DE69901936T2

DE69901936T2 - Nasale lösungen

Info

Publication number: DE69901936T2
Application number: DE69901936T
Authority: DE
Inventors: Christopher Buckley; Matthias Seidel
Original assignee: Novartis Consumer Health SA; Haleon CH SARL
Current assignee: Haleon CH SARL
Priority date: 1998-01-30
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2019-01-29
Also published as: NZ505919A; IL136591A; IL136591A0; EP1051155B1; CA2311530C; AU2519899A; DK1051155T3; DE69901936D1; CA2311530A1; JP2002501884A; EP1051155A1; AU741364B2; JP4603687B2; PT1051155E; ATE219657T1; ES2180274T3; WO1999038492A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die nasale Verabreichung geeignet sind. Genauer gesagt betrifft sie flüssige nasale Formulierungen mit verbesserten Benetzungseigenschaften.
Die nasale Verabreichung der Wirkstoffe ist ein weit verbreitetes Behandlungsverfahren. Die Wirkstoffe, die in Betracht kommen, sind beispielsweise Vasokonstriktoren, wie Xylometazolin oder antiallergische Mittel, wie Cromoglycinsäure oder H&sub1; Rezeptorantagonisten, beispielsweise Dimethindenmaleat. Eine weitere Gruppe an möglichen Wirkstoffen besteht beispielsweise aus Corticosteroiden, wie Beclomethason oder Fluticason.
Die Indikationen worin ein bestimmtes nasal verabreichtes Arzneimittel angewendet wird, sind in der Technik bekannt. Beispielsweise werden Vasokonstriktoren als nasenbefreiende Mittel zur Linderung der typischen Symptome der herkömmlichen Erkältung, wie der laufenden Nase, der verstopften Nase usw. oder bei Rhinitis oder Sinusitis verwendet. Antiallergische Mittel und Corticosteroide sind beispielsweise die, die bei antiallergischen Zuständen verwendet werden, wie Heuschnupfen oder bei antiasthmatischen oder antientzündlichen Zuständen.
Die nasale Verabreichung der Wirkstoffe in flüssiger Form, beispielsweise in Form von Tropfen, einer Lösung oder eines Sprays ist im Gegensatz zur nasalen Verabreichung in Gelform unter anderem aufgrund der viel besseren Verteilung der Wirkstoffe in den teilweise engen Nasalkavitäten und einer leichteren Handhabung und Dosierung, beispielsweise bei pediatrischen oder geriatrischen Patienten bevorzugt.
Jedoch leiden die Patienten bei der Verabreichung der flüssigen nasalen Formulierungen oft an Nebenwirkungen, wie Brennen, Trockenheit, Stechen der nasalen Mucosa oder Niesen. Eine der Gründe hierfür ist, daß die Flüssigkeiten im Gegensatz zu Gelen normalerweise nicht für einen langen Zeitraum in den nasalen Kavitäten bleiben sondern schnell ausgewaschen werden.
Die vorliegende Erfindung geht diese Probleme an und liefert flüssige nasale Formulierungen, die nicht nur die nasale Mucosa benetzen, sondern sie für einen verlängerten Zeitraum benetzt halten. Als Ergebnis erhält man flüssige, nasale, pharmazeutische Zusammensetzungen mit ausgezeichneten und verlängerten Benetzungseigenschaften.
Die Erfindung betrifft eine flüssige, nasale pharmazeutische Zusammensetzung, die umfaßt
a) einen oder mehrere Wirkstoffe, die zur nasalen Verabreichung geeignet sind,
b) Sorbit,
c) ein wasserlösliches C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulosederivat.
d) einen Träger, der in einer Menge von mindestens 90% (G/V) der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist und ausgewählt ist aus Wasser und Gemischen aus Wasser mit Propylenglycol. Wasser mit Glycerin und Wasser sowohl mit Propylenglycol als auch Glycerin, wobei in all diesen Gemischen Wasser in einer Menge von mindestens 95% (G/V) vorhanden ist, und
e) wahlweise einen oder mehrere nasal annehmbare Hilfsstoffe.
Flüssige, nasale, pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise Tropfen, Lösungen, Sprays (Vernebler) oder dosierte Sprays. Typischerweise findet man sie in Form von flüssigen Lösungen, aber in einer Ausführungsform der Erfindung können sie auch in einer leicht viskosen Form vorkommen, beispielsweise einem Sirup. Jedoch können sie alle klar von nasalen Formulierungen in Gelform unterschieden werden, so daß sie im Gegensatz zu Gelen zur Bildung von Tropfen fähig sind und als Sprays verwendet werden können.
Wirkstoffe, die zur nasalen Verabreichung (a) geeignet sind, sind beispielsweise Vasokonstriktoren, beispielsweise Xylometazolin, wie Xylometazolinhydrochlorid, Indanazolin, Metizolin, Naphazolin, beispielsweise Naphazolinhydrochlorid, Fenoxazolin, beispielsweise Fenoxazolinhydrochlorid, Oxymetazolin, beispielsweise Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolin, Tramazolin, Tymazolin, Phenylephrin, beispielsweise Phenylephrinhydrochlorid, Ephedrin, beispielsweise d-Pseudoephedrinhydrochlorid oder Epinephrin, oder antiallergische Mittel, wie (1) Cromoglycinsäure (= Cromolyn) oder ein nasal annehmbares Salz hiervon, beispielsweise das Dinatriumsalz (= Dinatriumcromoglycat) oder (2) H&sub1; Rezeptorantagonisten, beispielsweise Dimethinden oder ein nasal annehmbares Salz hiervon, beispielsweise Dimethindenmaleat, Acrivastin, Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Bromdiphenhydramin, Clemastin, Phenyltoloxamin, Piprinhydrinat, Pyrilamin, Tripelenamin, Cetrizin, Hydroxyzin, Methdilazin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Loratadin, Astemizol, Diphenhydramin, Levocabastin oder Terfenadin. Beispiele für Corticosteroide sind Beclomethason, wie Beclomethasondipropionat oder Fluticason, wie Fluticasonpropionat. Alle Wirkstoffe, die zur Salzbildung fähig sind, können entweder in freier Form oder in Form eines nasal annehmbaren Salzes vorkommen. Es kommen auch Gemische aus mehr als einem Wirkstoff in Betracht, beispielsweise eine Kombination aus einem Vasokonstriktor und einem antallergischen Mittel, wie Xylometazolin plus Cromoglycinsäure oder Phenylephrin plus Dimethinden oder eine Kombination aus einem Vasokonstriktor und einem Corticosteroid, wie Xylometazolin plus Beclomethason.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden die Wirkstoffe als Vasokonstriktoren verwendet, beispielsweise Xylometazolin, Naphazolin, Fenoxazolin, Oxymetazolin, Tetrahydrozolin, Tramazolin, Phenylephrin. Ephedrin oder Epinephrin oder ein nasal annehmbares Salz -hiervon. Besonders bevorzugt sind Xylometazolin und Oxymetazolin und alle nasal annehmbaren Salze hiervon.
Die Konzentration der Wirkstoffe wird typischerweise so gewählt, daß eine pharmazeutisch, das heißt nasal wirksame Dosis hiervon leicht verabreicht werden kann, beispielsweise durch eine bestimmte Anzahl an Tropfen oder durch einmaliges oder zweimaliges Sprühen.
Wenn beispielsweise ein Vasokonstriktor als Wirkstoff (a) verwendet wird, der beispielsweise in einer Menge von 0,005 bis zu 0,5% vorzugsweise 0,01 bis 0,3% und insbesondere 0,025 bis 0,2% (G/V) der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Sorbit (b) kann beispielsweise in flüssiger Form oder als wäßrige Lösung, beispielsweise als 50-80%, insbesondere 70% nicht kristallisierende, wäßrige Lösung verabreicht werden.
Sorbit (b) ist beispielsweise in einer Menge von 0,5 bis zu 5%, speziell 0,5 bis zu 4,5%, spezieller 1 bis 3 % und insbesondere 1,2 bis zu 1,6% (G/V) der Gesamtzusammensetzung vorhanden.
Ein wasserlösliches C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulosederivat (c) ist beispielsweise Methylcellulose oder eine (Hydroxy- oder Carboxy)-substituierte C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulose, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroypropylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose. Bevorzugt sind Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose, speziell Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose.
Das wasserlösliche C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulosederivat (c), speziell Hydroxypropylmethylcellulose, wird typischerweise in fester Form mit Viskositätsqualitäten angewendet, die von 400 bis 15000 mPa · s, speziell von 1000 bis zu 6000 mPa · s reichen.
Das wasserlösliche C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulosederivat (c), speziell Hydroxypropylmethylcellulose, ist beispielsweise in einer Menge von 0,1 bis 5%, vorzugsweise von 0,2 bis zu 1,9% und insbesondere von 0,3 bis 1% (G/V) der Gesamtzusammensetzung vorhanden.
Die Menge von (c) muß so eingestellt werden, daß die entstehende nasale Formulierung eine Flüssigkeit bleibt. Sie hängt stark von der Viskositätsqualität des verwendeten Cellulosederivats ab. Während eine Menge von 0,5% an (c) mit einer Viskositätsqualität von 4000 mPa · s geeignet sein kann, muß die Menge an (c) mit einer höheren Viskositätsqualität dementsprechend verringert werden und umgekehrt.
Bevorzugt ist die Verwendung von 0,3 bis 0,7% (G/V) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskositätsqualität von 3000 bis zu 5000 mPa · s.
Der Träger (d) ist in einer Menge von mindestens 90%, vorzugsweise mindestens 92%, bevorzugter mindestens 95%, speziell mindestens 96% und vor allem mindestens 97% (G/V) der Gesamtzusammensetzung vorhanden.
Der Träger (d) ist vorzugsweise Wasser. Falls ein Gemisch aus Wasser mit Propylenglycol und/oder Glycerin als Träger (d) verwendet wird, ist Wasser in einer Menge von mindestens 95%, vorzugsweise mindestens 97% und speziell mindestens 98% (G/V) dieser Gemische vorhanden.
Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen nasalen Zusammensetzungen gewöhnliche Hilfsstoffe (e) enthalten, die in der Technik bekannt sind und Puffer, Chelatbildner, Konservierungsstoffe, Isotonozitätsregulierer und dergleichen umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die nasalen Zusammensetzungen der Erfindung im wesentlichen die folgenden Komponenten als Hilfsstoffe (e): Natriumdihydrogenphosphatdihydrat [bevorzugte Mengen der Gesamtzusammensetzung: 0,3-0,7% (G/V)] und Dinatriumphosphatdodecahydrat [bevorzugte Mengen der Gesamtzusammensetzung: 0,12-0,21% (G/V)] als Puffer, Dinatriumedetat [bevorzugte Mengen der Gesamtzusammensetzung: 0,02-0,08% (G/V)] als Chelatbildner, Benzalkoniumchlorid [bevorzugte Mengen der Gesamtzusammensetzung: 0,005-0,02% (G/V)] als Konservierungsstoff und Natriumchlorid [bevorzugte Mengen der Gesamtzusammensetzung: 0,20-0,60% (G/V)] als Isotonizitätsregulierer.
Die nasalen Zusammensetzungen der Erfindung zeigen beispielsweise ausgezeichnete Befeuchtungseigenschaften und werden daher von den Testpersonen ausgezeichnet akzeptiert. Man findet eine signifikante Verringerung der Symptome, wie Brennen, Trockenheit. Stechen der nasalen Mucosa oder Niesen bei der Verabreichung der Zusammensetzungen.
Die nützlichen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise in den Tests gezeigt werden. die in den folgenden Literaturangaben beschrieben sind:
D. Leuba, Y. de Ribaupierre und P. Kucera, Ion transport, ciliary activity and mechanosensitivity of sinusal mucosa: An in vitro study, Amer. J. Physiol. 271, L349-L358, 1996.
J. Alberty, The effect of antiallergic intranasal formulations on ciliary beat frequency of human nasal epithelium in vitro, Allergy 13, 9S6-989, 1998.
X. Y. Su, C. Mattern, R. Haecker und A. Li Wan Po, Does sea-water made isotonic affect ciliary beat frequency? Int. J. of Pharmaceutics 123, 47-51, 1995.
Speziell die nasalen Zusammensetzungen der Erfindung zeigen unerwartete und überlegene Eigenschaften, was den transmucosalen Ionentransport angeht. Der Letztere kann in vitro beispielsweise durch die "Spannungsklemmentechnik" untersucht werden: Bei diesem Verfahren werden die Zusammensetzungen auf die Zilienoberfläche aufgetragen und der passive Ionenflux wird dadurch gemessen, daß positive Ladungen über die Mucosa von der Zilienseite zur Submucosaseite fließen (die einen Tyrode-Bicarbonatpuffer als Kontrollösung enthält). Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erhält man einen überraschend erhöhten passiven Ionenflux. Daraus kann man schließen, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen den hydroelektrischen Transmucosaumsatz fördern, auf den die Sekretion und Absorption der "Sol-Phase" der Mucosa basiert (enthält Wasser und Ionen). Daher stimulieren die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in situ, wo der Schleim konstant durch den Zilientransport weggeschafft wird, in einem unerwartet großen Ausmaß die Hydro-Elektrolytsekretion durch das respiratorische Epithel.
Darüberhinaus zeigen Verbraucherstudien, daß die nasalen Zusammensetzungen der Erfindung überraschenderweise als stärker befeuchtend und weniger austrocknend empfunden werden, als analoge im Handel erhältliche Zusammensetzungen (beispielsweise Otriven® normal).
Daher wurde überraschenderweise festgestellt, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu flüssigen, nasalen Formulierungen mit ausgezeichneten Eigenschaften führen, wie sie oben beschrieben sind.
Die nasalen Zusammensetzungen der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch herkömmliche Misch- und Löseverfahren in wäßrigen Trägern.
Das folgende Beispiel erläutern die Erfindung, beschränkt sie aber in keiner Weise.

Beispiel 1: Nasentropfen, die 0,1% (G/V) Xylometazolinhydrochlorid enthalten

Xylometazolinhydrochlorid 0,10%
Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 0,50%
Dinatriumphosphatdodecahydrat 0,17%
Dinatriumedetat 0,05%
Benzalkoniumchlorid 0,01%
Sorbit (70% in Wasser, nicht kristallisierend) 2,00%
Hydroxypropylmethylcellulose (Viskosität 4000 mPa · s) 0,50%
Natriumchlorid 0,40%
Gereinigtes Wasser 97,17%
Gesamt 100,90% (G/V)
Herstellverfahren (für einen Ansatz mit 50 Litern): Man bringt 48,38 kg gereinigtes Wasser in eine Lösevorrichtung. Man erhitzt auf 80ºC und gibt unter Rühren Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, Dinatriumphosphatdodecahydrat, Dinatriumedetat, Sorbit und Natriumchlorid zu. Man dispergiert die Hydroxypropylmethylcellulose langsam unter Rühren in der erhaltenen Lösung. Man kühlt die Lösung auf 25ºC ab. Man löst das Benzalkoniumchlorid separat unter Rühren in 200 g gereinigtem Wasser. Man gibt die Benzalkoniumchloridlösung zur vorherigen Lösung zu. Man gibt Xylometazolinhydrochlorid zur Lösung und löst unter Rühren. Man filtriert die Lösung durch ein Mesh- Sieb (etwa 50 um).

Beispiel 2: Nasalspray, das 0,05% (G/V) Oxymetazolinhydrochlorid enthält

Die Zusammensetzung und das Herstellverfahren sind dieselben, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, mit der Ausnahme, daß 0,05% Oxymetazolinhydrochlorid verwendet werden (anstelle von 0,10% Xylometazolinhydrochlorid) und der Gehalt an gereinigtem Wasser beträgt 97,22% (anstelle von 97,17%). Die Lösung wird in eine zusammendrückbare Flasche mit einem Nasenstück und einer Schutzkappe abgefüllt.

Claims

1. Flüssige, nasale pharmazeutische Zusammensetzung, die umfaßt

a) einen oder mehrere Wirkstoffe, die zur nasalen Verabreichung geeignet sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Vasokonstriktoren, antiallergischen Mitteln und Corticosteroiden,

b) Sorbit,

c) ein wasserlösliches C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulosederivat,

d) einen Träger, der in einer Menge von mindestens 90% (G/V) der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist und ausgewählt ist aus Wasser und Gemischen aus Wasser mit Propylenglycol, Wasser mit Glycerin und Wasser sowohl mit Propylenglycol als auch Glycerin, wobei in all diesen Gemischen Wasser in einer Menge von mindestens 95% (G/V) vorhanden ist, und

e) wahlweise einen oder mehrere nasal annehmbare Hilfsstoffe.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff (a) aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Vasokonstriktoren und antiallergischen Mitteln.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Wirkstoffe (a) eine Kombination aus einem Vasokonstriktor und einem antiallergischen Mittel sind.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff (a) aus der Gruppe der Vasokonstriktoren ausgewählt ist, die besteht aus Xylometazolin, Naphazolin, Fenoxazolin, Oxymetazolin, Tetrahydrozolin, Tramazolin, Phenylephrin. Ephedrin, Epinephrin und einem nasal annehmbaren Salz jeder dieser Verbindungen.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff (a) aus der Gruppe der Vasokonstriktoren ausgewählt ist, die besteht aus Xylometazolin, Oxymetazolin und einem nasal annehmbaren Salz jeder dieser zwei Verbindungen.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Sorbit (b) in einer Menge von 0,5 bis zu 5% (G/u) der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das wasserlösliche C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulosederivat aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methylcellulose und hydroxy- oder carboxysubstituierten C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulosen.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das wasserlösliche C&sub1;-C&sub4; Alkylcellulosederivat (c) Hydroxypropylmethylcellulose ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das wasserlösliche C&sub1;-C&sub4; Alkylcel¬ lulosederivat (c) in einer Menge von 0,3 bis zu 1% (G/V) der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Träger (d) Wasser ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Anspruche 1 bis 10, die als nasal annehmbare Hilfsstoffe (e) im wesentlichen die folgenden Komponenten enthält: Natriumdihydrogenphosphatdihydrat und Dinatriumphosphatdodecahydrat als puffernde Mittel, Dinatriumedetat als Chelatmittel, Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff und Natriumchlorid als Isotonizitätsregulator.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die als nasal annehmbare Hilfsstoffe (e) im wesentlichen die folgenden Komponenten enthält: 0,3-0,7% Natriumdihydrogenphosphatdihydrat und 0,12- 0,25% Dinatriumphosphatdodecahydrat als puffernde Mittel, 0,02-0,08% Dinatriumedetat als Chelatmittel, 0,005- 0,02% Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff und 0,20-0,60% Natriumchlorid als Isotonizitätsregulator.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4 und 6-12, die im wesentlichen besteht aus 0,025-0,2% von einem oder mehreren Vasokonstriktoren, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Xylometazolin, Naphazolin, Fenoxazolin, Oxymetazolin, Tetrahydrozolin, Tramazolin, Phenylephrin, Ephedrin, Epinephrin und nasal annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, 1,2-1,6% Sorbit, 0,3-0,7% Hydroxypropylmethylcellulose, 0,3- 0,7% Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, 0,12-0,25% Dinatriumphosphatdodecahydrat, 0,02-0,08% Dinatriumedetat, 0,005-0,02% Benzalkoniumchlorid und 0,20-0,60% Natriumchlorid, wobei der Rest Wasser ist.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der ausgewählte Vasokonstriktor Xylometazolinhydrochlorid ist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die in Form von Tropfen, einer Lösung, eines Sprays oder eines Dosiersprays vorliegt.