HU204570B - Process for purifying adriamycin-hydrochloride - Google Patents
Process for purifying adriamycin-hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- HU204570B HU204570B HU455889A HU455889A HU204570B HU 204570 B HU204570 B HU 204570B HU 455889 A HU455889 A HU 455889A HU 455889 A HU455889 A HU 455889A HU 204570 B HU204570 B HU 204570B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- adriamycin
- hydrochloride
- solution
- aliphatic
- adriamycin hydrochloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya új eljárás nagytisztaságú, gyógyszerkészítésre alkalmas adriamicin-hidroklorid előállítására fermentációval vagy szintézissel előállított nyers adriamicin-hidrokloridból kiindulva.The present invention relates to a novel process for the preparation of high purity adriamycin hydrochloride for pharmaceutical use starting from crude adriamycin hydrochloride obtained by fermentation or synthesis.
Az adriamicin, miit tumorellenes hatású antibiotikum a rákos megbetegedések komplex kemoterápiás kezelésénél az egyik leggyakrabban és legnagyobb sikerrel alkalmazott komponens. Előállítása történhet fermentációval (például 157 650 sz. magyar szabadalmi leírás); félszintetikus úton, daunomicin kémiai átalakításával (például 158 639 sz. magyar szabadalmi leírás), illetve totálszintézissel a megfelelően védett ágiikon és cukorkomponens összekapcsolásával (például 2 510 866 és 2 519 157 sz. német szövetségi kőztársaságbeli közrebocsátási iratok). Bármely úton történjen azonban az adriamicin-hidroklorid előállítása, a végtermék további tisztításra szorul, hogy az USP XXH. szabványban előírt, 97-102%-os hatóanyag-tartalmú, gyógyászati kiszerelésre alkalmas adriamicin-hidrokloridot elő lehessen állítani. E nagy tisztaságú készítmény előállítására eddig egyetlen egy eljárás vált ismeretessé (2 133 005 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás), amely a nyerstermék két egymást kővető (ioncserés, majd adszorpciós) kromatografálásával jut el a kívánt minőségű adtíamicin-hidrokloridhoz. Akétszeres kromatográfiának a nagy anyagveszteségen (mintegy 65%-os hozamot írnak le) túlmenően, hátránya a drága ioncserélő gyanta (Kastell S 112) használata, és a nagy oldószertérfogatokkal való dolgozás, illetve azokbepárlása.Adriamycin, an antibiotic with antitumor activity, is one of the most commonly and successfully used components in the complex chemotherapy treatment of cancers. It may be prepared by fermentation (for example, Hungarian Patent No. 157,650); semisynthetically, by chemical conversion of daunomycin (e.g., Hungarian Patent No. 158,639), or by the total synthesis of a suitably protected magic icon and a sugar component (e.g., German Patent Publication Nos. 2,510,866 and 2,519,157). However, whatever the route of preparation of the adriamycin hydrochloride, the final product requires further purification to obtain USP XXH. adriamycin hydrochloride, 97 to 102% by weight of the active ingredient, suitable for pharmaceutical use, can be prepared. For the preparation of this high purity composition, only one process has been known so far (British Patent No. 2,133,005) which provides two successive chromatographic (ion exchange and then adsorption) chromatography of the crude product to the desired quality of thiamamicin hydrochloride. In addition to the high loss of material (about 65% yield), binary chromatography has the disadvantage of using expensive ion exchange resin (Kastell S 112) and of working with and evaporating large volumes of solvent.
Ezen túlmenően, a fenti eljárás reprodukciója során azt tapasztaltuk, hogy a kromatografálásnál használt ioncserélőgyanta, ill. abszorbens csak egyszer használható, mivel nem regenerálható. Az adriamicin-hidroklorid kívánt minősége pedig kizárólag akkor érhető el, ha relatíve tiszta (95% feletti tisztaságú) termékből indulunk ki. Gyengébb minőségű nyerstermék esetén a tisztítási eljárás ismétlésére van szükség, ami a hozamot 30% alá csökkenti.In addition, during the reproduction of the above process, it has been found that the ion exchange resin and / or the ion exchange resin used in the chromatography. absorbent can only be used once as it cannot be regenerated. And the desired quality of adriamycin hydrochloride can be achieved only by starting from a relatively pure product (> 95% purity). In the case of lower quality crude product, it is necessary to repeat the purification process, which reduces the yield to less than 30%.
Találmányunk célja olyan tisztítási eljárás biztosítása, amely az ismert eljárás hátrányaitól mentes, és amellyel adott esetben 95% alatti tisztaságú adriamicin-hidroklorid is biztonságosan és gazdaságosan alakítható legfeljebb 31% szennyezést tartalmazó, gyógyszerkészítésre alkalmas minőségű termékké. 45SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a purification process which is free from the disadvantages of the prior art and which can optionally convert an adriamycin hydrochloride of less than 95% purity to a pharmaceutical grade product containing up to 31% impurities. 45
Kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a nyers adriamicint általában kátrányos melléktermékek szennyezik, amelyek oldhatósága eltér az adriamicinhidroklorid oldhatóságától, és ezért oldószeres kicsapással szelektíven eltávolíthatók a hatóanyag mellől. Továb- 50 bá azt találtuk, hogy a szelektív kicsapásra kitűnően alkalmazhatók 1-4 szénatomos alifás ketonoknak 1-5 szénatomos alifás alkoholokkal képzett elegyek Megfigyeltük azt is, hogy az alifás keton - alifás alkohol - víz elegyben való állás közben a kezdetben leváló amorf ad- 55 riamícin-hídroklorid-csapadék a technológiai feldolgozás és győgyszerkészítés szempontjából igen előnyős mikrokristályos formába alakul át.It has been found in our experiments that crude adriamycin is generally contaminated with tarry by-products, the solubility of which differs from that of adriamycin hydrochloride and can therefore be selectively removed from the drug by solvent precipitation. Further, it has been found that mixtures of C 1-4 aliphatic aliphatic aliphatic alcohols with C 1-5 aliphatic alcohols are excellent for selective precipitation. The precipitate of 55 riamycin hydrochloride is converted into a microcrystalline form which is very advantageous for processing and pharmaceutical preparation.
A fentiek alapján a találmány eljárás legfeljebb 3 t% szennyezést tartalmazó, gyógyszerkészítésre alkalmas 60 minőségű adriamicin- hidroklorid előállítására, fermentációval vagy szintézissel előállított nyers adriamicin-hidrokloridból kiindulva, amely abban áll, hogy a nyers adriamicin-hidroklorid 40 ’C és 65 ’C közötti hőmérsékletű vizes oldatához, kezdődő zavarosodásig, egy 1-4 szénatomos alifás keton és egy 1-5 szénatomos alifás alkohol elegyét adjuk oly módon, hogy a kapott oldat hőmérséklete 25 ‘C és 50 ’C között legyen, az oldatot szobahőmérsékletre hűtve a kivált kátrányos anyagokat eltávolítjuk, a visszamaradó oldatból az adriamicin-hidrokloridot egy 1-4 szénatomos alifás ketonnal való hígítással kicsapjuk, és elkülönítjük, majd egy 1-4 szénatomos alifás ketonban újrafelszuszpendálva szobahőmérsékleten kevertetjük, ezt követően szűrjük, és szántjuk.Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of pharmaceutical grade 60 adriamycin hydrochloride containing up to 3% impurities, starting from crude adriamycin hydrochloride obtained by fermentation or synthesis, wherein the crude adriamycin hydrochloride is between 40 ° C and 65 ° C. A solution of a C 1 -C 4 aliphatic ketone and a C 1 -C 5 aliphatic alcohol is added to the aqueous solution of the mixture at a temperature ranging from 25 ° C to 50 ° C until the solution is clouded to room temperature. removed, the adriamycin hydrochloride in the remaining solution was precipitated by dilution with a C 1-4 aliphatic ketone and separated, resuspended in a C 1-4 aliphatic ketone, stirred at room temperature, then filtered and dried.
Az így nyert végtermék mindenben megfelel a gyógyszerkészítés követelményeinek.The final product thus obtained meets all the requirements for pharmaceutical preparation.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy nyers adriamicinhidrokloridot 40 ’C és 65 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 55 ’C-on vízben oldunk, vagy nyers adriamicin-hidrokloridot tartalmazó vizes oldatot 55 ’C-ra melegítünk, majd az oldathoz kezdő zavarosodásig egy 1-4 szénatomos alifás keton és egy 1-5 szénatomos alifás alkohol elegyét, előnyösen egy 3:1 térfogatarányú aceton-izopropanol vagy etanol elegyet adunk oly módon, hogy a kapott oldat hőmérséklete 25 ’C és 50 ’C között legyen. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni az elegyet, majd a kivált sötét, kátrányos csapadékot szűrési segédanyag, előnyösen Supercell alkalmazásával, szűréssel vagy centrifugálással eltávolítjuk.In a preferred embodiment of the process according to the invention, crude adriamycin hydrochloride is dissolved in water at 40 ° C to 65 ° C, preferably 55 ° C, or heated to 55 ° C with crude adriamycin hydrochloride, and then adding a mixture of a C 1 -C 4 aliphatic ketone and a C 1 -C 5 aliphatic alcohol, preferably a 3: 1 mixture of acetone-isopropanol or ethanol, until the solution is cloudy to a temperature of 25 ° C to 50 ° C. between. The mixture is then allowed to cool to room temperature and the precipitated dark tarry precipitate is removed by filtration or centrifugation using a filter aid, preferably Supercell.
A visszamaradó oldatból az adriamicin-hidrokloridot további 1-4 szénatomos alifás keton hozzáadásával, előnyösen acetonnal kicsapjuk, a csapadékos oldatot egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szűrjük, ketonnal mossuk és szárítjuk. A kapott termék kívánt esetben 1-4 szénatomos ketonban, előnyösen acetonban felszuszpendálva, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetve íovábbtisztítható.The remaining solution is precipitated with adriamycin hydrochloride by addition of an additional 1-4 carbon aliphatic ketone, preferably acetone, left overnight in the refrigerator, filtered, washed with ketone and dried. If desired, the resulting product can be further purified by suspending it in a C 1 -C 4 ketone, preferably acetone, and stirring the suspension at room temperature.
A találmány legfőbb előnye az ismert eljárással szemben, hogy ioncserélő gyanta alkalmazása nélkül, egyszerű módon és gazdaságosan teszi lehetővé a gyógyszerkészítésre alkalmas minőségű adriamicinhidroklorid előállítását.The main advantage of the present invention over the known process is that it allows the preparation of adriamycin hydrochloride of a suitable pharmaceutical grade without the use of an ion exchange resin in a simple and economical manner.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk.The process of the invention is illustrated by the following examples, without limiting the invention thereto.
l.példal.példa
2,1 g adriamicin-hidrokloridot (HPLC meghatározás szerint 93%-os tisztaságú) keverés közben 27 ml 55 ’C-os vízben feloldunk, majd az oldathoz 90 ml aceton és 30 ml izopropanol elegyét adjuk oly módon, hogy a kapott oldat hőmérséklete 25 ’C és 45 ’C között legyen. Az oldat megzavarosodik és 10 perc szobahőmérsékleten való állás után sötét színű, pelyhes csapadék válik ki. A csapadékot 2,7 cm átmérőjű, G-3-as szűrőn 3 mm vastag, vízzel készített Supercell szűrőrétegen át közvetlenül 54 ml acetonha szűrjük,2.1 g of adriamycin hydrochloride (HPLC purity 93% purity) were dissolved in 27 ml of 55 ° C water with stirring, and a mixture of 90 ml of acetone and 30 ml of isopropanol was added to bring the solution to 25 ° C. Set between 'C and 45' C. The solution becomes cloudy and after 10 minutes at room temperature a dark, fluffy precipitate forms. The precipitate was directly filtered through a 2.7 cm diameter G-3 filter through a 3 mm thick supercell filter layer with water to 54 ml of acetone,
HU 204570 Β majd a szűrőréteget 13 ml aceton-izopropanol 3:1 arányú elegyével mossuk. A szúrletből azonnal csapadék válik le. A csapadékos oldatot éjszakán át +5 °C-on tároljuk. Ezalatt a csapadék mikrokristályossá alakul. Ezt szűrjük, és 27 ml acetonnal mossuk. Az így kapott terméket levegőn megszárítjuk, majd 25 ml acetonban felszuszpendálva szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A szuszpenziót szűrjük, 20 ml acetonnal mossuk, majd az anyagot előbb levegőn, szobahőmérsékleten és ezt követően 40 “’Con, foszfor-pentoxid felett, vákuumban 2 órán keresztül szárítjuk. Az így nyert 2,2 g adriamicin-hidroklorid 97%-os tisztaságú (HPLC meghatározás szerint), 0,5%-nál kevesebb daunomicint és 1,5%-nál kevesebb egyéb antraciklin jellegű szennyezést tartalmaz. A tisztítási eljárás hozama 81%.204570 Β then wash the filter with 13 mL of acetone / isopropanol (3: 1). The precipitate immediately precipitates out of the filtrate. The precipitated solution was stored overnight at + 5 ° C. During this time, the precipitate becomes microcrystalline. This was filtered and washed with acetone (27 mL). The product thus obtained is air-dried and then suspended in 25 ml of acetone and stirred at room temperature for 2 hours. The suspension is filtered, washed with 20 ml of acetone, and the material is dried in air at room temperature and then at 40 [deg.] C. over phosphorus pentoxide in vacuo for 2 hours. The resulting 2.2 g adriamycin hydrochloride contains 97% purity (by HPLC), less than 0.5% daunomycin and less than 1.5% other anthracycline impurities. The yield of the purification process was 81%.
2. példa ml, 0,3 g 71%-os tisztaságú adriamicin-hidrokloridot tartalmazó vizes oldathoz 55 °C-on 9 ml aceton és 3 ml izopropanol elegyét adjuk hozzá. A kiváló pelyhes csapadékot 0,3 g Supercell hozzáadása után szobahőmérsékleten centrifugáljuk, majd a felülúszót dekantáljuk, és beleöntjük 48 ml acetonba. A kiváló csapadékot az 1. példában megadottak szerint kezelve 88%-os tisztaságú adriamicin-hidrokloridot kapunk, 73 %-os hozammal. Ezt az anyagot az első példában megadottak szerint továbbtisztítva az ott megadott tisztaságú termékhez jutunk. A továbbtisztítás hozama 75%.Example 2 To a solution of 0.3 g of 71% pure Adriamycin hydrochloride in water was added a mixture of 9 ml of acetone and 3 ml of isopropanol at 55 ° C. The supernatant was centrifuged at room temperature and the supernatant was decanted and poured into 48 ml of acetone. The precipitate was treated as in Example 1 to give 88% pure Adriamycin hydrochloride in 73% yield. Further purification of this material as in the first example gives the product of the purity indicated therein. The yield for further cleaning is 75%.
5. példaExample 5
0,3 g adriamicin-hidrokloridot (87%-os tisztaságú) keverés mellett 3 ml 55 °C-os vízben oldunk, majd 28 ml aceton és 7 ml etanol elegyét adjuk hozzá. A kiváló pelyhes csapadék eltávolítása és a további feldolgozás az 1. példákban megadottak szerint történik. Az így nyert adriamicin-hidroklorid 975%-os tisztaságú, a tisztítási eljárás hozama 62%.Adriamycin hydrochloride (0.3 g, 87% purity) was dissolved in 3 mL of 55 ° C water with stirring, then a mixture of 28 mL of acetone and 7 mL of ethanol was added. The fine fluffy precipitate is removed and further processed as described in Examples 1. The resulting adriamycin hydrochloride was 975% pure and the purification yield was 62%.
Claims (6)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU455889A HU204570B (en) | 1989-09-04 | 1989-09-04 | Process for purifying adriamycin-hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU455889A HU204570B (en) | 1989-09-04 | 1989-09-04 | Process for purifying adriamycin-hydrochloride |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT55053A HUT55053A (en) | 1991-04-29 |
HU204570B true HU204570B (en) | 1992-01-28 |
Family
ID=10968314
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU455889A HU204570B (en) | 1989-09-04 | 1989-09-04 | Process for purifying adriamycin-hydrochloride |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU204570B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1122260A4 (en) * | 1998-10-16 | 2001-12-19 | Mercian Corp | Crystallization of doxorubicin hydrochloride |
-
1989
- 1989-09-04 HU HU455889A patent/HU204570B/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1122260A4 (en) * | 1998-10-16 | 2001-12-19 | Mercian Corp | Crystallization of doxorubicin hydrochloride |
US6653455B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-11-25 | Mercian Corporation | Crystallization of doxorubicin hydrochloride |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT55053A (en) | 1991-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4861870A (en) | Process for purifying anthracyclinone glycosides by selective adsorption on resins | |
EP1246831A1 (en) | Preparation method of azithromycin dihydrate | |
SK279780B6 (en) | Novel process for the isolation of clavulcanic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof from the fermentation broth of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 | |
US3019260A (en) | Process for the catalytic reduction of 6-hydroxy hydronaphthacenes | |
KR100200239B1 (en) | Process for preparing salts of clavulanic acid | |
KR930004052B1 (en) | Method for purifying tryptophan | |
CA2076067C (en) | Vancomycin precipitation process | |
EP0118196B1 (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
HU194903B (en) | Process for purifying thilosine | |
EP0640095B1 (en) | Process for making vancomycin | |
EP0747344B1 (en) | Process for the purification and crystallisation of iopamidol | |
HU204570B (en) | Process for purifying adriamycin-hydrochloride | |
EP0611369B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
JP3896226B2 (en) | Purification method of roxithromycin | |
CA2007367C (en) | Process and composition for the purification of amphotericin b | |
HU219881B (en) | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol and the produced iohexol | |
EP0596943A1 (en) | Process for purifying pentostatin. | |
KR0176013B1 (en) | Process for preparation of cephem derivative | |
JPH02196796A (en) | Purification of macrolide-based antibiotic substance | |
RO111677B1 (en) | Process and intermediary for the preparation of pure oxytetracycline | |
CN114702510B (en) | Preparation method of rifabutin oxidation impurity | |
HU206724B (en) | Process for producing intermediate of beta-lactamase inhibitor | |
FI61517C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6- (D - (-) - ALPHA-AMINO-ALPHA- (P-HYDROXIFENYLACETAMIDO)) PENICILLAN SYRIC | |
JPH0753605A (en) | Production of cyclodextrin derivative | |
EP1020476A1 (en) | Acetone adduct of antifungal agent v-28-3m |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HNF4 | Restoration of lapsed final prot. | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |