DE60117373T2

DE60117373T2 - Verwendung von ophthalmischen zusammensetzungen mit niedriger ionenstärke

Info

Publication number: DE60117373T2
Application number: DE60117373T
Authority: DE
Inventors: Zhenze Pittsford HU; C. Joseph Boca Raton SALAMONE; J. David Avon HEILER; V. Richard Pittsford SMERBECK
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2000-05-02
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2021-03-31
Also published as: AU2001255210B2; WO2001082984A2; DE60117373D1; MXPA02010749A; WO2001082984A3; CA2407325A1; AU5521001A; EP1278818B1; JP2003532151A; CN1427881A; CA2407325C; EP1278818A2; ES2259029T3; HK1053852B; CN1232623C; ATE318151T1; HK1053852A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es ist im Fachgebiet seit langem bekannt, dass eine Kontaktlinse Oberflächen haben muss, die ein gewisses Maß an Hydrophilie aufweisen, um durch Tränen benetzt zu werden und somit eine unverschwommene Sicht zu ergeben.
Häufig können hydrophile Monomere zu einem Gemisch von Comonomeren bei der Bildung von Kontaktlinsen zugegeben werden, so dass sich bei der Polymerisation optisch klare Kontaktlinsen ergeben, welche ein bestimmtes Maß an Hydrophilie aufweisen. Da der Gehalt an hydrophilem Monomer zunimmt, wenn es zu der Linsenzusammensetzung direkt zugegeben wird, werden die physikalischen Eigenschaften der Linsen durch die erhöhte Hydratationsneigung der polymeren Zusammensetzung beeinflusst.
In einigen Fällen war bekannt, eine gebildete Kontaktlinse mit einem polymerisierbaren hydrophilen Monomer zu behandeln, um einen Oberflächenüberzug aus hydrophilem Polymer zu bilden, das auf eine ansonsten hydrophobe Polymeroberfläche gepfropft ist. Wenngleich es wirksam ist, kann dieses Verfahren zum Erhöhen des hydrophilen Charakters der Linsenoberfläche die Nachteile von komplizierten und schwierigen Herstellungsverfahren sowie fehlender Dauerhaftigkeit aufweisen.
Derzeitige harte und weiche Kontaktlinsen halten manchmal durch Nebenvalenzbindung Wasser an ihren Oberflächen zurück und in Folge dessen ist nur eine sehr dünne Schicht von Wassermolekülen zwischen dem Auge und der Kontaktlinse vorhanden.
Weiche Linsen sind an sich angenehm, aber häufig weisen sie wie harte Linsen den Nachteil einer kurzzeitigen Trockenheit der Oberfläche zwischen dem Blinzeln der Augen auf. Die Technologie des Standes der Technik lehrt, dass ein wasserlösliches Polymer auf die Oberflächen einer harten Kontaktlinse aufgebracht werden kann, um eine "Puffer"-Schicht zwischen der Linse und dem Auge bereitzustellen, was mit einer erhöh ten Benetzbarkeit sowie Annehmlichkeit bzw. Komfort und Verträglichkeit für den Träger gleichgesetzt wird.
Die US-Patente 4,168,112, 4,321,261 und 4,436,730, alle erteilt an Ellis et al., offenbaren Verfahren zum Behandeln einer geladenen Kontaktlinsenoberfläche mit einem entgegengesetzt geladenen ionischen Polymer, um einen Polyelektrolytkomplex auf der Linsenoberfläche zu bilden, welcher die Benetzbarkeit verbessert.
Das US-Patent 4,287,175 von Katz offenbart ein Verfahren zum Benetzen einer Kontaktlinse, welches das Einsetzen eines wasserlöslichen festen Polymers in den Blindsack des Auges umfasst. Zu den offenbarten Polymeren gehören Cellulosederivate, Acrylate und natürliche Produkte wie Gelatine, Pektine und Stärkederivate.
Das US-Patent 5,397,848 von Yang et al. offenbart ein Verfahren zum Einarbeiten von hydrophilen Bestandteilen in Siliconpolymermaterialien zur Verwendung in Kontaktlinsen und intraokularen Linsen.
Die US-Patente 5,700,559 und 5,807,636, beide von Sheu et al., offenbaren hydrophile Gegenstände (z.B. Kontaktlinsen), die ein Substrat, eine ionische polymere Schicht auf dem Substrat und einen ungeordneten Polyelektrolytüberzug umfassen, der ionisch an die Polymerschicht gebunden ist.
US-Patent 5,705,583 von Bowers et al. offenbart biokompatible polymere Oberflächenüberzüge. Zu den offenbarten polymeren Oberflächenüberzügen gehören Überzüge, die aus Monomeren synthetisiert sind, die ein Zentrum mit positiver Ladung tragen, einschließlich kationischer und zwitterionischer Monomere.
Wenn sich die "Puffer"-Schicht schnell verflüchtigt, beginnt sich bei dem Träger ein unangenehmes Gefühl zwischen dem Blinzeln einzustellen und er muss die Linsenoberfläche wieder benetzen. Somit wäre es wünschenswert, die brauchbare Verweilzeit einer polymeren Pufferschicht, die durch eine Benetzungslösung auf einer Kontaktlinse gebildet wird, zu erhöhen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, ein verbessertes Verfahren zum Benetzen einer harten oder weichen synthetischen Polymerkontaktlinse durch Erhöhen der Dauerhaftigkeit einer dünnen Schicht eines Polyelektrolytkomplexes bereitzustellen, der die Linsenoberfläche überzieht und elektrostatisch daran gebunden ist.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Benetzen einer Kontaktlinse mit einer Oberfläche, die anionische Stellen umfasst, bereit, welches das Verabreichen einer wässrigen Benetzungslösung umfasst, die 0,001 bis 10,0 Gew.-% eines kationischen Cellulosepolymers umfasst, mit der Maßgabe, dass die Lösung eine Ionenstärke, wie sie in dieser Anmeldung definiert ist, von weniger als 0,10, vorzugsweise weniger als 0,095 und mehr bevorzugt weniger als 0,090 aufweist.
Die Schicht oder der Überzug umfasst einen Polyelektrolytkomplex, welcher durch Komplexierung einer ionischen Linsenoberfläche mit einem entgegengesetzt geladenen ionischen Polymer gebildet wird, und dieser Komplex bildet ein Hydrogel an der Linsenoberfläche, welches Wasser absorbiert, eine gute Wasserrückhaltung aufweist und mit den physiologischen Strukturen des Auges verträglich ist. Es wird ein dauerhafter "Puffer" gebildet, welcher lang anhaltenden Komfort bzw. Wohlbefinden für das Auge ergibt. Eine Diskussion der Messung von Polymer-Tensid-Wechselwirkungen, siehe in Argillier et al. "Polymer-Surfactant Interactions Studied with the Surface Force Apparatus" 146 Journal of Colloid and Interface Science 242 (1991).
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass das Kontrollieren bzw. Regeln der Ionenstärke der Benetzungslösung überraschenderweise die Dauerhaftigkeit des auf der Oberfläche der Kontaktlinse gebildeten polymeren Puffers verbessert.
Die Lösungen der Erfindung sind in dieser Anmeldung gekennzeichnet unter Verwendung des Begriffs "Ionenstärke". Der Begriff "Ionenstärke", so wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, ist eine dimensionslose Zahl, die durch die Gleichung definiert ist: Ionenstärke = 0,5Σ(C_iZ_i ²), wobei C_i die molare Konzentration der Ionensorte i ist und Z_i die Wertigkeit der Ionensorte i ist.
Die Ionenstärke der Lösung der vorliegenden Erfindung beträgt weniger als 0,10, vorzugsweise weniger als 0,095 und mehr bevorzugt weniger als 0,090. Eine ausführlichere Diskussion des Begriffs "Ionenstärke" siehe in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, veröffentlicht von Philadelphia College of Pharmacy and Science (1985).
Die Kontaktlinse ist vorzugsweise eine sauerstoffdurchlässige harte Linse, welche eine Ionenladung trägt oder das Potential besitzt, eine Ionenladung zu haben.
Die Ladung der Linsenoberfläche ist anionisch, während das Polymer in der ophthalmischen Lösung ein Cellulosepolymer mit kationischer Ladung ist. Das Cellulosepolymer sollte mit dem Auge verträglich sein, sollte nicht reizend sein und sollte dennoch ein Hydrogel bilden, welches elektrostatisch an die Oberfläche der Kontaktlinse gebunden ist.
Vorzugsweise wird der Linsenüberzug durch einfaches Eintauchen der Linse in eine Lösung gebildet, welche im Wesentlichen aus einem kationischen Cellulosepolymer besteht, gelöst in einer Wasserlösung oder einer Wasserlösung, die lösliche organische Komponenten enthält, die 0,001 bis 10 Gew.-% der Lösung darstellen. Das Polymer kann ein beliebiges kationisches Cellulosepolymer sein, das mit dem Auge verträglich ist und das keine Augenreizung verursacht, aber dennoch ein Hydrogel bildet und elektrostatisch an die Oberfläche der Kontaktlinse gebunden ist.
Es ist ein Merkmal dieser Erfindung, dass dünne Überzüge mit 20 bis 2500 Angström gebildet werden, wobei diese Überzüge nicht nur die Verträglichkeit der Kontaktlinse mit dem Auge erhöhen, sondern auch eine puffernde Wirkung zwischen der Linse und dem Auge ergeben. Solche Überzüge können Probleme einer punktförmigen Verfärbung verringern und außerdem die Fähigkeit der Kontaktlinse verbessern, für Zeiträume bis zu 24 Stunden oder mehr im Auge getragen zu werden.
In Abhängigkeit von der Konzentration der ionischen Stellen auf der Linsenoberfläche und der Konzentration des entgegengesetzt geladenen ionischen Polymers, mit dem die Oberfläche reagiert, können entweder benetzende, einweichende oder schmierende Lösungen hergestellt werden, um eine optimale Annehmlichkeit bzw. Komfort für den Träger zu ergeben. Wenn Reinigungsmittel mit der ionischen Polymerlösung vermischt werden, können außerdem Schleim, Schmutz und andere unerwünschte Ablagerungen von der resultierenden Polyelektrolytkomplexoberfläche entfernt werden.
BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Weiche und harte synthetische Polymerkontaktlinsenmaterialien werden normalerweise aus neutralen Monomeren und/oder Polymeren hergestellt. In dieser Erfindung werden sowohl weiche als auch harte Kontaktlinsenmaterialien auf eine solche Weise hergestellt, dass ionische Stellen auf der Linsenoberfläche vorhanden sind, solche Stellen können mit einer Linsenlösung reagieren gelassen werden, die ein entgegengesetzt geladenes hydrophiles Polymer enthält. Wenn die Oberfläche der Linse als polyanionisch angesehen wird, kann die Oberfläche anschließend mit einem hydrophilen Polykation reagieren gelassen werden, wobei als Ergebnis ein hydrophiler Polyelektrolytkomplex gebildet wird. Polyelektrolytkomplexe weisen eine gleiche Menge an Kationen und Anionen auf, die jeweils aus einem unterschiedlichen Ausgangsmaterial erhalten werden. Außerdem liegen diese insgesamt elektrisch neutralen Komplexe als ionisch vernetzte Hydrogele vor, welche wirksam Hydratwasser zurückhalten können. In dieser Erfindung wird ein Oberflächenüberzug aus einem Polyelektrolytkomplex auf einer Linsenoberfläche erzielt. Eine zur Gänze aus einem Polyelektrolytkomplex gebildete weiche Kontaktlinse ist bekannt, würde aber nicht die gewünschten Eigenschaften von Linsen aufweisen, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung bevorzugt sind.
Die Linsenlösung bildet einen Überzug, welcher eine Schmierung der Linse bewirkt. Sie kann durch Eintauchen der Linse in die Lösung, Sprühen der Lösung auf eine Linse oder andere Verfahren verwendet werden. Sie kann auch in Form von Augentropfen verwendet werden, die auf das Auge appliziert werden sollen und als künstliche Tränen eine Schmierung der Linse und des Auges bewirken.
Polyelektrolytkomplexe sind, obwohl sie sehr hydrophil sind, wasserunlöslich und können mit einiger Schwierigkeit gewöhnlich durch ein ternäres Lösungsmittelsystem gelöst werden, das Wasser, eine wasserlösliche organische Verbindung und einen Elektrolyt mit niedrigem Molekulargewicht enthält. Dieses Löslichkeitsverhalten impliziert, dass in der vorliegenden Erfindung die mit dem Polyelektrolytkomplex behandelte Oberfläche durch die wässrigen Flüssigkeiten des Auges sehr schwer zu lösen und von der Linsenoberfläche abzutrennen ist, wenngleich es durchaus denkbar ist, dass dieser Oberflächenüberzug durch mechanische Einwirkung im Auge beim Tragen erodiert werden könnte. Sollte eine Ablösung des Polyelektrolytkomplexes von der Linsenoberfläche eintreten, kann er durch erneute Behandlung der Linse mit der passenden entgegengesetzt geladenen Polyionenlösung leicht ersetzt werden.
Der Polyelektrolytkomplex auf der Linsenoberfläche kann durch verschiedene Mittel erzielt werden. Wenn eine anionische Oberfläche gewünscht wird, wie es gemäß den Ansprüchen gefordert ist, kann dies erreicht werden durch Einarbeiten eines beliebigen Monomers oder beliebiger Monomere aus der Acrylat- oder Methacrylatsalzgruppe, eines Vinylsulfonatsalzes, eines Allyl- oder Methallylsulfonat- oder -sulfatsalzes, eines Styrolsulfonatsalzes, eines Acryloyloxyethyl- oder Methacryloyloxyethylsulfatsalzes, eines substituierten Acrylamido- oder Methacrylamido-sulfonatsalzes oder aus verwandten Phosphonat-, Phosphat- und Phosphitsalzen von polymerisierbaren Monomeren in die Linsenformulierung erreicht werden. Alternativ kann eine potentiell anionische Oberfläche erzeugt werden für eine nachfolgende Behandlung mit einem Polykation gefolgt von der Eliminierung einer Säure mit niedrigem Molekulargewicht (wie etwa Chlorwasserstoff) oder einer anschließenden Behandlung mit einem neutralen basischen Polymer, die zu einer Säure-Base-Neutralisationsreaktion führt. Zu solchen anionischen Monomeren gehören Verbindungen wie Acryl- und Methacrylsäure, Vinylsulfonsäure, Allyl- oder Methallylsulfon- oder -schwefelsäure, Styrolsulfonsäure, eine Acrylamido- oder Methacrylamidosulfonsäure oder eine polymerisierbare Phosphon- oder Phosphorsäure.
Wenn eine kationische Oberfläche erwünscht ist, wird dies durch Einarbeiten eines beliebigen quaternären oder protonierten Monomers oder von beliebigen quaternären oder protonierten Monomeren aus der Acrylat oder Methacrylatsalzgruppe, eines Vinylpyridiniumsalzes, eines Vinylimidazoliumsalzes, eines Vinylimidazoliniumsalzes, eines Vinylthiazoliumsalzes, eines Vinylbenzylammoniumsalzes, eines Diallyldialkylammoniumsalzes oder eines verwandten alkylierten oder protonierten polymerisierbaren Sulfonium- oder Phosphoniumsalzes in die Linsenformulierung erzielt. Alternativ kann eine potentiell kationische Oberfläche erzeugt werden für eine nachfolgende Behandlung mit einer Polysäure, die zu einer Säure-Base-Neutralisationsreaktion führt. Zu solchen potentiell kationischen Monomeren gehören Verbindungen wie ein Dialkylaminoethylacrylat oder -methacrylat, ein Vinylpyridin, ein Vinylimidazol, ein Vinylbenzylamin, ein Vinylalkylether oder -sulfid oder ein polymerisierbares Vinylphosphin.
Es ist auch möglich, durch chemisches oder elektrisches Modifizieren einer neutralen monomeren Wiederholungseinheit zu einer solchen, welche geladen ist, eine ionische Ladung auf der Linsenoberfläche zu erzeugen. Zum Beispiel kann eine anionische Oberfläche durch Behandeln eines Polyestermaterials, wie Poly(methylmethacrylat), mit einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid, zum Erhalten von Natriummethacrylateinheiten auf der Linsenoberfläche erhalten werden. Alternativ kann ein Polyestermaterial mit einer Säure hydrolysiert werden, so dass Methacrylsäureeinheiten auf der Linsenoberfläche erhalten werden, welche als potentielle anionische Stellen dienen. Entsprechend kann eine kationische Oberfläche durch Alkylieren oder Protonieren einer nucleophilen Amin-, Sulfid- oder Phosphineinheit auf der Linsenoberfläche erhalten werden.
Eine Form eines Polyelektrolytkomplexes kann erhalten werden durch Reaktion einer Polysäureoberfläche mit einer Lösung eines wasserstoffbrückenbindenden Polymers wie Poly(N-vinylpyrrolidon) oder Polyethylenoxid. Umgekehrt kann eine Wasserstoffbrückenbindende Oberfläche mit einer Polysäure behandelt werden. Ein solcher Polymer-Polymer-Komplex tritt auf durch die Wasserstoffbrückenbindung der Polysäure mit den säureempfangenden Gruppen von Poly(N-vinylpyrrolidon) oder Poly(ethylenoxid).
Viele derzeit offenbarte harte und weiche Kontaktlinsenmaterialien sind elektrisch neutrale Polymere oder Copolymere. Solche Materialien können modifiziert werden, so dass sie ionische Oberflächengruppen enthalten. Ein allgemeines Verfahren für alle Typen von Linsen würde eine Behandlung der Oberfläche mit Hochenergiestrahlung in Gegenwart von Luft zum Erzeugen von ionischen Oberflächengruppen einschließen, siehe A. Chaprio, Radiation Chemistry of Polymeric Systems, Band XV, Interscience, New York, 1962 und F. A. Makhlis, Radiation Physics and Chemistry of Polymers, Wiley and Sons, New York, 1975.
Ein weiteres Verfahren würde eine Modifizierung von polymeren Linsenformulierungen durch Einarbeitung von ionischen (oder potentiell ionischen) Monomeren einschließen.
Poly(methylmethacrylat) eignet sich für eine solche Modifizierung. Zu Beispielen für diese Vorgehensweise gehören die Copolymerisation von Acrylsäure, Methacrylsäure oder Dimethylaminoethylmethacrylat, um eine Poly(methylmethacrylat)-Linse mit ionischen Gruppen an der Oberfläche bereitzustellen.
Ein weiteres Beispiel würde die Modifizierung von sauerstoffdurchlässigen Linsenformulierungen wie diejenigen in US-Patent Nr. 3,808,178 einschließen. Diese Formulierungen sind Copolymere von Methylmethacrylat mit einem Siloxanylalkylester von Methacrylsäure und können durch die Addition von Acrylsäure, Methacrylsäure oder Dimethylaminoethylmethacrylat modifiziert werden.
Die Erfindung ist besonders vorteilhaft für harte gasdurchlässige Linsen aus Silicon. Sowohl harte gasdurchlässige Materialien ("RGP"-Materialien) als auch Hydrogele sind wohlbekannte Klassen von Materialien.
RGP-Materialien umfassen typischerweise ein hydrophobes vernetztes Polymersystem, das weniger als 5 Gew.-% Wasser enthält. Zu RGP-Materialien, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, gehören die Materialien, die in US-Patent Nr. 4,826,936 von Ellis; 4,463,149 von Ellis; 4,604,479 von Ellis; 4,686,267 von Ellis et al.; 4,826,936 von Ellis; 4,996,275 von Ellis et al.; 5,032,658 von Baron et al.; 5,070,215 von Bambury et al.; 5,177,165 von Valint et al.; 5,177,168 von Baron et al.; 5,219,965 von Valint et al.; 5,336,797 von McGee und Valint; 5,358,995 von Lai et al.; 5,364,918 von Valint et al.; 5,610,252 von Bambury et al.; 5,708,094 von Lai et al.; und 5,981,669 von Valint et al. beschrieben sind. US-Patent 5,346,976 von Ellis et al. beschreibt ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen eines RGP-Materials.
Hydrogele umfassen hydratisierte, vernetzte polymere Systeme, die Wasser in einem Gleichgewichtszustand enthalten. Siliconhydrogele haben im Allgemeinen einen Wassergehalt von mehr als ungefähr 5 Gew.-% und häufiger zwischen ungefähr 10 bis ungefähr 80 Gew.-%. Solche Materialien werden gewöhnlich durch Polymerisieren eines Gemisches hergestellt, das wenigstens ein siliconhaltiges Monomer und wenigstens ein hydrophiles Monomer enthält. Das siliconhaltige Monomer oder das hydrophile Monomer kann als Vernetzungsmittel dienen (wobei ein Vernetzer als ein Monomer mit mehreren polymerisierbaren Funktionalitäten definiert ist) oder es kann separater Vernetzer eingesetzt werden. Anwendbare siliconhaltige monomere Einheiten zur Verwendung bei der Bildung von Siliconhydrogelen sind im Fachgebiet wohlbekannt und zahlreiche Beispiele werden in den US-Patenten Nr. 4,136,250; 4,153,641; 4,740,533; 5,034,461; 5,070,215; 5,260,000; 5,310,779; und 5,358,995 angegeben. Die vorliegende Erfindung ist besonders vorteilhaft zur Anwendung auf Kontaktlinsen, entweder Siliconhydrogele oder harte gasdurchlässige Siliconmaterialien. Die Erfindung ist besonders vorteilhaft für Siliconhydrogel-Dauertragelinsen. Hydrogele sind eine wohlbekannte Klasse von Materialien, welche hydratisierte, vernetzte, polymere Systeme umfassen, die Wasser in einem Gleichgewichtszustand enthalten.
Zu Beispielen für anwendbare siliconhaltige monomere Einheiten gehören sperrige Polysiloxanylalkyl-(meth)acryl-Monomere. Ein Beispiel für sperrige Polysiloxanylalkyl(meth)acryl-Monomere ist durch die folgende Formel I wiedergegeben:
worin:
X -O- oder -NR- bedeutet;
jedes R₈ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
jedes R₉ unabhängig voneinander einen niederen Alkylrest, Phenylrest oder eine Gruppe bedeutet, die wiedergegeben wird durch
worin jedes R_9' unabhängig voneinander einen niederen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet; und
h 1 bis 10 ist.
Einige bevorzugte sperrige Monomere sind Methacryloxypropyl-tris(trimethylsiloxy)silan oder Tris(trimethylsiloxy)silylpropyl-methacrylat, das manchmal als TRIS bezeichnet wird, und Tris(trimethylsiloxy)silylpropyl-vinylcarbamat, das manchmal als TRIS-VC bezeichnet wird.
Solche sperrigen Monomere können mit einem Silicon-Makromonomer copolymerisiert werden, welches ein Poly(organosiloxan) ist, das an zwei oder mehr Enden des Moleküls mit einer ungesättigten Gruppe versehen ist. Das US-Patent Nr. 4,153,641 von Deichert et al. offenbart z.B. verschiedene ungesättigte Gruppen, einschließlich Acryloxy oder Methacryloxy.
Zu einer weiteren Klasse von repräsentativen siliconhaltigen Monomeren gehören siliconhaltige Vinylcarbonat- oder Vinylcarbamat-Monomere wie 1,3-Bis[4-vinyloxycarbonyloxy)but-1-yl]tetramethyldisiloxan; 3-(Trimethylsilyl)propyl-vinylcarbonat; 3-(Vinyloxycarbonylthio)propyl[tris(trimethylsiloxy)silan]; 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]propyl-vinylcarbamat; 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]propyl-allylcarbamat; 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]propyl-vinylcarbonat; t-Butyldimethylsiloxyethyl-vinylcarbonat; Trimethylsilylethyl-vinylcarbonat; und Trimethylsilylmethyl-vinylcarbonat.
Zu einer weiteren Klasse von siliconhaltigen Monomeren gehören Polyurethan-Polysiloxan-Makromonomere (die auch manchmal als Präpolymere bezeichnet werden), welche harte-weiche-harte Blöcke wie traditionelle Urethan-Elastomere aufweisen können. Beispiele für Siliconurethane sind in einer Reihe von Veröffentlichungen offenbart, darunter Lai, Yu-Chin, "The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacrylates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels", Journal of Applied Polymer Science, Band 60, 1193–1199 (1996). Die veröffentlichte PCT-Anmeldung Nr. WO 96/31792 und die US-Patente Nr. 5,451,617 und 5,451,651 offenbaren Beispiele für solche Monomere. Weitere Beispiele für Silicon-Urethan-Monomere werden durch die Formeln II und III wiedergegeben: E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E' (II); oder E(*D*G*D*A)a*D*G*D*E' (III);worin:
D einen zweiwertigen Alkylrest (Alkyldiradikal), einen zweiwertigen Alkylcycloalkylrest, einen zweiwertigen Cycloalkylrest, einen zweiwertigen Arylrest oder einen zweiwertigen Alkylarylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet;
G einen zweiwertigen Alkylrest, einen zweiwertigen Cycloalkylrest, einen zweiwertigen Alkylcycloalkylrest, einen zweiwertigen Arylrest oder einen zweiwertigen Alkylarylrest mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher Ether-, Thio- oder Aminbindungen in der Hauptkette enthalten kann;
* eine Urethan- oder Ureidobindung bedeutet;
a wenigstens 1 ist;
A einen zweiwertigen polymeren Rest der Formel IV bedeutet;
worin:
jedes R₅ unabhängig voneinander eine alkyl- oder fluorsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche Etherbindungen zwischen Kohlenstoffatomen enthalten können;
m' wenigstens 1 ist; und
p eine Zahl ist, welche ein Gewicht der Einheit von 400 bis 10000 ergibt;
E und E' jeweils unabhängig voneinander einen polymerisierbaren ungesättigten organischen Rest bedeutet, der durch Formel V wiedergegeben wird:
worin:
R₁₀ Wasserstoff oder Methyl ist;
R₁₁ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein -CO-Y-R₁₃ Rest ist, worin Y -O-, -S- oder -NH- ist;
R₁₂ ein zweiwertiger Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
R₁₃ ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
X -CO- oder -OCO- bedeutet; und
Z -O- oder -NH- bedeutet;
Ar einen aromatischen Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet;
w 0 bis 6 ist; x 0 oder 1 ist; y 0 oder 1 ist; und z 0 oder 1 ist.
Ein bevorzugtes siliconhaltiges Urethan-Monomer wird durch Formel (VI) wiedergegeben:
worin m wenigstens 1 ist und vorzugsweise 3 oder 4 ist, a wenigstens 1 ist und vorzugsweise 1 ist, p eine Zahl ist, welche ein Gewicht der Einheit von 400 bis 10000 ergibt und vorzugsweise wenigstens 30 ist, R₁₄ ein zweiwertiger Rest eines Diisocyanats nach dem Entfernen der Isocyanatgruppe ist, wie etwa der zweiwertige Rest von Isophorondiisocyanat, und jedes E'' eine Gruppe ist, die wiedergegeben wird durch:
Zu einer weiteren Klasse von repräsentativen siliconhaltigen Monomeren gehören fluorierte Monomere. Solche Monomere sind bei der Bildung von Fluorsiliconhydrogelen zum Verringern der Akkumulation von Ablagerungen auf daraus hergestellten Kontaktlinsen verwendet worden, wie es in den US-Patenten Nr. 4,954,587, 5,079,319 und 5,010,141 beschrieben ist. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von siliconhaltigen Monomeren mit bestimmten fluorierten Seitengruppen, d.h. -(CF₂)-H, die Verträglichkeit zwischen den hydrophilen und siliconhaltigen monomeren Einheiten verbessert, wie es in US-Patent Nr. 5,387,662 und 5,321,108 beschrieben ist.
In einer Ausführungsform umfasst ein Siliconhydrogelmaterial (in Substanz, d.h. in dem Monomergemisch, welches copolymerisiert wird) 5 bis 50, vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-% von einem oder mehreren Silicon-Makromonomeren, 5 bis 75, vorzugsweise 30 bis 60 Gew.-% von einem oder mehreren Polysiloxanylalkyl(meth)acryl-Monomeren, und 10 bis 50, vorzugsweise 20 bis 40 Gew.-% von einem hydrophilen Monomer. Zu Beispielen für hydrophile Monomere gehören ethylenisch ungesättigte lactamhaltige Mo nomere, wie N-Vinylpyrrolidinon, Methacryl- und Acrylsäuren; acrylsubstituierte Alkohole, wie 2-Hydroxyethylmethacrylat und 2-Hydroxyethylacrylat und Acrylamide, wie Methacrylamid und N,N-Dimethylacrylamid, Vinylcarbonat- oder Vinylcarbamat-Monomere wie in US-Patent Nr. 5,070,215 offenbart, und Oxazolinon-Monomere wie in US-Patent Nr. 4,910,277 offenbart, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Andere hydrophile Monomere sind dem Fachmann geläufig.
Die Kunstharzlinse weist vorzugsweise eine Gesamtionenladung von 0,001% bis 10% auf. Somit sind 0,001% bis 10% der Oberfläche geladen und die Ladungsdichte beträgt häufig ungefähr 5%.
Die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung verwendeten Linsenlösungen sind vorzugsweise in allen Fällen steril gemäß USP. Die Lösungen sind vorzugsweise wässrige isotonische Lösungen. Vorzugsweise sind sie Wasserlösungen, die Inhaltsstoffe enthalten, die in Linsenlösungen üblich sind, wie Puffer, Konservierungsmittel und Mittel zur Veränderung der Viskosität, und die 0,001 bis 10 Gew.-% wasserlösliche Cellulosepolymere aufweisen, die N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropyl-gruppen (entweder protoniert oder quaternisiert) enthalten. Kationische Cellulosepolymere sind kommerziell erhältlich oder können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Als ein Beispiel können quaternären Stickstoff enthaltende ethoxylierte Glucoside durch Umsetzen von Hydroxyethylcellulose mit einem Trimethylammonium-substituierten Epoxid hergestellt werden. Verschiedene bevorzugte kationische Cellulosepolymere sind kommerziell erhältlich, z.B. wasserlösliche Polymere, die unter der CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association)-Bezeichnung Polyquaternium-10 erhältlich sind. Solche Polymere sind unter dem Handelsnamen UCARE^®-Polymer von Amerchol Corp., Edison, NJ, USA kommerziell erhältlich. Diese Polymere enthalten quaternisierte N,N-Dimethylamino-gruppen entlang der Cellulosepolymerkette.
Die kationische Cellulosekomponente kann in den Zusammensetzungen in einer Menge von 0,01 bis zehn (10) Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis ungefähr fünf (5) Gew.-% eingesetzt werden, wobei 0,1 bis ein (1) Gew.-% besonders bevorzugt sind. Geeignete kationische Cellulosematerialien haben die folgende Formel:
worin R₁, R₂ und R₃ ausgewählt sind aus H, Derivaten von C₁-C₂₀-Carbonsäure, C₁-C₂₀-Alkylgruppen, einwertigen und zweiwertigen C₁ bis C₃-Alkanolen, Hydroxyethylgruppen, Hydroxypropylgruppen, Ethylenoxidgruppen, Propylenoxidgruppen, Phenylgruppen, "Z"-Gruppen und Kombinationen davon. Wenigstens einer der Reste R₁, R₂ und R₃ ist eine Z-Gruppe.
Die Beschaffenheit der "Z"-Gruppen ist:
wobei:
R', R'' und R''' H, CH₃, C₂H₅, CH₂CH₂OH und
sein können,
x = 0 – 5, y = 0 – 4 und z = 0 – 5
X^– = Cl^–, Br^–, I^–, HSO₄ ^–, CH₃SO₄ ^–, H₂PO₄ ^–, NO₃ ^–
Die ophthalmischen Lösungen, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung verwendet werden, enthalten ein kationisches Cellulosematerial wie etwa, aber nicht beschränkt auf:
ein Cellulosepolymer, das N,N-Dimethylaminoethyl-gruppen entweder protoniert oder quaternisiert enthält
ein Cellulosepolymer, das 1-(N,N-Dimethylamino-2-hydroxylpropyl)-gruppen entweder protoniert oder quaternisiert enthält.
Zu weiteren Zusatzstoffen zu den Linseneinweichlösungen dieser Erfindung gehören herkömmliche Linsenlösungsreinigungs- und Einweichlösungszusatzstoffe. Es können Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Quecksilberverbindungen, Trichlorban und Chlorbutanol verwendet werden. Benetzungsmittel oder Mittel zur Veränderung der, Viskosität wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, Polyethylenoxid und Methylcellulose können verwendet werden. Schmiermittel wie die vorstehend erwähnten Netzmittel, aber in bekannten höheren Konzentrationen können verwendet werden. Einweich- und Reinigungsmittel wie neutrale Detergentien einschließlich Natriumdodecylsulfat und neutrale oberflächenaktive Stoffe auf der Basis von Nonylphenol können verwendet werden. Zu Puffern gehören Borsäure, Natriumborat, Phosphorsäure, Dinatriumphosphat, Natriumhydrogencarbonat. Andere herkömmliche Puffer, Biozide und Mittel zur Veränderung der Viskosität können ebenfalls verwendet werden. Die Lösungen können ein oder mehrere nichtionische polymere oder nichtpolymere Milderungsmittel, z.B. Glycerin, Propylenglycol, Povidon, Poly(vinylalkohol) oder Kombinationen davon umfassen. Die Zusatzstoffe werden in einem breiten Bereich von Konzentrationen eingesetzt, wie im Fachgebiet bekannt ist. Vorzugsweise liegt der pH-Wert der Lösungen so nahe am pH-Wert des Körpers wie möglich, und immer im Bereich von pH 6–8, insbesondere wenn die Lösung nur zum Bilden des Überzugs dieser Erfindung verwendet werden soll und beim Tragen der Linse als künstliche Tränenflüssigkeit direkt in das Auge gebracht werden soll. Ansonsten kann der pH stark schwanken. Wenn sie zum Einweichen einer Linse verwendet wird und wenn die Lösung keinen physiologischen pH-Wert aufweist, kann die Linse gewaschen und im Hinblick auf den pH eingestellt werden, bevor sie in das Auge eingesetzt wird. Die Lösungen sind wässrig. Wenngleich es bevorzugt ist, die Linse in der Lösung bei Raumtemperatur lediglich einzuweichen, kann die Lösung auch gesprüht, aufgetropft oder auf die Linsenoberfläche gerieben werden. Die Lösungen werden durch im Fach gebiet übliche Verfahren, nämlich Kochen, Autoklavieren, Gammabestrahlung oder durch Membranfiltration steril gemacht.
In allen Fällen ist es bevorzugt, einen Überzug von nicht mehr als 2500 Å über der Linsenoberfläche zu bilden, welcher als ein Hydrogel wirkt. Das durch den Polyelektrolytkomplex gebildete Hydrogel ist ein ionisch vernetztes Polymer, welches große Mengen an Wasser und wenigstens 10% seines eigenen Gewichts an Wasser absorbiert. Die Linsen neigen dazu, das Auge nicht zu reizen und können über lange Zeiträume getragen werden.
Nachstehend werden spezifische Beispiele dieser Erfindung angegeben, sie sollen aber in keiner Weise diese Erfindung beschränken.
In den folgenden Beispielen wurden Rohlinge eines kommerziellen harten gasdurchlässigen Fluorsilicon-Kontaktlinsenmaterials (Boston ES^®, erhältlich von Polymer Technology Corporation of Wilmington, MA) ohne Netzmittel formuliert. Diese Rohlinge wurden in Scheiben (Wafer) geschnitten und beide Seiten wurden bis zu einer optischen Oberflächengüte poliert. Die Scheiben wurden dann in entionisiertem Wasser über Nacht eingeweicht und anschließend mit verschiedenen Lösungen wie nachstehend beschrieben behandelt. Nach jeder Behandlung mit einer Lösung wurden dynamische Kontaktmessungen unter Verwendung eines Cahn Instrument DCA 315 vorgenommen. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben. Die in den Tabellen nachstehend verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen: Adv. = Fortschreitkontaktwinkel in Grad; und Rec. = Rückzugskontaktwinkel in Grad.
Beispiel 1
Dieses Beispiel veranschaulicht die Fähigkeit eines kationischen Cellulosepolymers, die Benetzbarkeit der Oberfläche eines Kontaktlinsenmaterials zu erhöhen. Die folgenden drei Lösungen wurden hergestellt durch Zugeben einer ausreichenden Menge des angegebenen Bestandteils zu dem destillierten Wasser, um den angegebenen endgültigen Prozentsatz zu erzielen: (1) 0,1% Polymer JR; (2) 0,1% Mucin (Typ 1 aus Rinder-Unterkieferdrüsen); und (3) 0,1% Polymer JR und 0,9% Natriumchlorid, eine Vergleichslösung. Die vorstehend beschriebenen Scheiben wurden nacheinander in die in der Ta belle 1 angegebenen Lösungen getaucht. Nachdem sie mit jeder Lösung behandelt worden waren, wurden Kontaktwinkelmessungen vorgenommen, deren Ergebnisse ebenfalls in der Tabelle 1 angegeben sind.
Tabelle 1
Eine Linsenbehandlung mit Polymer JR oder Mucin verringerte drastisch sowohl die Fortschreit- als auch die Rückzugskontaktwinkel der behandelten Scheiben. Der adsorbierte Polyelektrolyt auf der Scheibenoberfläche wird jedoch während der ersten und zweiten Desorptionsprozesse (Studien 1 und 2) größtenteils entfernt. Überraschenderweise ist die Dauerhaftigkeit der Polyelektrolytschicht, welche die Linsenoberfläche überzieht, stark erhöht, wenn die mit Polymer JR behandelten Scheiben außerdem Mucin ausgesetzt werden, welches in der menschlichen Tränenflüssigkeit reichlich vorkommt (Studie 3). Diese Dauerhaftigkeit war nicht vorhanden, wenn die Polymer JR Lösung 0,9% NaCl enthielt (Studie 4), was die Beteiligung der Ionenstärke an der Komplexbildung nahe legt.
Beispiel 2
Dieses Beispiel veranschaulicht weiterhin den Einfluss der Ionenstärke auf die Fähigkeit eines kationischen Cellulosepolymers, die Oberfläche eines Kontaktlinsenmaterials zu überziehen. Die drei getesteten Lösungen enthielten 0,1% Polymer JR. Sie wurden in den folgenden drei Basismediumlösungen hergestellt: (1) das destillierte Wasser; (2) der Boratpuffer, enthaltend 1% Borsäure und 0,11% Natriumborat; und (3) der isotonische Phosphatpuffer, enthaltend 0,28% Dinatriumphosphat, 0,055% Mononatriumphosphat und 0,73% Natriumchlorid, eine Vergleichslösung. Die Ionenstärke nimmt von der Lösung (1) zu der Lösung (3) zu. Die vorstehend beschriebenen Scheiben wurden nacheinander in die in der Tabelle 2 angegebenen Lösungen eingetaucht. Nachdem sie mit jeder Lösung behandelt worden waren, wurden Kontaktwinkelmessungen vorgenommen, deren Ergebnisse ebenfalls in der Tabelle 2 angegeben sind.
Tabelle 2
Wie in Tabelle 2 vorstehend angegeben ist, hängt die Dauerhaftigkeit des Polyelektrolytüberzugs von der Ionenstärke der Behandlungslösung ab, wobei niedrigere Ionenstärken mit dauerhafteren Überzügen verbunden sind.

Claims

Verfahren zum Benetzen einer Kontaktlinse mit einer Oberfläche, die anionische Stellen umfasst, welches das Verabreichen einer wässrigen Lösung umfasst, die 0,001 bis 10,0 Gew.-% eines kationischen Cellulosepolymers umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung eine Ionenstärke von nicht mehr als 0,10 aufweist.
Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, in welchem die Ionenstärke nicht mehr als 0,095 beträgt.
Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, in welchem die Ionenstärke nicht mehr als 0,090 beträgt.
Verfahren wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, in welchem die wässrige Lösung außerdem wenigstens ein Tonizitätsmittel umfasst, welches in einer Menge von 0,01 bis 10,0 Gew.-% vorhanden ist.
Verfahren wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, in welchem die wässrige Lösung eine wirksame Menge einer Puffersubstanz zum Aufrechterhalten eines pH-Wertes von 6 bis 8 umfasst.
Verfahren wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, in welchem die wässrige Lösung außerdem ein oder mehrere nichtionische polymere oder nichtpolymere Milderungsmittel umfasst.
Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, in welchem das Milderungsmittel ausgewählt ist aus Glycerin, Propylenglycol und Kombinationen davon.
Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, in welchem das Milderungsmittel ausgewählt ist aus nichtionischen Cellulosepolymeren, Povidon, Poly(vinylalkohol) und Kombinationen davon.
Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, in welchem das Milderungsmittel Povidon ist.
Verfahren wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, in welchem die Kontaktlinse sich auf einem Auge befindet und das Verfahren das Einträufeln von Tropfen der wässrigen Lösung in das Auge umfasst.