DE69912766T2

DE69912766T2 - Polymerisierbare hydrophobe monomere, die ultraviolettes licht absorbieren

Info

Publication number: DE69912766T2
Application number: DE69912766T
Authority: DE
Inventors: Xiugao Liao; Ging-See Lee; Q. Stephen ZHOU
Original assignee: Pharmacia and Upjohn BV; Pharmacia and Upjohn Groningen BV
Current assignee: AMO Groningen BV
Priority date: 1998-05-11
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2019-05-06
Also published as: AU3973199A; EP1077952B1; JP2002514662A; PT1077952E; EP1077952A1; CN1186330C; ATE254113T1; CA2328912A1; TR200003336T2; KR20010071228A; DK1077952T3; EP1077952A4; US6036891A; JP4347523B2; AU754155B2; ZA200007285B; NZ507496A; BR9910358A; ES2211085T3; CN1300283A

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen hydrophile, ultraviolettes Licht absorbierende Monomere. Insbesondere betrifft diese Erfindung ultraviolettes Licht absorbierende Monomere, die als Comonomere mit anderen, polymerisierbaren Monomeren und Copolymeren polymerisierbar sind. In einem von ihren besonderen Aspekten betrifft diese Erfindung ein ultraviolettes Licht absorbierendes Monomer, das als ein Comonomer mit anderen geeigneten hydrophilen Monomeren zu optisch transparenten Hydrogelen mit hohem Brechungsindex polymerisierbar ist, welche insbesondere für die Herstellung von Intraokularlinsen und Kontaktlinsen verwendbar sind.
Beschreibung des Standes der Technik
Optische Vorrichtungen in Form von Intraokularlinsen und Kontaktlinsen sind seit einigen Jahrzehnten kommerziell erhältlich. Für Kontaktlinsen ist die primäre Indikation die Verwendung als Hilfsmittel zum Verbessern der Sichtgenauigkeit des Trägers. Dies erfolgt durch Zuführen oder Wegnehmen kleiner Mengen Dioptrien von der Oberfläche der Cornea. Außerdem kann die Kontaktlinse auch eine Korrektur für Astigmatismus aufweisen. Eine Kontaktlinse sollte bei Temperaturen bei oder unter Körpertemperatur in einer wässrigen Umgebung nicht toxisch sein und keine auslaugbaren Verbindungen enthalten.
Bei Intraokularlinsen ist die primäre Indikation die Verwendung als Ersatz von natürlichen kristallinen Linsen beim Menschen und anderen Säugern, die durch Schädigung und/oder Kataraktbildung verloren gingen. Die natürliche Linse ist im Allgemeinen eine bikonvexe Linse mit 6 bis 13 mm Breite, die beträchtliche optische Stärke, nahezu 20 Dioptrien, aufweist. Deshalb erfordert, verglichen mit einer Kontaktlinse, Ersetzen einer geschädigten natürlichen Linse die Verwendung einer im Wesentlichen größeren, dickeren, Intraokularimplantatlinse. Wie die Kontaktlinsen sollte eine Intraokularlinse bei Körpertemperatur in einer wässrigen Lösung stabil sein, nicht toxisch sein und keine auslaugbaren Verbindungen enthalten.
Früher waren die Materialien der Wahl zum Bilden von Intraokular- und Kontaktlinsen die Acrylate und Methacrylate, insbesondere Polymethylmethyacrylat. Diese Materialien bilden unnachgiebige glasartige Linsen, die leicht zu der gewünschten optischen Korrektur geformt werden. Diese Verbindungen sind als Kontaktlinsen erfolgreich und sind im Allgemeinen als „harte" Kontaktlinsen bekannt.
Diese unnachgiebigen glasartigen Polymere müssen notwendigerweise Durchmesser im Bereich von 6 bis 13 mm aufweisen, um als Intraokularlinsen zu wirken. Weil diese Linsen unnachgiebig sind, erfordert diese Begrenzung Einschnitte einer entsprechenden Breite in das Auge. Frühere chirurgische Techniken zum Entfernen geschädigter Linsen verwendeten allerdings bereits große Einschnitte, sodass die große Abmessung nicht als ein starker Nachteil wahrgenommen wurde. Solche großen Einschnitte beinhalten zahlreiche Komplikationen und verzögern die Heilungszeit. Fortschritte in der chirurgischen Technik zum Entfernen von nativen Linsen sorgen nun für die Verwendung von immer kleineren Einschnitten bis hinunter in den 2–3 mm-Bereich. Folglich begann die Suche nach geeigneten Materialien zur Verwendung als Intraokularlinsenmateri al, das durch kleinere Einschnitte eingeschoben werden konnte.
Um die Nachteile bei der Verwendung von Polyacrylaten, wie Polymethylmethacrylat, zu mildern, wurden verschiedene Hydrogele und elastomere Silicone entwickelt, die rollbar, faltbar oder verformbar, jedoch elastisch sind. Wenn gefaltet oder verformt, können die Linsen durch Einschnitte, von nur 2–3 mm in das Auge eingeschoben werden. Die Elastizität dieser Materialien sorgt dafür, dass diese Linsen nach dem Einschub ihre ursprüngliche bikonvexe optische Form wieder erlangen. Die in diesen weichen Linsen verwendeten Materialien stellen optisch klare Linsen mit ausreichenden Brechungsindizes bereit, die fest und elastisch genug sind, um den erforderlichen Falt-, Verformungs- und Rollvorgängen zu widerstehen, damit die kleinere Einschnittgröße erzielt wird. Die Falt-, Verformungs- oder Rollfähigkeiten dieser Stoffe, die für kleinere Einschnitte sorgen, ist eine wesentliche Verbesserung für den Patienten bezüglich verminderter Schädigung an dem Auge, verbesserten nachchirurgischen Heilens und Verminderung von Komplikationen.
Weichheit und Elastizität sind nicht die einzigen angestrebten Verbesserungen. Eine weitere angestrebte Verbesserung ist ein Ultraviolett (UV)-Lichtschutz. Mit dem Fortschritt der Untersuchungen auf dem Gebiet der UV-Belichtung wuchs unser Verständnis für zahlreiche nachteilige Wirkungen der UV-Belichtung. Mehr und mehr Produkte werden jedes Jahr zur Verminderung oder Verhinderung der schädigenden Wirkungen von UV-Belichtung entwickelt. UV-Lichtabsorption für Kontakt- und Intraokularlinsen ist mindestens ebenso wichtig wie UV-Absorption für die Haut, die man bei Sonnenschutzmitteln antrifft. Welchen Grad an UV-Lichtschutz eine natürliche Linse auch immer liefert, er geht verloren, wenn sie entfernt wird, und das Risiko, dass die Retina dem schädigenden UV-Licht ausgesetzt ist, steigt, wenn der Schutz nicht wiederhergestellt wird. UV-Lichtschutz für das Auge kann durch Bereit stellen von UV-Absorptionsmitteln in Kontaktlinsen oder in Intraokularlinsenimplantaten erhöht werden.
Die Verwendung von UV-Licht-Absorptionsmitteln in Hydrogelen zur Verwendung in Kontakt- oder Intraokularlinsen weist andere Probleme auf. Optische Hydrogele, die zur Verwendung in Kontakt- oder Intraokularlinsen geeignet sind, bedürfen der Klarheit, guten optischen Stärke, Stabilität und Elastizität. Aufgrund der Langzeitverwendung von Kontakt- und Intraokularlinsen, insbesondere Intraokularlinsen, sollte die UV-Licht absorbierende Verbindung innerhalb des Copolymers verbleiben. Wenn das UV-Licht-Absorptionsmittel auslaugt, besteht die Gefahr, dass das umgebende Gewebe der Chemikalie ausgesetzt ist. Es besteht auch die Gefahr der UV-Belichtung, wenn sich die UV-Licht-Absorptionsfähigkeit mit der Zeit vermindert.
UV-Licht-Absorptionsmittel zur Verwendung in Hydrogelen sollten als ein Comonomer in dem Hydrogel polymerisieren. Auf Benzophenon basierende UV-Absorptionsmittel sind polymerisierbar, jedoch können die erhaltenen Polymere thermisch instabil sein, insbesondere wenn sie hydratisiert sind. Der UV absorbierende Teil spaltet und laugt das Polymer aus.
Zusätzlich sind diese UV-Absorptionsmittel hydrophob und mit hydrophilen Hydrogelcomonomeren und Copolymeren nicht sehr löslich. Obwohl diese Verbindungen in den hydrophilen Comomoneren und Copolymeren etwas löslich sind, wenn sie innerhalb eines Hydrogels hydratisiert sind, werden sie in der Regel aus einer Mikrophasenabscheidung koaleszieren. Dieses Koaleszieren trübt das Material, wodurch es zur Verwendung als Linse unerwünscht ist.
Eine weitere allgemeine Klasse von UV-Licht-Absorptionsmittel ist die Klasse von Phenylbenzotriazolen, wie 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethylphenyl)-2H-benzotriazol und seinen Derivaten. Diese Derivate sind polymerisierbar und gegen Hydrolyse stabil und wie die auf Phenol basierenden UV-Licht-Absorptionsmittel sind diese Verbindungen in der Regel hydrophob. Die hydrophobe Eigenschaft führt zur Mikrophasenabtrennung und Trübung.
Die Hydrophobizität des UV-Licht-Absorptionsmittels senkt auch die Menge an Wasserabsorption in das Hydrogel. Die verminderte Wasserabsorption erzeugt ein härteres, weniger elastisches Hydrogelmaterial. Um diesen Nachteilen entgegen zu wirken, wird die Menge des UV-Licht-Absorptionsmittels bei einem Minimum gehalten, um ein elastisches, optisch klares Hydrogel herzustellen. Als eine Folge erzeugt die gleichzeitige Verwendung von hydrophoben UV-Licht-Absorptionsmitteln in optisch klarem Material keine Hydrogele mit im Wesentlichen UV-Licht absorbierenden Eigenschaften. In der heutigen geregelten Umwelt ist wesentliche UV-Licht-Absorption mindestens 90% Absorption von Licht bei oder unter 372 nm Wellenlänge.
US-A-4 526 311 (Beard et al.) beschreibt Ultraviollettlicht absorbierende Polymerzusammensetzungen, umfassend Copolymere von 2-Hydroxy-5-acrylyloxyphenyl-2H-benzotriazolen mit einem oder mehreren weiteren damit copolymerisierbaren Monomeren, insbesondere Acrylmonomere sind bei der Herstellung von Okularvorrichtungen, insbesondere Intraokularlinsen und Kontaktlinsen, verwendbar. Polymere der offenbarten Benzotriazole können zu anderen organischen Materialien zugesetzt werden, um Ultraviolett absorbierende Eigenschaften zu verleihen.
US-A-4 611 061 (Beard et al.) beschreibt, dass Verbindungen 2'-Hydroxy-5'-(hydroxyalkyl)phenyl-2H-benzotriazole als Zwischenprodukt-Alkohole bei der Herstellung von entsprechenden 2'-Hydroxy-5'-acrylyloxyphenyl-2H-benzotriazolmonomeren verwendbar sind, welche wiederum mit ethylenisch ungesättigten Monomeren, insbesondere Acrylmonomeren, copolymerisierbar sind, um den erhaltenen Copolymeren Ultraviolett absorbierende Eigenschaften zu verleihen.
US-A-5 384 235 beschreibt ein fotografisches Element mit besonderen polymeren Ultraviolett-Absorptionsmitteln. Die Elemente der Erfindung haben guten neuen Dmin-Wert und Bildfarbstabilität und die Ultraviolettlicht-Absorptionsmittel darin sind sehr lichtstabil. EP-A-0 274 844 (Iolab Corp.) beschreibt Ultraviolettlicht absorbierende Zusammensetzungen, umfassend 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloyloxyalkoxyphenyl)-2-H-benzotriazole und Copolymere mit einem oder mehreren anderen Monomeren, die damit copolymerisierbar sind. Sie sind bei der Herstellung von der Okularen Vorrichtungen, insbesondere Intraokularlinsen und Kontaktlinsen, verwendbar.
Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, stabile polymerisierbare UV-Licht absorbierende Monomere mit erhöhter Hydrophilizität bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, UV-Licht absorbierende Hydrogele mit stabiler erhöhter Hydrophilizität bereitzustellen, die die Eigenschaften von optischer Transparenz und Elastizität aufweisen, während sie UV-Licht stark absorbieren.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der nachstehenden Offenbarung und Beschreibung deutlich.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein wie in Anspruch 1 der beigefügten Ansprüche definiertes Monomer bereit. Aus Monomeren der vorliegenden Erfindung gebildete Copolymere stellen nach Vernetzen und Hydratation Hydrogele mit hoher optischer Klarheit, hohem Wassergehalt, hohem Brechungsindex bereit, sind bei guter Elastizität stabil und absorbieren mindestens 90% des einfallenden UV-Lichts bei Wellenlängen bei oder unter 400 nm. Somit stellt die Erfindung weiterhin Homopolymere der wie in Anspruch 1 definierten Monomere und Hydrogele bereit, die vernetzte Copolymere umfassen, welche eines oder ein Gemisch von Comonomeren, einschließlich der in Anspruch 1 definierten Monomere als ein Comonomer und mindestens eines polymerisierbaren Comonomers, umfassen. Im vorlie genden Zusammenhang soll sich optische Klarheit auf oberhalb 90% Lichtdurchlässigkeit von Wellenlängen im sichtbaren Spektrum beziehen. Die Hydrogele sind nicht toxisch und zur Implantation innerhalb lebender Systeme geeignet. Insbesondere sind diese Hydrogele zur Verwendung als UV-Licht absorbierende Kontakt- und Intraokularlinsen geeignet und diese sind auch innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Die neuen hydrophilen UV-Licht absorbierenden Zusammensetzungen umfassen 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloxyalkoxyalkylphenyl)-2H-benzotriazole. Diese neuen hydrophilen UV-Licht absorbierenden Zusammensetzungen werden beispielhaft durch 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxymethylphenyl)-2H-benzotriazol angegeben.
Die auf Benzotriazol basierenden UV-Absorptionsmittel sind wie andere UV-Licht absorbierende Zusammensetzungen im Allgemeinen hydrophob und sind nicht in Wasser löslich.
Die beispielhafte Verbindung 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyalkoxyalkylphenyl)-2H-benzotriazol kann unter Verwendung des entsprechenden 2-(2'-Hydroxy-5'-hydroxyalkoxyalkylphenyl)-2H-benzotriazols, das mit Methacryloylchlorid in Gegenwart von Pyridin in Colösungsmitteln von Ethylether und Dichlormethan bei 0 bis 10°C umgesetzt wird, synthetisiert werden. Für die anderen Comonomere zur Verwendung in den Hydrogelen der vorliegenden Erfindung können entweder Derivate von Acrylsäure, wie Acrylate, Methacrylate, Acrylamide oder Methacrylamide, vinylsubstituierte Amide; oder Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen, die mit ungesättigten Seitenketten, wie Vinyl- oder Acryloylseitenketten, substituiert sind, ausgewählt werden.
Hydrogelmaterialien der vorliegenden Erfindung schließen Copolymere, gebildet aus mindestens einem hydrophilen oder in Wasser löslichen Monomer, ein. Andere zusätzliche Comonomere können hydrophob oder hydrophol sein. Besondere Beispiele sind Copolymere von verschiedenen Acrylat- und Ac rylamid-Verbindungen, wie 2-Hydroxyethylmethacrylat, N,N-Dimethylacrylamid und N-Benzyl-N-methylacrylamid, zusammen mit vernetzenden Verbindungen, wie Ethylenglycoldimethacrylat. Diese Verbindungen können ausreichend Vernetzen eingehen, um bei Gleichgewichtswassermengen im Bereich von etwa 15% bis etwa 65% hydratisiert zu werden und weisen Brechungsindizes n_D ²⁰ im Bereich von 1,41 bis 1,52, nass, auf. Die Comonomere werden mit etwa 1% bis etwa 5% der hydrophilen, polymerisierbaren, UV-Licht absorbierenden Monomere der vorliegenden Erfindung polymerisiert, wobei stabile, nicht toxische Hydrogele erzeugt werden, die auch UV-Licht-Absorption von mindestens 90% Licht bei oder unterhalb 400 nm Wellenlänge zeigen. Diese optisch klaren UV-Licht absorbierenden Hydrogele sind als Intraokularlinsen, Kontaktlinsen und verwandte Anwendungen verwendbar.
Kurzbeschreibung der Zeichnung
Die Figur zeigt die allgemeine Formel für beispielhafte Zusammensetzungen von 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloxy(alkoxy)_nalkyl-phenyl)-2H-benzotriazol der vorliegenden Erfindung, worin x = Wasserstoff oder ein Halogen, n = 1 und R₃ = Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Beschreibung der Erfindung von beispielhaften Ausführungsformen im Einzelnen
Die vorliegende Erfindung stellt neue hydrophile UV-Licht absorbierende copolymerisierbare Zusammensetzungen bereit, die weiterhin hydrophile UV-Licht absorbierende Materialien bereitstellen, die zum Bilden von Hydrogelen geeignet sind. Diese UV-Licht absorbierenden Zusammensetzungen innerhalb der Hydrogele sind hydrolytisch stabil und nicht auslaugbar. Die erfindungsgemäßen Hydrogele sind optisch klare, UV-Licht absorbierende vernetzte Polymere und Copolymere. Hydrogele im Allgemeinen und Verfahren für deren Bildung sind in der Literatur gut dokumentiert.
Eine beispielhafte Klasse von UV-Licht absorbierenden, Hydrogel bildenden Polymeren schließt vernetzte Polymere und Copolymere ein, die zu einem relativ hoch hydratisierten Gleichgewichts-Wassergehalt hydratisieren. Wie vorstehend ausgewiesen, wirft hoher Wassergehalt von UV-Licht absorbierenden Hydrogelen im Allgemeinen jedoch die Schwierigkeit der Mikrophasenabtrennung von den hydrophoben UV-Licht-Absorptionsmitteln auf, die die optische Klarheit des Hydrogels stark stört. Das Senken des Gehalts an hydrophobem UV-Licht-Absorptionsmittel kann das Mikrophasenproblem nur unter wesentlicher Abnahme der Wirksamkeit der UV-Licht-Absorptionseigenschaft lösen. Die Hydrogelpolymere und Copolymere der vorliegenden Erfindung haben Wassergleichgewichtsgehalte von 15% oder größer. Die erfindungsgemäßen Hydrogelpolymere haben Brechungsindizes von mindestens 1,41. Die erfindungsgemäßen Hydrogelpolymere haben einen ausreichenden Gehalt an hydrophilen UV-Licht-Absorptionsmitteln, um mindestens 90% Absorption von einfallendem UV-Licht bei oder unterhalb 400 nm Wellenlänge ohne nennenswerten Verlust an optischer Klarheit bereitzustellen.
Unter Bezugnahme auf 1 stellt die vorliegende Erfindung neue hydrophile polymerisierbare UV-Licht absorbierende Zusammensetzungen mit der allgemeinen Formel 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloxy(alkyloxy)alkylphenyl)-2H-benzotriazol bereit. Der Alkylteil der Zusammensetzungen sind Methylen oder wiederkehrende Einheiten von Methylen und ist hydrophob. Der Alkyloxyteil der Verbindung ist Alkylenoxid, wie Ethylenoxid, und ist hydrophil. Das gleichzeitige Vorliegen von wiederkehrenden hydrophoben Methyleneinheiten mit der hydrophilen Alkylenoxideinheit ist Teil des einzigartigen Charakters dieser neuen Klasse von UV-Licht-Absorptionsmitteln.
Beispielhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxymethylphenyl)-2H-benzotriazol und 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxyethylphenyl)-2H-benzotriazol ein.
Die beispielhaften 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloxy(alkoxy)-alkylphenyl)-2H-benzotriazole können aus 2-(2'-Hydroxy-5'-hydroxy(alkoxy)alkylphenyl-2H-benzotriazol durch Reaktion mit Methacryloylchlorid in Gegenwart von Pyridin in Colösungsmitteln von Ethylether und Dichlormethan bei 0–10°C synthetisiert werden. 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloxy(alkoxy)alkylphenyl)-2H-benzotriazol ist als Comonomer mit einer breiten Vielzahl von Comonomeren unter Bildung von Polymeren und Copolymeren polymerisierbar.
Beim Vernetzen und der Hydratation ergeben die beispielhaften hydrophilen Comonomere Hydrogele mit hohem Wassergehalt, hohem Brechungsindex n_D ²⁰/n_D ³⁷ und guter Festigkeit, Elastizität und Stabilität. Wenn in einer Menge von etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 5 Gewichtsprozent in dem Hydrogel verwendet, stellt 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloxy(alkoxy)alkylphenyl-2H-benzotriazol die Hydrogele mit einer UV-Licht-Absorption von mindestens 90% Absorption von Licht bei oder unter 400 nm Wellenlängen bereit.
Viele von den Monomeren und Polymeren, die gegenwärtig verwendet werden, um Hydrogele zu bilden, sind zum Bilden von UV-Licht absorbierenden Hydrogelen der vorliegenden Erfindung geeignet. Im Allgemeinen sind Hydrogel bildende Polymere vernetzte Polymere von in Wasser löslichen oder hydrophilen Monomeren oder Comonomeren von in Wasser löslichen oder in Wasser unlöslichen Monomeren. Beispielhafte Comonomere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein:
Beispielhafte Vernetzungsmittel, die verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen Hydrogele herzustellen, schließen 1,3-Propandioldiacrylat, 1,4-Butandioldiacrylat, 1,6-Hexamethylendiacrylat, 1,4-Phenylendiacrylat, Glycerintris(acryloxypropyl), Ether, Ethylenglycoldimethacrylat, 1,3-Propandioldimethacrylat, 1,6-Hexamethylendimethacrylat, 1,10- Decandioldimethacrylat, 1,12-Dodecandioldimethacrylat, Triethylenglycoldimethacrylat, Glycerintrimethacrylat, N,N'-Octamethylenbisacrylamid, N,N'-Dodecanmethylenbisacrylamid, N,N'-(1,2-Dihydroxyethylen)bisacrylamid, Allylmethacrylamid, Divinylpyridin, 4,6-Divinylpyrimidin, 2,5-Divinylpyrazin, 1,4-Divinylimidazol, 1,5-Divinylimidazol und Divinylbenzol ein. Die Vernetzungsmittel können in Mengen von etwa 0,01 Gewichtsprozent bis 1,0 Gewichtsprozent verwendet werden.
Die relativen Mengen der verschiedenen Comonomere und anderer Reagenzien, die zum Herstellen der Hydrogelmaterialien verwendet werden, werden von den gewünschten Festigkeiten, Endwassergehalten, Brechungsindizes und benötigten Elastizitäten, um die Hydrogele auf eine spezielle Anwendung anzuwenden, abhängen. Unter Verwendung der beispielhaften erfindungsgemäßen 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloxy(alkoxy)alkylphenyl-2H-benzotriazole hergestellte Hydrogele haben die Eigenschaften, die zur Verwendung einer breiten Vielzahl von Anwendungen für UV-Absorption in Hydrogelen erwünscht sind, welche für hohe UV-Absorption, Festigkeit, Hydrophilizität und Langzeitstabilität erforderlich sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein beispielhaftes UV-Licht absorbierendes Hydrogel-Copolymer 2-Hydroxyethylmethacrylat, polymerisiert mit N,N-Dimethylacrylamid und 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxymethylphenyl)-2H-benzotriazol, vernetzt mit Ethylenglycoldimethacrylat. Ein weiteres beispielhaftes Hydrogel-Copolymer ist 2-Hydroxyethylmethacrylat, polymerisiert mit N,N-Dimethylacrylamid und 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxyethylphenyl)-2H-benzotriazol, vernetzt mit Ethylenglycoldimethacrylat.
Beispiel 1
Synthese von 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxymethylphenyl)-2H-benzotriazol
Eine Menge von 180 ml Methylenchlorid wurde in einen Dreihalskolben, enthaltend 30 g 2-(2'-Hydroxy-5'-hydroxyeth oxymethylphenyl)-2H-benzotriazol gegossen und gerührt, bis die Ausgangschemikalien gelöst waren. Zu diesem Reaktionssystem wurden nacheinander 13,5 g Pyridin und 120 ml wasserfreier Ethylether gegeben. 15,3 g Methacryloylchlorid in 60 ml wasserfreiem Ethylether wurden in einen Zugabetrichter gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde über Eiswasser auf 0–10° gekühlt. Die Lösung wurde unter Rühren aus dem Zugabetrichter in das Reaktionsgemisch innerhalb 45 Minuten getropft. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2–3 Stunden fortgesetzt.
Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Rühren 12–24 Stunden fortgesetzt. Das feste Salz wurde durch Filtration entfernt und die flüssige Lösung in einen Scheidetrichter überführt. Diese Lösung wurde mit 150 ml 2 N HCl-Lösung gewaschen. Wenn die Abtrennung nicht klar war, wurden 150 ml Wasser zugegeben. Die Wasserschicht wurde mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht vereinigt. Die organische Schicht wurde mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt.
Der Rückstand wurde in 150 ml Ethanol gelöst und dann in einem Gefrierschrank auf –20 bis –45°C für 12 bis 24 Stunden gekühlt, unter Bildung eines Niederschlags. Ein weißer, pulverartiger Niederschlag wurde schnell unter Niedertemperatur filtriert und im Unterdruck bei Raumtemperatur getrocknet. Unter Ultraschall wurde das getrocknete Pulver in 150 ml eines Gemisches von Ethanol und Methanol (3 : 2) gelöst und filtriert, um die verbleibenden Verunreinigungen zu entfernen, unter Gewinnung von ungefähr 20 g 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxymethylphenyl)-2H-benzotriazol.
Beispiel 2
Synthese von 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxyethylphenyl)-2H-benzotriazol
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, indem stattdessen 2-(2'-Hydroxy-5'-hydroxyethoxyethylphenyl)-2H-benzotriazol als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wie nachstehend. Eine Menge von 180 ml Methylenchlorid wurde in einen Dreihalskolben, enthaltend 30 g 2-(2'-Hydroxy-5'-hydroxyethoxyethylphenyl)-2H-benzotriazol gegossen und gerührt, bis die Ausgangschemikalien gelöst waren. Zu diesem Reaktionssystem wurden 13,5 g Pyridin und 120 ml wasserfreier Ethylether nacheinander gegeben. 15,3 g Methacryloylchlorid in 60 ml wasserfreiem Ethylether wurden in einen Zugabetrichter gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde über Eiswasser auf 0–10° gekühlt. Die Lösung wurde unter Rühren aus dem Zugabetrichter innerhalb 45 Minuten in das Reaktionsgemisch getropft. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2–3 Stunden fortgesetzt.
Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Rühren 12–24 Stunden fortgesetzt. Das feste Salz wurde durch Filtration entfernt und die flüssige Lösung in einen Scheidetrichter überführt. Diese Lösung wurde mit 150 ml 2 N HCl-Lösung gewaschen. Wenn die Abtrennung nicht klar war, wurden 150 ml Wasser zugegeben. Die Wasserschicht wurde mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht vereinigt. Die organische Schicht wurde mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt.
Der Rückstand wurde in 150 ml Ethanol gelöst und dann in einem Gefrierschrank auf –20 bis –55°C für 12 bis 24 Stunden gekühlt, unter Bildung eines Niederschlags. Der weiße, pulverartige Niederschlag wurde schnell unter Niedertemperatur filtriert und im Unterdruck bei Raumtemperatur getrocknet. Unter Ultraschall wurde das getrocknete Pulver in 150 ml eines Gemisches von Ethanol und Methanol (3 : 2) gelöst und filtriert, um die verbleibenden Verunreinigungen zu entfernen, unter Gewinnung von ungefähr 20 g 2-(2-Hydroxy-5'-methacryloxyethoxyethylphenyl)-2H-benzotriazol.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Polymerisation von 2-(2'-Hydroxy-5'-acryloxy(alkoxy)alkylphenyl)-2H-benzo-triazolen und verschiedenen anderen Monomeren.
Beispiel 3
Insgesamt vier verschiedene Copolymere wurden hergestellt und zur Verwendung als beispielhafte Hydrogel bildende Materialien bewertet. Die Abkürzungen für die verwendeten verschiedenen Zusammensetzungen werden unmittelbar in der nachstehenden Tabelle I angegeben. Tabelle II erläutert anschließend die Anteile für jede Komponente des Polymerisationsgemisches und des verwendeten Vernetzers. Die Eigenschaften der Copolymere werden in Tabelle III unmittelbar nachstehend erläutert. Die Menge an durch die Hydrogele absorbiertem Wasser hängt von dem erlaubten Vernetzungsgrad ab.
Jedes Polymerisationsverfahren wurde durch zuerst Vermischen der geeigneten Monomer- und Vernetzermengen mit 2,2'-Azobisisobutyronitril als einem Polymerisationsstarter ausgeführt. Dann wurde jedes Gemisch zu einer Ampulle überführt, welche mit einem Trimethylchlorsilan-Formtrennmittel vorbehandelt wurde. Jede Ampulle wurde dann an ein Unterdrucksystem angeschlossen und mit flüssigem Stickstoff gekühlt. Nachdem das Gemisch gefroren war, wurde das Gemisch Unterdruck ausgesetzt. Wenn ein konstanter Druck erreicht war, es wurde der Unterdruck entlastet und das Gemisch wurde auftauen lassen, unterstützt durch Erwärmen in einem Wasserbad. Dieser Gefrier-Auftau-Zyklus wurde zwei bis vier Mal wiederholt, um ausreichend Entgasen des Gemisches bereitzustellen. Schließlich wurde jedes Gemisch in der Ampulle im Unterdruck oder einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, verschlossen und bei einer Temperatur von 60°C für einen Zeitraum von 24 Stunden, dann bei 135°C für 10 Stunden, polymerisiert.
Nachdem die polymerisierten Materialien gekühlt waren, wurde jede Ampulle aufgebrochen und die erhaltenen Polymerstäbe wurden zu Rohlingen geschnitten. Jeder Rohling wurde dann zu einer Intraokularlinse in seinem dehydratisierten Zustand verarbeitet. Die verarbeiteten dehydratisierten Linsen hatten Durchmesser im Bereich von ungefähr 6 bis 13 mm und Kontaktlinsendicken im Bereich von ungefähr 0,5 bis 2,0 mm.
Jede Linse wurde in physiologisch gepufferte wässrige Lösung für 8 bis 48 Stunden getaucht und zu ihrem Gleichgewichtswassergehalt hydratisieren lassen. Es wurde beobachtet, dass die Linsen sich etwas ausdehnen, wobei sie ihre ursprüngliche Gestalt beibehielten.
Tabelle I
Tabelle II
Für jede so hergestellte Linse wurden die Brechungsindizes, Shore A-Härte, UV-Absorption und Toxizität unter Verwendung geeigneter, auf dem Fachgebiet bekannter ANSI-Protokolle bestimmt. Der Wassergehalt wurde über den Gewichtsunterschied zwischen jeweils hydratisierter Linse gegen das entsprechende Hydrogel-Linsentrockengewicht gemessen und dann durch das geeignete Hydratationsgewicht geteilt, zur Bestimmung des Prozentsatzes an Wassergehalt von jeder Linse. Optische Linsenklarheit wurde durch Suspendieren von jeder hydratisierten Linse in wässriger Lösung und dann Messen des Prozentsatzes an Durchlässigkeit von einfallendem Licht von einem Laser von 632 nm, der durch die Linse gelangt, gemessen. Die Ergebnisse wurden in Tabelle III tabellarisch angegeben.
Tabelle III
Die erfindungsgemäßen hydrophilen UV-Licht absorbierenden Monomere stellen für die Erzeugung von UV-Licht absorbierenden Polymeren Copolymere und Hydrogele bereit. Diese Produkte sind als eine große Vielzahl von Anwendungen unter einer Vielzahl unterschiedlicher Bedingungen verwendbar. Die hydrophilen UV-Licht absorbierenden Monomere gleichen die hydrophoben Einheiten der Zusammensetzungen mit einer hydrophilen Einheit aus, unter Bereitstellen von wesentlicher UV-Licht-Absorption, mindestens 90%, ohne Verlust an optischer Klarheit. Für Anwendungen unter Verwendung von Hydrogelen mit höherem Wassergehalt wird eine höhere Anzahl von Alkylenoxidgruppen mit einigen wenigen Methylengruppen in den UV-Licht-Absorptionsmitteln der vorliegenden Erfindung angewendet. Die gewünschte optische Klarheit wurde durch Ausgleichen der Gegenwart der hydrophilen Einheit, die notwendig ist, um das UV-Licht-Absorptionsmittel bei höheren Konzentrationen von UV-Licht-Absorptionsmittel hydratisiert halten und/oder höhere Wassergehalte gegen die Notwendigkeit das UV-Licht-Absorptionsmittel vom Beginn nennenswerter Mikrophasentrennung abzuhalten, erreicht.

Claims

Benzotriazolmonomer der allgemeinen Formel:
wobei: X für Wasserstoff oder ein Halogen steht; _n für 1 steht; R₁ für eine nichtverzweigte Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; R₂ für eine C₁-C₂-Alkylgruppe steht und R₃ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht.
Homopolymer umfassend ein polymerisiertes Monomer nach Anspruch 1.
Hydrogel umfassend ein vernetztes Copolymer umfassend ein oder eine Mischung von Comonomeren, einschließlich des Monomers nach Anspruch 1 und mindestens eines polymerisierbaren Comonomers als Comonomer.
Hydrogel nach Anspruch 3, wobei mindestens ein polymerisierbares Comonomer aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Acrylaten, Methacrylaten, Acrylamiden, Methacrylamiden, Vinyl-substitutierten Amiden, Vinyl-substituierten Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen und Acryloylsubstitutierten Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen.
Hydrogel nach Anspruch 3, wobei mindestens ein polymerisierbares Comonomer aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat, Butylacrylat, Amylacrylat, Hexylacrylat, Phenylacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylacrylat, Glycerinmonoacrylat, 2-Phenoxyethylacrylat, 2-N-Morpholinoethylacrylat, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethylacrylat, 2-(N,N-Dimethylamino)ethylacrylat, 3-(N,N-Dimethylamino)propylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Propylmethacrylat, Butylmethacrylat, Amylmethacrylat, Hexylmethacrylat, Furfurylmethacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxybutylmethacrylat, Glycerinmonomethacrylat, 2-Phenoxyethylmethacrylat, 2-N-Morpholinoethylmethacrylat, 2-(N, N-Dimethylamino)ethylmethacrylat, 3-(N,N-Dimethylamino)propylmethacrylat, 2-Pyrrolidinonylethylmethacrylat, N-Methylacrylamid, N-Ethylacrylamid, N-Propylacrylamid, N-Butylacrylamid, N-Amylacrylamid, N-Hexylacrylamid, N-Heptylacrylamid, N-Octylacrylamid, N-(N-Octadecylacrylamid), 3-N,N-Dimethylamino)propylacrylamid, Allylacrylamid, Hydroxymethyldiacetonacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, N,N-Diethylacrylamid, N-Ethyl-N-methylacrylamid, N-Methylmethacrylamid, N-Methylolmethacrylamid, N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, N-4-(Hydroxyphenyl)methacrylamid, N-(3-Picolyl)methacrylamid, 3-Vinylpyridin, 4-Vinylpyridin, N-Vinylpyrrolidinon, Vinylpyrazin, 2-Methyl-5-vinylpyrazin, 4-Vinylpyrimidin, Vinylpyridazin, N-Vinylimidazol, N-Vinylcarbazol, N-Vinylsuccinimid, 4-Methyl-5-vinylthiazol, N-Acryloylmorpholin und N-Methyl-N-vinylacetamid.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 3 bis 5, einschließlich eines Vernetzungsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend 1,3-Propandioldiacrylat, 1,4-Butandioldiacrylat, 1,6-Hexamethylendiacrylat, 1,4-Phenylendiacrylat, Glycerin-tris(acryloxypropyl)ether, Ethylenglykoldimethacrylat, 1,3-Propandioldimethacrylat, 1,6-Hexamethylendimethacrylat, 1,10-Decandioldimethacrylat, 1,12-Dodecandioldimethacrylat, Triethylenglykoldimethacrylat, Glycerintrimethacrylat, N,N'-Octamethylenbisacrylamid, N,N'-Dodecanmethylenbisacrylamid, N,N'-(1,2-Dihydroxyethylen)bisacrylamid, Allylmethacrylamid, Divinylpyridin, 4,6-Divinylpyrimidin, 2,5-Divinylpyrazin, 1,4-Divinylimidazol, 1,5-Divinylimidazol und Divinylbenzol
Intraokulare Linse, hergestellt aus dem Homopolymer nach Anspruch 2.
Intraokulare Linse, hergestellt aus dem Hydrogel nach einem der Ansprüche 3 bis 6.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, das so formuliert ist, dass es im voll hydratisierten Zustand einen Brechungsindex nD³⁷ von 1,41 bis 1,52 aufweist.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, das einen Gleichgewichtswassergehalt von 15% bis 65% ausweist.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei das Hydrogel 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% des Comonomers 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyalkoxyalkylphenyl)-2Hbenzotriazol enthält.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, das 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloxyalkoxyalkylphenyl)-2Hbenzotriazol enthält und das eine UV-Lichtabsorption von mindestens 90% des in das Hydrogel einfallenden UV-Lichts aufweist.
Optisch klares Hydrogel, umfassend ein Monomer nach Anspruch 1.
Optisch klares Hydrogel nach Anspruch 13, das einen Gleichgewichtswassergehalt von mindestens 15 Gew.-% aufweist.
Optisch klares Hydrogel nach Anspruch 1, das so formuliert ist, dass es einen Brechungsindex nD³⁷ von mindestens 1,41 aufweist.