in
einem 20 ml-Becherglas (mit einem kleineren Durchmesser von 30 mm),
beschickt mit 5 ml Wasser und anschließend mit 50 mg Aggregat, und
unter Rühren
bei 25°C
und etwa 600 Umdrehungen/Minute mittels eines Magnetrührers (mit
6 mm Durchmesser × 10
mm Länge)
aufgelöst
ist.
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Beste Art
und Weise zur Durchführung
der Erfindung
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Doxorubicinhydrochlorid
(im Folgenden als DOX·HCl
bezeichnet), das für
das Kristallisationsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung
eingesetzt werden kann, kann ungeachtet eines Herstellungsverfahrens und
einer Reinigungsstufe ein beliebiges sein, solange es eine festgelegte
oder höhere
Reinheit besitzt. Das Kristallisationsverfahren der vorliegenden
Erfindung kann nämlich
in einer vorausgehenden Reinigungsstufe zum Erhalt eines grob gereinigten
DOX·HCl
und einer End-Reinigungsstufe zum Erhalt eines Endprodukts eingesetzt
werden. Allerdings wird das Kristallisationsverfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung in geeigneter Weise in Anbetracht der Wirkungen und Effekte,
wie Einfachheit der Reduktion im Rest-Lösungsmittelgehalt und
Zugänglichkeit
von Kristallen mit hoher Wasserlöslichkeit
in der End-Reinigungsstufe,
eingesetzt. Dementsprechend soll die vorliegende Erfindung im Folgenden
unter Berücksichtigung
der primären
Verwendung in der End-Reinigungsstufe, erläutert werden, jedoch sollte
es sich verstehen, dass die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt sein
soll.
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Eine
für das
erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren
eingesetzte, DOX·HCl-enthaltende Lösung ist
eine Lösung
auf Wasserbasis, die Doxorubicin (im Folgenden als DOX bezeichnet)
und ein schlechtes Lösungsmittel
für DOX·HCl enthält.
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Bei
der Herstellung einer derartigen Lösung auf Wasserbasis wird zunächst DOX·HCl in
Wasser gelöst oder
DOX wird in einer verdünnten
wässrigen
Salzsäurelösung (beispielsweise
0,001 N HCl) gelöst
und in einigen Fällen
können
mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel einschließlich eines
schlechten Lösungsmittels,
das später
beschrieben wird, in der voranstehend beschriebenen wässrigen
Lösung
enthalten sein. Als Nächstes
wird die auf diese Weise hergestellte DOX·HCl-enthaltende, wässrige Lösung (im
Folgenden als eine gelöste
Lösung
bezeichnet), üblicherweise
mit einem schlechten Lösungsmittel
für DOX·HCl vermischt.
Dieses Vermischen kann entweder durch Vermischen der DOX·HCl-enthaltenden
wässrigen
Lösung mit
dem schlechten Lösungsmittel
auf einmal oder durch nach und nach erfolgende Zugabe der Ersteren
zum Letzteren oder umgekehrt durch nach und nach erfolgende Zugabe
des Letzteren zur Ersteren durchgeführt werden.
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Das
schlechte Lösungsmittel
ist mindestens eines, das aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol,
Isopropanaol, Acetonitril, Aceton und Misch-Lösungsmitteln aus zwei oder
mehreren Arten davon, ausgewählt
ist. Unter diesen sind Ethanol, Aceton und ein Misch-Lösungsmittel aus Ethanol und
Aceton bevorzugt und aus diesen sind wiederum Ethanol und ein Misch-Lösungsmittel
aus Ethanol und Aceton besonders bevorzugt. Bevorzugt ist das Misch-Lösungsmittel aus Ethanol und
Aceton, in dem diese in einem Verhältnis von Ethanol zu Aceton
von 4 : 1 bis 1 : 1, insbesondere 2,5 : 1 vermischt sind.
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Andererseits
kann das in der voranstehend beschriebenen gelösten Lösung enthaltene organische
Lösungsmittel
ein beliebiges der voranstehend beschriebenen schlechten Lösungsmittel
sein. Wasser (saures Wasser), vermischt mit Ethanol, ist jedoch
bevorzugt und in diesem Fall ist Wasser, vermischt mit Ethanol in einem
Verhältnis
von Wasser zu Ethanol von 7,5 : 5 bis 7,5 : 15 besonders bevorzugt.
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Unter
derartigen Lösungsmittelsystemen
ist eine Kombination der Lösungsmittelsysteme,
in denen das in der voranstehend beschriebenen Lösung enthaltene Lösungsmittel
Wasser und Ethanol im bevorzugten Verhältnis umfasst und das schlechte
Lösungsmittel
Ethanol und Aceton im bevorzugten Verhältnis umfasst, besonders bevorzugt.
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Eine
derartige Kombination der gelösten
Lösung
und des schlechten Lösungsmittels
kann je nach dem Gehalt an DOX·HCl
variiert werden. Im Allgemeinen bleibt das Verhältnis der gelösten Lösung zum
schlechten Lösungsmittel
im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 10, vorzugsweise etwa 1 : 5.
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Die
DOX·HCl-enthaltende
Lösung,
die ein derartiges Lösungsmittel
umfasst, kann vor der Kristallisation in einem Zustand bleiben,
in dem DOX·HCl
gelöst
ist und die Konzentration an DOX·HCl soll keinen Beschränkungen
unterworfen sein. Im Allgemeinen ist jedoch eine Konzentration von
8 bis 4,5% (Gewicht/Volumen) bis zu 10% (Gewicht/Volumen) an DOX·HCl bevorzugt.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung muss eine Temperatur zur Durchführung der Kristallisation auf 40°C oder darüber eingestellt
sein. Wenn die DOX·HCl-enthaltende
Lösung
bei 40°C
oder darüber
hergestellt wird, kann diese Temperatur wie sie ist beibehalten
werden oder geringfügig
reduziert werden. Üblicherweise wird
die DOX·HCl-enthaltende
Lösung
bei 5 bis 35°C
hergestellt und die Temperatur wird zur Durchführung der Kristallisation von
dieser Temperatur auf 40°C
oder höher
erhöht.
Die Temperatur beträgt
40°C oder
mehr, vorzugsweise 45 bis 75°C,
und besonders bevorzugt 50 bis 65°C.
Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann die DOX·HCl-enthaltende
Lösung
auf eine Temperatur, die in den voranstehend beschriebenen Temperaturbereich
fällt,
in einer beliebigen Zeitspanne während
der Kristallisation eingestellt werden und die DOX·HCl-enthaltende
Lösung
wird vorzugsweise während
der gesamten Kristallisationsstufe im voranstehend beschriebenen
Temperaturbereich gerührt
oder stehen gelassen. Die Kristallisationstemperatur kann in dem voranstehend
beschriebenen Temperaturbereich variiert werden, sie wird jedoch
für einen
bequemen Arbeitsablauf vorzugsweise auf eine annähernd festgelegte Temperatur
eingestellt.
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Die
für die
Kristallisation erforderliche Zeit kann aus der zum Erhalt von Kristallen
des beabsichtigten DOX·HCl
bei gewünschter
Ausbeute erforderlichen Zeit gemäß dem verwendeten
Lösungsmittelsystem
gewählt
werden. Unter den voranstehend beschriebenen bevor zugten Bedingungen
wird das beabsichtigte DOX·HCl
jedoch bei hoher Ausbeute üblicherweise
in einer Stunde oder darüber,
vorzugsweise 2 bis 24 Stunden und in einem bestimmten Fall 2,5 bis
5 Stunden erhalten.
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Auf
diese Weise werden die Kristalle des beabsichtigten DOX·HCl gebildet.
Diese Kristalle werden von der Kristallisationslösung abgetrennt, gesammelt
und getrocknet.
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Die
voranstehend beschriebenen Kristalle, die durch das erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren erhalten
werden, besitzen einen mittleren Teilchendurchmesser von etwa 15 μm oder darüber und
eine sehr enge Teilchenverteilung. Daher können sie bequem abgetrennt
und durch Filtration unter Verwendung eines geeigneten Filters gesammelt
werden. Jedoch soll es nicht darauf beschränkt sein und andere, herkömmlich bekannte
Trennverfahren können
ebenso eingesetzt werden.
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Ein
beliebiges Verfahren kann als Trocknungsverfahren ausgewählt werden,
solange es keinen nachteiligen Effekt auf die biologische Aktivität von DOX·HCl ausübt. Im Allgemeinen
wird das Trocknen vorzugsweise durch ein Vakuum-Trocknungsverfahren
(Trocknungsverfahren unter reduziertem Druck) durchgeführt. Vor
dem Vakuumtrocknen kann ein Lufttrocknen bei Raumtemperatur erfolgen.
Die Temperatur bei der Durchführung
der Vakuumtrocknung kann auf 5 bis 75°C, vorzugsweise auf 40 bis 60°C eingestellt
werden und gegebenenfalls kann ein Grad an Druckreduktion gewählt werden.
Werden als für
die Kristallisation eingesetzte Rohmaterialien solche mit einem
Titer von etwa 97% oder darüber
(bezogen auf getrocknete Materialien), bestimmt durch ein HPLC-Verfahren,
eingesetzt, wird die Vakuumtrocknungszeit auf eine Stunde oder länger eingestellt.
Dadurch werden üblicherweise
Produkte erhalten, die einen Reinheitstest (gemäß HPLC), einen Rest-Lösungsmitteltest
(gemäß GC) und
einen Titertest (gemäß HPLC)
bestehen, die jeweils gemäß USP-Standards
(DOX·HCl
nach USP 23) verlangt werden.
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Die
durch das erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren
erhaltenen DOX·HCl-Kristalle können ein kristallines
Aggregat mit den folgenden Charakteristika sogar dann als Gesamtkristall
liefern, wenn sie durch Vakuumtrocknung, beispielsweise unter einem
reduzierten Druck von 5 bis 10 mm H bei 40°C 4 Stunden lang getrocknet
worden sind:
- (A) der Feuchtigkeitsgehalt beträgt 2 Gew.-%
oder weniger und der gesamte Restgehalt der anderen Lösungsmittel
beträgt
1,5 Gew.-% oder weniger;
- (B) der mittlere Teilchendurchmesser beträgt 15 μm oder mehr, angegeben als ein
durch Bildprojektion bestimmter, einem Kreis entsprechender Durchmesser;
und
- (C) das Aggregat weist eine derartige Löslichkeit auf, dass es binnen
2 Minuten oder weniger vollständig unter
Rühren
in einem 20 ml-Becherglas mit einem kleinen Durchmesser von 30 mm,
beschickt mit 5 ml Wasser und anschließend mit 50 mg Aggregat, und
unter Rühren
bei 25°C
und etwa 600 Umdrehungen/Minute mittels eines Magnetrührers mit
6 mm Durchmesser × 10
mm Länge
vollständig
aufgelöst
ist.
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Das
in der vorliegenden Erfindung beschriebene „kristalline Aggregat" bedeutet lediglich
eine Masse jedes Kristalls, bei der die entsprechenden Kristalle
aufgrund einer speziellen physikalischen Bindungskraft nicht koaguliert
sind.
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Ein
derartiges kristallines Aggregat ist ein neues kristallines Aggregat,
das von bekanntem DOX·HCl hinsichtlich
einer signifikant höheren
Löslichkeit
im Vergleich zu der von im Handel erhältlichen Produkten mit Einschluss
von kristallen DOX·HCl-Aggregaten,
die von der voranstehend genannten Japan Koteisho Association als
USP-Standardprodukte bezogen werden können, in klarer Weise unterschieden
werden kann.
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Dementsprechend
ist das voranstehend beschriebene kristalline Aggregat auch eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Werden Ethanol und Aceton als die schlechten
Lösungsmittel
im erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren
eingesetzt, kann das voranstehend beschriebene kristalline Aggregat
mit einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 1% oder weniger, einem Acetongehalt
von etwa 0,4% oder weniger und einem Ethanolgehalt von etwa 1,0%
oder weniger, bezogen auf das Gesamtgewicht des kristallinen Aggregats, zur
Verfügung
gestellt werden. Ein derartiges kristallines Aggregat ist die bevorzugte
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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Das
erfindungsgemäße kristalline
Aggregat schließt
eine weiter bevorzugte Ausführungsform
ein, in der das voranstehend beschriebene Auflösen in 1,5 bis 2 Minuten oder
weniger erfolgt.
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Zusätzlich dazu
ist das erfindungsgemäße kristalline
DOX·HCl-Aggregat
dadurch charakterisiert, dass es eine derart gute Löslichkeit
wie voranstehend beschrieben zeigt, während es eine Hygroskopizität besitzt, die
zu denen von USP-Standardprodukten äquivalent ist oder niedriger
als diese ist.
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Somit
werden gemäß der vorliegenden
Erfindung ein neues Kristallisationsverfahren, durch das das kristalline
DOX·HCl-Aggregat
zur Verfügung
gestellt werden kann, das für
die Bildung einer flüssigen DOX·HCl-Zubereitung
geeignet ist, und ein kristallines Aggregat offenbart.
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Verfahren
zur Bestimmung verschiedener charakteristischer Eigenschaften, die
in der vorliegenden Erfindung beschrieben sind:
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Löslichkeitstest
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Ein
20 ml-Becherglas (mit einem kleineren Durchmesser von 30 mm) wurde
mit 5 ml Wasser und dann mit 50 mg einer DOX·HCl-Kristallprobe beschickt
und die Probe wurde bei 25°C
und etwa 600 Umdrehungen/Minuten mittels eines Magnetrührers (mit
6 mm Durchmesser × 10
mm Länge)
gerührt.
Die verbrauchte Zeit, bis die Probe vollständig aufgelöst war, wurde gemessen, während der
Auflösungszustand
alle 30 Sekunden mit bloßem
Auge beobachtet wurde.
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Messung des Rest-Lösungsmittels
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- a) Die Feuchtigkeit in 10 bis 15 ml der Probe
wurde mittels eines Feuchtigkeitsspuren-Messgeräts vom Typ AQ-6, hergestellt
von Hiranuma Sangyo Co., Ltd., nach einer kolori metrischen Titrationsmethode
bestimmt. Bei der Bestimmung wurden jeweils ein HYDRANAL-Coulomat AK/für Aceton
(Kobayashi Pure Chemical Ind. Co., Ltd.) für eine Entwicklungslösung und
ein HYDRANAL-Coulomat CG-K/für
Aceton (Kobayashi Pure Chemical Ind. Co., Ltd.) für eine Gegenelektrodenlösung verwendet.
- b) Die Menge des schlechten Lösungsmittels wurde durch das
folgende Gaschromatographieverfahren bestimmt (ein „head-space-Verfahren"). DB-WAX, hergestellt
von J & W Co.,
Ltd., wurde als Säule
in einen Gaschromatogaphen GC-14A (ausgestattet mit einem Flammenionisationsdetektor
(FID)) (hergestellt von Shimadzu Mfg. Co., Ltd.) eingebaut und die
Probe wurde durch ein head-space-Verfahren unter der Bedingung analysiert,
dass Helium mit einer Flussmenge von etwa 1,0 ml/Minute verwendet
wurde, um die Menge des schlechten Lösungsmittels, das in der Probe
enthalten war, zu berechnen.
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Hygroskopizität
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Die
Bestimmung erfolgte durch das folgende Schalen-Verfahren. Und zwar
wurden etwa 15 bis 20 mg der Probe in eine zylindrische Schale mit
einem Durchmesser von 6 mm und einer Tiefe von 6 mm gelegt und bei
einer festgelegten Temperatur (25°C)
und relativen Feuchtigkeit (50 bis 60% RH) 15 Minuten stehengelassen
um eine Gewichtsänderung
zu messen, wodurch die Hygroskopizität bewertet wurde.
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In
den jeweiligen nachfolgenden Beispielen wird ein Gewichtszunahmegrad
von 0,40% oder darüber durch
ein Bewertungskriterium angezeigt, dass die Hygroskopizität hoch ist
(–); ein
Gewichtszunahmegrad von 0,20% oder darüber und weniger als 0,40% wird
durch ein Bewertungskriterium angezeigt, dass eine Hygroskopizität mittlerer
Höhe vorliegt
(±);
und ein Gewichtszunahmegrad von weniger als 0,20% wird durch ein
Bewertungskriterium angezeigt, dass die Hygroskopizität gering
ist (+).
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Mittlerer Teilchendurchmesser
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Der
mittlere Teilchendurchmesser wird als ein Durchmesser eines Kreises
mit derselben Fläche
wie die Projektionsfläche
des Teilchens angegeben, ein sogenannter Heywood-Durchmesser (ein einem Kreis entsprechender
Durchmesser) gemäß einem
mikroskopischen Verfahren (Projektionsbild).
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Verfahren
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Eine
kleine Menge der Kristalle wurde auf einen Glasobjektträger gebracht
und zu ihrer Dispergierung wurden 1 bis 2 Tropfen eines hydrophilen
oberflächenaktiven
Mittels (Sesquiölsäuresorbitan)
aufgetropft. Das Ergebnis wurde mittels eines Polarisationsmikroskops
(photographische Linse: 3,3-fache Vergrößerung, Objektivlinse: 20-fache
Vergrößerung),
die mit einer Photographievorrichtung ausgestattet war, photographiert. Optionale
10 typische Kristalle wurden auf der Photographie ausgewählt um ihren
langen Durchmesser und ihren kurzen Durchmesser zu messen. Eine
(projizierte) Fläche
der Teilchen wurde durch langer Durchmesser x kurzer Durchmesser
angegeben, und der Teilchendurchmesser wurde als ein Durchmesser
eines Kreises mit der gleichen Fläche wie die voranstehend erhaltene
angegeben.
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Beispiele 1 bis 59: Kristallisation
und Prüfung
der Kristalle
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Eine
vorgeschriebene Menge an DOX·HCl
(Titer: etwa 960 bis 980 μg/mg)
wurde bei Raumtemperatur (etwa 25°C)
in den in der nachstehenden Tabelle I beschriebenen Systemen für gelöste Lösungen aufgelöst, die
nötigenfalls
mit 0,001 N Salzsäure
versetzt wurden, und die Lösungen
wurden danach durch Verbandwatte filtriert. Die Filtrate wurden
mit den schlechten Lösungsmitteln
zusammengebracht und auf eine vorgeschriebene Temperatur erwärmt und
danach etwa eine Stunde lang gerührt
(200 UpM). Präzipitierte
Kristalle wurden abfiltriert, mit 10 ml des schlechten Lösungsmittels
gewaschen und bei 40°C
unter Vakuum (5 bis 10 mm Hg) über
Nacht getrocknet.
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In
den Tabellen I bzw. II sind jeweils die Mengen an DOX·HCl, die
in den entsprechenden Beispielen eingesetzt wurden, die Lösungsmittelmengen,
die Mischverhältnisse
(Volumen/Volumen) im Fall der Misch-Lösungsmittel, die Zugabeverfahren
der Lösungsmittel
(Lösung → schlecht:
die gelöste
Lösung
wurde dem schlechten Lösungsmittel
zugesetzt; schlecht → Lösung: das
schlechte Lösungsmittel
wurde der gelösten
Lösung
zugesetzt; und schlecht → Lösung/Zahlenwert
(min) und Lösung → schlecht/Zahlenwert
(min) bedeutet, dass die schlechten Lösungsmittel und die gelösten Lösungen nach
und nach zum Zeitpunkt (Minute) der Zahlenwerte zugesetzt wurden),
die Kristallisationstemperaturen (°C), die Rührgeschwindigkeiten (UpM) bei
der Kristallisation, die Ausbeuten (%), die Feuchtigkeitsgehalte
(%), die Gehalte an jeweiligen schlechten Lösungsmitteln und die durchschnittlichen
Teilchendurchmesser (um) zusammengefasst. In den Tabellen bedeutet
A Aceton; E bedeutet Ethanol; AN bedeutet Acetonitril; und IP bedeutet
Isopropanol. Der Ausdruck 25 → 60
bei der Kristallisationstemperatur bedeutet, dass die Temperatur
von 25°C
auf 60°C
(mit etwa 3,5°C/Minute)
erhöht
wurde. Leere Spalten in den Tabellen bedeuten, dass die Messung
nicht durchgeführt
wurde. In Tabelle II stehen die Feuchtigkeiten (%) für Feuchtigkeitsgehalte
und A (%) und E (%) stehen für
die Gehalte an schlechten Lösungsmitteln.
Wenn die Gehalte an schlechten Lösungsmitteln
für Acetonitril
und Isopropanol angegeben sind, werden sie in anderer Weise beschrieben.
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Tabelle
I: Kristallisationsbedingungen
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Tabelle
I: Kristallisationsbedingungen (Fortsetzung)
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Tabelle
I: Kristallisationsbedingungen (Fortsetzung)
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Tabelle
II: Ergebnisse nach Kristallisation und Trocknung
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Tabelle
II: Ergebnisse nach Kristallisation und Trocknung (Fortsetzung)
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Tabelle
II: Ergebnisse nach Kristallisation und Trocknung (Fortsetzung)
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Unter
den voranstehend beschriebenen Beispielen sind die Beispiele 1 bis
18, 58 und 59 Vergleichsbeispiele und die Beispiele 19 bis 57 sind
erfindungsgemäße Beispiele.
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Löslichkeitstest
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Der
voranstehend beschriebene Löslichkeitstest
wurde für
ein DXR·USP-Standardprodukt (Charge
J) (durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 28 μm) als Vergleich und für Beispiele
2, 46, 51, 55, 56, 57 und 58 durchgeführt und die entsprechenden
Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.
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Tabelle
III: Löslichkeit
in Wasser
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Gewerbliche Anwendbarkeit
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Gemäß dem Kristallisationsverfahren
der vorliegenden Erfindung werden bei hoher Ausbeute Doxorubicinhydrochloridkristalle
mit noch besseren charakteristischen Eigenschaften als denen eines
Standardprodukts nach USP als ein Material zur Herstellung einer
flüssigen
Zubereitung erhalten. Insbesondere sind diese Kristalle dadurch
gekennzeichnet, dass sie ein erheblich höhere Löslichkeit in Wasser besitzen.
Dementsprechend kann die vorliegende Erfindung auf dem Gebiet der
Arzneimittelherstellung eingesetzt werden.
